Das Nierenzellkarzinom gehört zu den häufigeren malignen Tumoren des Erwachsenen und macht 85% aller malignen Nierentumoren aus. Zunehmend werden Nierenzellkarzinome inzidentiell im Rahmen abdomineller Diagnostik detektiert. Histologisch dominiert das klarzellige neben dem papillären und chromophoben Nierenzellkarzinom. Dieser Beitrag gibt einen Überblick über die derzeitigen therapeutischen Möglichkeiten und deren klinische Resultate im metastasierten Krankheitsstadium.

Die Zahl der Neuerkrankungen an Nierenzellkarzinomen beträgt in der Schweiz etwa 1000 pro Jahr. Männer sind dabei häufiger als Frauen betroffen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei etwa 70 Jahren. Ungefähr 300 Patienten versterben an ihrer Erkrankung. (1) Häufig werden Nierenzellkarzinome zufällig im Rahmen bildgebender abdomineller Untersuchungsverfahren (Sonographie, CT, MRI) detektiert.
Als Risikofaktoren für die Entwicklung eines Nierenzellkarzinoms gelten neben hereditären Syndromen erworbene Faktoren wie arterielle Hypertonie, chronische Niereninsuffizienz, Übergewicht und Nikotinabusus (2).
Histologisch sind etwa 80% der Tumoren klarzellig. Daneben finden sich in etwa 15% die papillären Karzinome Typ 1 und Typ 2 und in 5% chromophobe Tumoren. Eine sarkomatoide Differenzierung kann bei allen drei Subtypen auftreten und ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert (3). Klinisch unterscheidet man prinzipiell das lokale und das metastasierte Nierenzellkarzinom.
Im lokalen Stadium ist die Operation die Methode der Wahl. Neben der radikalen kommt die partielle Tumornephrektomie zum Einsatz, entweder offen oder endoskopisch. Daneben spielen auch minimal-invasive, ablative Verfahren in selektionierten Patienten eine Rolle (4). Bislang konnte die adjuvante TKI Therapie im lokal begrenzten Stadium keinen signifikanten OS Vorteil zeigen und ist nicht zugelassen (5). Im Folgenden wird näher auf das metastasierte Tumorstadium eingegangen.

Risikofaktoren des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Die metastasierten Tumorstadien werden in die Risikogruppen niedriges, intermediäres und hohes Risiko anhand definierter prognostischer Faktoren eingeteilt. Jedem Risikofaktor wird ein Punkt gegeben. Neben dem Motzer-Score (Tab. 1) wird aktuell vorwiegend der International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) (Tab. 2) Score zur Einteilung angewendet (6-7).

Rolle der Tumornephrektomie

In der Vergangenheit galt die Nephrektomie vor Systemtherapie als obligater Standard, begründet durch positive prospektive und retrospektive Studienergebnisse (8-9). Die Daten aus der in 2018 veröffentlichten CARMENA Studie (prospektive Nicht-Unterlegenheitsstudie bei Patienten mit intermediärem und hohem Risiko) zeigten hingegen, dass die alleinige TKI Therapie mit Sunitinib der Tumornephrektomie plus Sunitinib nicht unterlegen war. (10) Diese Ergebnisse decken sich mit den Daten der SURTIME Studie. (11) Aktuell erfolgt die palliative Tumornephrektomie nur noch bei selektionierten Patienten. Eine frühzeitige interdisziplinäre Vorstellung ist notwendig (Tab. 3).

Oligometastasierung

In der oligometastatischen Situation (≤ 5 Metastasen) kann durch alleinige Resektion des Primarius und der Metastasen bzw. stereotaktische Radiatio der Metastasen versucht werden, den Start einer Systemtherapie hinauszuzögern. Gleiches gilt für Patienten mit niedriger Tumorlast, fehlender/diskreter Progression ohne klinische Symptome. Eine watchful waiting Strategie unter engmaschiger bildgebender und klinischer Kontrolle ist ebenfalls möglich (12).

