Am 26. und 27.9.2019 fand im Hotel Belvoir, Rüschlikon, zum 4. Mal das «Zurich Symposium on Arrhythmogenic Cardiomyopathies» unter der Leitung von Prof. Dr. med. Firat Duru und Prof. Dr. med. Corinna Brunckhorst, Universitätsspital Zürich, statt. Das Symposium ist eine wichtige Fortbildungsaktivität des Zurich Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy (ARVC) Programms des Herzzentrums der Universität Zürich. Das Hauptaugenmerk des Zürcher ARVC-Programms ist, vermehrtes Bewusstsein für diese herausfordernde Krankheit zu schaffen.

Der erste Tag des Symposiums war der Diagnose und Therapie der arrhythmogenen Kardiomyopathien (ACM) mit State-of-the-art-Update-Sessionen gewidmet. Der Tag wurde mit der Verleihung der ARVC-Preise abgeschlossen. Der zweite Tag umfasste Sessionen, die die Sicht des Spezialisten wiedergaben, sowie einen Überblick über die Welt der arrhythmogenen Kardiomyopathien. Das Symposium wurde mit einem Wrap-up und einer Session über Guidelines abgeschlossen.

Der Einladung von Prof. Corinna Brunckhorst und Prof. Fiat Duru waren viele international renommierte Spezialisten auf dem Gebiet der Kardiomyopathien gefolgt.
Der folgende Beitrag ist der Diagnose und Therapie von ACM gewidmet.

Arrhythmogene Kardiomyopathien – derzeitige Herausforderungen in der Diagnose

Zu den derzeitigen Herausforderungen gehören Über- und Unterdiagnose von ACM. Überdiagnose, d.h. Cor adiposum und andere irrtümlicherweise als ACM unter Einsatz der kardialen Magnetresonanz (CMR) und der LGE CMR interpretierte Zustände. Überdiagnosen können auch aufgrund der EKG-Parameter entstehen (Epsilonwellen, Athleten) oder durch nicht-pathogene Varianten sowie durch ACM-Phänokopien, stellte Prof. Dr. Richard N. W. Hauer, Utrecht, fest.
Unterdiagnose kann entstehen durch Unkenntnis von linksventrikulärer oder rechtsventrikulärer Subtricuspid-Beteiligung oder wegen des Mangels an Kriterien im frühen Krankheitsstadium und bei jungen Personen.

Differenzialdiagnose von phänotypischen ACM-Varianten

Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie ist eine genetisch determinierte Kardiomyopathie, die charakterisiert ist durch den progressiven Ersatz des rechtsventrikulären Myokards durch Fett und fibröses Gewebe und ventrikuläre Arrhythmien rechtsventrikulären Ursprungs. Eine linksdominierte Form von ARVD führte dazu, dass sich einige Experten auf die Krankheit als «arrhythmogene Kardiomyopathie» beziehen, so Prof. Dr. Hugh Calkins, Baltimore.

Der Referent betonte, dass nichts sicher ist ausser dem Wechsel. Wir befinden uns am Beginn einer neuen Ära der «arrhythmogenen Kardiomyopathie». Dieser weitgefasste Begriff wird es Patienten ermöglichen, für eine systematische genetische und klinische Untersuchung in unsere Kliniken zu kommen. Dieser Ansatz zur Evaluation und zum Management wird die Pflege der Patienten verbessern, wird Leben retten und die Weichen für die nächste Phase unserer Forschung stellen. Unsere Aufgabe als AVRC-Forschungsgemeinschaft ist es, die Führung bei der Definition von Patientenuntergruppen festzulegen, um die notwendigen Voraussetzungen für Forschung und Patientenversorgung zu schaffen. «Wir beherrschen ARVC weitgehend, ALVC ist in Reichweite und ich würde den Begriff nicht spezifisches ACM als Definition für alle anderen vorschlagen. Weiter würde ich vorschlagen, dass wir die Patienten als mit familiärer ACM oder mit nicht familiärer Form von ACM kategorisieren», so der Referent.

Die Rolle des Imaging in der Diagnose der arrhythmogenen Kardiomyopathie

Hat der Patient eine arrhythmogene Kardiomyopathie? Es gibt 3 mögliche Szenarien: Der Patient präsentiert sich mit einer arrhythmogenen Kardiomyopathie, es handelt sich um einen Zufallsbefund (EKG) oder um ein Familienscreening. Bilder des Herzens werden zur Bestätigung eines Verdachts auf arrhythmogene Kardiomyopathie gemacht oder um Phänokopien auszuschliessen, so Prof. Dr. Perry Elliot, London.

Der Referent fasst die folgenden Lehren zusammen:
Der Kontext ist der Schlüssel zur Diagnose. Der Familienphänotyp ist wichtig. Die sklavische Einhaltung von Cut-offs sollte vermieden werden. Die Narbe (insbesondere LV) ist wirklich wichtig. Flexibilität beim Verständnis von Phänotypen. «Zuckende» Herzen mit strukturellen Abnormitäten.

Genetische Testung zur Diagnose und Risikostratifizierung von ACM

Warum genetische Testung? Zur Diagnose? Zum Bevölkerungsscreening für Lebensstilberatung? Als Werkzeug für ein Familienscreening? Zur Risikovorhersage? Dies waren die eingangs ans Publikum gestellten Fragen von Prof. Dr. J. Peter von Tintelen, Amsterdam.

Die Guidelines stimmen darin überein, dass die genetische Testung bei Indexpatienten nützlich / empfohlen / indiziert ist. Macht es bei Familienmitgliedern Sinn, die Genetik in die diagnostischen Kriterien einzuschliessen? Der genetische Test ist ein Wahrscheinlichkeitstest, kein binärer Test. Das Ergebnis hängt von der Varianteninterpretation und vom Phänotyp ab. Der Referent zitiert eine Arbeit (Clin Genet 2019, in press) in der eine Reevaluation von genetischen Varianten, die vorher mit arrhythmogener rechtsventrikulärer Kardiomyopathie unter Einschluss von bevölkerungsbasierten Kohorten und von Proteomik-Daten assoziiert waren. Bei ungefähr 10% der Patienten, von denen vorher berichtet wurde, dass sie ARVC verursachen, war es unwahrscheinlich, dass sie mit hoch penetrantem monogenem ARVC assoziiert waren.
Genetische Tests für die Diagnose: In der Diagnostik dient der genetische Test der Bestätigung des Index-Patienten (Phänotyp gesteuert, relevante Gene).
Das Resultat des genetischen Tests sollte nicht Teil der klinischen Kriterien sein (klinische Merkmale bestimmen die Interpretation von Varianten; das Verhältnis Signal zu Rauschen; Expertise).
Genetik und Risikostratifizierung: Starke Genotypen sind TMEM43, PLN, FLNC, RBM20, BAG3, multiple (möglicherweise) pathogene Varianten: starke Phänotypen. LV-Dysfunktion: DSP, nicht desmosomale Gene.

Arrhythmogene (rechtsventrikuläre Kardiomyopathie – die Rolle der medikamentösen Therapie

James Taylor war ein berühmter englischer Cricketspieler, der sich im Alter von nur 25 Jahren nach der Diagnose einer ventrikulären Tachykardie zurückzog. Erhielt einen ICD, berichtete Frau Dr. Larissa Fabritz, Birmingham. Die ESC Guidelines empfehlen Patienten mit ARVC, kompetitiven Sport zu vermeiden (I/C).

Die Rolle der medizinischen Therapie: Medizinische Kunst ist die regelmässige medizinische Überprüfung durch multidisziplinäre Expertenteams. Medikation (allein, zusätzlich zu ICD, Ablation) umfasst symptomatische Behandlung, medizinische Therapie zur Prävention einer Krankheitsprogression, so die Referentin. James Taylor berichtete von den Shocks durch den ICD: «Wie wenn man von einem Cricket-Ball in voller Geschwindigkeit auf der Brust getroffen wird und seinen Finger in eine elektrische Steckdose steckt.»
Zur Wirksamkeit von anti-arrhythmischen Medikamenten bei ARVC sind nur wenig systematische Daten verfügbar. Die Auswirkung der medizinischen Therapie auf die Mortalität ist nicht bekannt. Die ESC-Guidelines empfehlen Betablocker bis auf die maximale Dosis auftitriert als First-Line-Therapie zur Verbesserung der Symptome (I/C).
Die Referentin fasste ihre Überlegungen zur medizinischen Behandlung von Patienten mit ARVC wie folgt zusammen:
Die Behandlung benötigt Verbesserung. Eine engere und verbreitertere Zusammenarbeit in multidisziplinären Teams ist erforderlich. Eine Zusammenarbeit zur Erforschung der Wirksamkeit der symptomatischen Behandlung und zur Verhütung der Krankheitsprogression sowie zum besseren Verständnis der Pathomechanismen ist unabdingbar.

Indikationen für ICD bei arrhythmogener rechtsventrikulärer Dysplasie

Plötzlicher Herztod (SCD) und ARVD/C sind Krankheiten, die mit starken Arrhythmien einhergehen. Es existiert eine verdeckte Phase mit hohem SCD-Risiko. Jüngere Patienten mit ARCD/C erleiden einen SCD. Belastungssynkopen bei jungen Patienten mit ARVD/C sind höchstwahrscheinlich auf abgebrochenen SCD zurückzuführen. MMVT ist bei älteren Patienten häufig, so Prof. Dr. Harikrishna Tandri, Baltimore.

Die ICD-Therapie ist zur Sekundärprävention geeignet. Die Patienten müssen die Kriterien der Task Force erfüllen (Patienten mit reanimiertem SCD und Patienten mit dokumentierter synkopaler ventrikulärer Tachykardie).
Die Herausforderungen im Management sind Patienten ohne vorgängige VT/VF, die aufgrund des genetischen Mutationsstatus oder aufgrund der Familienanamnese diagnostiziert wurden, Patienten mit Synkopen ohne dokumentierte Arrhythmien, mit VT/VF während EP-Untersuchung , mit signifikanter PVC/NSVT-Last oder solche mit schwerer struktureller Krankheit.
Prädiktoren für eine ICD-Therapie sind Synkope (23% Ereignisrate nach 48h), stärkster Prädiktor für Vorhofflimmern, NSVT und PVC sind mit ventrikulärer Tachykardie assoziiert, die Familienanamnese alleine trägt zu niedrigem Risiko bei. Die Elektrophysiologie sagt keine künftigen Ereignisse voraus, so der Referent.
Subkutaner ICD: Attraktive Option für die Primärprävention, >75% der Ereignisse sind tempokontrollierbar, Die Grösse ist immer noch ein Problem, ein prospektives Register ist am Laufen.
Was verursacht ventrikuläre Tachykardie bei ARVD/C?
Eine Synkope ist stark mit Arrhythmie assoziiert. ASVT sagt ICD-Therapie voraus, Familiengeschichte für SCD, SAECG sind wahrscheinlich nicht nützlich; Familienmitglieder, die die Kriterien ohne Familienkriterien erfüllen, haben ein höheres Risiko; die Rolle des Genotyps und elektro-anatomisches Mapping sind nicht verfügbar, so die Folgerungen des Referenten.

Was verursacht VT ARVD/C?
Frühes ARVC
o Hohe Prävalenz von schneller ventrikulärer Tachykardie in der verdeckten Phase
o Beginn während Bewegung
o Betablocker sind sehr wirksam

Indikationen für VT-Ablation bei ARVD/C sind wiederkehrende ICD-Shocks, Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie, fortwährende VT, häufige vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen mit Symptomen.

VT-Ablation: Erkrankung ist epikardial, Arrhythmien sind Katecholamin-sensitiv, multiple VT sind zu erwarten, VT-Lokationen vorhersagbar. Es kann mehr als ein Eingriff notwendig sein. Betablocker als Langzeittherapie.
Fazit: Katheterablation reduziert Arrhythmielast. Das Substrat ist epikardial. Wiederauftreten ist nicht unüblich (ca. 40% nach 4 Jahren). ALVC hat geringere Erfolgsraten. Primäre substratbasierte Ablation in spezialisierten Zentren ist der empfohlene Therapieansatz.

Massnahmen zur Verhinderung der Krankheitsprogres-sion – die Bedeutung sportlicher Aktivität auf ACM

A(RV)C ist die führende Ursache für SCD bei jungen kompetitiven Athleten. Die Inzidenz des plötzlichen kardiovaskulären Todes bei jungen Leistungssportlern ist in der Region Venetien in Italien seit der Einführung eines landesweiten systematischen Screenings deutlich zurückgegangen, so Prof. Dr. Domenico Corrado, Padua. Die Verringerung der Sterblichkeit war überwiegend auf eine geringere Inzidenz des plötzlichen Todes durch Kardiomyopathien zurückzuführen, die mit der zunehmenden Identifikation von Athleten mit Kardiomyopathien bei der Vorbereitung des Screenings einherging (Corrado D et al. JAMA 2006;296:1593-1603).

Sportliche Aktivität hat einen Einfluss auf ARV/C, wie der Referent zeigte. Körperliche Aktivität erhöht die rechtsventrikuläre Vergrösserung, dagegen findet keine Änderung der LV- oder LA-Grösse oder -Funktion statt. Genelusive, nicht-familiäre ARVD/C ist mit körperlicher Aktivität sehr hoher Intensität verbunden, was darauf hindeutet, dass Bewegung eine unverhältnismässige Rolle in der Pathogenese dieser Fälle spielt. Da Bewegung die Herzstruktur negativ verändert und Herzrhythmusstörungen fördert, ist eine Bewegungseinschränkung gerechtfertigt, so der Referent.
In einem Rattenmodell wurde eine Myokardfibrose nach längerem intensivem Bewegungstraining dokumentiert, zusammen mit Veränderungen der Herzkammerfunktion und erhöhter Arrhythmie-Induktivität. Diese Ergebnisse stützen die Annahme, dass ein langfristig kraftvolles Ausdauertraining in einigen Fällen ein nachteiliges Remodelling fördern und ein Substrat für Herzrhythmusstörungen bilden kann.
Bei Athleten mit RV-Dilatation/Dysfunktion und VA sind Mutationen in den desmosomalen Genen prävalent. Plakophilin-2-Mutationen sind die hauptsächlichen Determinanten der familiären ARVD/C. Sport und gesunde Genträger: Sportbedingte phänotypische Expression und/oder Progression der Krankheit.
Sport- und gesunde Genträger:

• Sportbedingte phänotypische Expression und/oder Krankheitsverlauf
• Phänotyp der spät einsetzenden Erkrankung (2.-4. Lebensjahrzehnt): Jugendliche, die eine Desmosom-Genmutation tragen, können noch zu jung sein, um den Krankheits-Phänotyp zum Zeitpunkt der PPS zu zeigen (Falschnegative)
• Herzkammerflimmern kann auftreten, bevor der Phänotyp auftritt (desmosomale gendefektbedingte Reduktion des Natriumstroms).

Wie mit Herzinsuffizienz bei ACM umgehen?

Die pharmakologischen Optionen zur Behandlung der ARVD/C bestehen aus arrhythmischen Wirkstoffen, Betablockern und Herzinsuffizienz-Medikamenten, so Prof. Dr. Dr. h.c. Frank Ruschitzka, Zürich.

Der Referent stützte sich dabei auf ein Consensus-Statement einer Internationalen Task Force. Für ARVC/D-Patienten, die eine rechts- oder links-seitige Herzinsuffizienz entwickeln, ist die Standardbehandlung mit ACE-Inhibitoren, ARBs, Betablockern und Diuretika empfohlen (Klasse-I-Empfehlung). Für ARVC/D-Patienten mit asymptomatischer RV- und/oder LV-Dysfunktion kann eine Behandlung mit ACE-Inhibitoren oder ARBs in Betracht gezogen werden (IIb). Betablocker sind empfohlen bei ARVC/D Patienten mit wiederkehrenden VT, geeigneten Therapien oder unangemessenen ICD-Interventionen infolge von Sinustachykardie, SVT oder AFib/Flattern mit hoher ventrikulärer Rate (Klasse I). Betablocker sollten bei allen Patienten mit ARVD/C, unabhängig von Arrhythmien, in Betracht gezogen werden (Klasse IIa). Die prophylaktische Gabe von Betablockern bei gesunden Genträgern ist nicht empfohlen (Klasse III), so die Guidelines.
Die Herzinsuffizienz ist häufig und bei Patienten mit ARVD/C nicht ausreichend erkannt.
Der Referent zeigte die Entwicklung der Behandlung der Herzinsuffizienz über die Jahre von den palliativen über die neurohormonalen Medikamente zu den Devices und ARNI bis zu den SGLT-Inhibitoren, die als Antidiabetika entwickelt wurden, sich aber bei Herzkranken als effektiv erwiesen und auch bei ARVD/C eine rationale Bedeutung haben. Sie reduzieren das interstitielle Ödem, die Vorlast, Nachlast, sowie LV und Wandstress. Sie verbessern die Nierenfunktion und die kardiovaskuläre Physiologie, verhindern den Natrium-Wasserstoffaustausch verbessern die Bioenergie sowie die Natriurese.

Der Zürcher ARVC Forschungspreis

Der mit CHF 30 000 dotierte, von der Georg und Bertha Schwyzer-Winiker Stiftung, der Baugartenstiftung und Dr. Hans-Peter Wild gestiftete Preis für die Grundlagenforschung ging an Frau Dr. med. Marina Cerrone für die Arbeit «Disruption of Ca2+, Homeostasis and Connexin 43 Hemichannel Function in the Right Ventricle Preceds Overt Arrhythmogenic Cardiomyopathy in Plakophilin-2-Deficient Mice», publiziert in Circulation 2019. Die Preisübergabe erfolgte durch den Nobelpreisträger Prof. Rolf Zinkernagel, Zürich.
Der Preis für Klinische Forschung ging an Dr. med. Ling Chen für die Arbeit mit dem Titel «A novel genotype-based clinicopathology classification of arrhythmogenic cardiomyopathy provides novel insights into diseae progression», publiziert im European Heart Journal 2019. Die Würdigung erfolgte durch Prof. Frank Ruschitzka.

Den krönenden Abschluss fand der der Arrhythmie gewidmete Nachmittag mit den Rhythmen der Musici Volanti, die das Publikum mit ihrem variantenreichen Programm verzauberten.