Erstlinientherapie des meta-stasierten Nierenzellkarzinoms

In den letzten Jahren wurden viele neue Substanzen zugelassen. Die TKIs Sunitinib, Pazopanib und Tivozanib zeigten dabei einen signifikanten Vorteil im PFS, jedoch nicht im OS (13-15). Die Substanzen wurden in den Studien mit dem damaligen Standard Interferon-alpha bzw. Placebo verglichen. Eine publizierte Phase-II Studie verglich Cabozantinib mit Sunitinib und konnte für die intermediären und Hochrisikopatienten einen signifikanten PFS Benefit sowie einen Trend zu einem besseren OS zeigen (16). Die alleinige Therapie mit einem TKI in der Erstlinie ist seit den positiven Studienergebnissen mit Immuncheckpointinhibitoren nicht mehr erste Wahl. Prospektive randomisierte Studien mit Nivolumab, einem anti-PD-1 Antikörper in Kombination mit Ipilimumab, einem anti-CTLA-4 Antikörper (CheckMate 214) sowie mit Pembrolizumab, einem Anti-PD-1 Antikörper und dem TKI Axitinib (KEYNOTE-426) – jeweils gegen Sunitinib randomisiert – zeigten in beiden Fällen einen signifikanten Vorteil sowohl im Tumoransprechen, im PFS und auch im OS. Nivolumab/Ipilimumab zeigte diesen im Gegensatz zu Pemprolizumab/Axitinib nur für die intermediären und Hochrisikopatienten (17-18). In der Schweiz können Patienten derzeit in eine klinische Phase II Studie (SAKK 07-17), die eine sequentielle Therapie mit Nivolumab und Ipilimumab in der Erstlinie untersucht, eingeschlossen werden. Mehrere Zentren in der Schweiz nehmen teil (Tab. 4).

Zweitlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Viele Medikamente der Erstlinie sind auch in der Zweitlinie wirksam. Der Einsatz der Medikamente ist abhängig von der Art der Vorbehandlung und dem Allgemeinzustand des Patienten. Hat ein Patient in der Erstlinie ein TKI kann in der Zweitlinie entweder eine Monotherapie mit dem Immuncheckpointinhibitor Nivolumab (CHECKMATE- 025) oder eine erneute Therapie mit einem anderen TKI, z.B. mit Cabozantinib (METEOR Studie) überlegt werden (19-20). Beide Substanzen hatten in den Zulassungsstudien gegenüber dem damaligen Standard Everolimus, einem mTOR-Inhibitor, einen signifikanten PFS und OS Vorteil gezeigt. Eine weitere Alternative mit einem signifikanten Vorteil im Tumoransprechen und PFS ist die in einer Phase-II Studie getestete Kombination mit dem TKI Lenvatinib in Kombination mit Everolimus. (21) Auch Axitinib ist für die Zweitlinie bei nachgewiesenem signifikantem PFS Vorteil gegenüber dem TKI Sorafenib zugelassen (22). Eine TKI Therapie sollte in jedem Fall bei Patienten eingesetzt werden, die initial mittels einer Immuncheckpointkombination behandelt wurden. Auch bei Patienten, die zunächst mit der Kombination aus Axitinib/Pembrolizumab therapiert wurden ist der Einsatz von Cabozantinib, einem anderen TKI oder der Kombination Lenvatinib/Everolimus indiziert. Eine Kombinationstherapie mit Nivolumab/Ipilimumab kann prinzipiell als Zweitlinientherapie evaluiert werden sofern nicht bereits in der Erstlinie appliziert. Daten zu diesem Vorgehen gibt es derzeit jedoch nicht (Tab. 5).

Folgetherapien/Sequenztherapie

In der Erst- und Zweitlinie nicht eingesetzte Substanzen können weiter in den Folgelinien gegeben werden. Die Identifizierung einer optimalen Sequenz gibt es bislang nicht. Der Einsatz richtet sich in der Regel nach der Vortherapie, dem AZ und des zu erwartenden Nebenwirkungsprofils bzw. der Verträglichkeit.

Therapie des nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinoms

Nicht-klarzellige Nierenzellkarzinome sind selten, häufig in den Zulassungsstudien nicht inkludiert, und somit besteht wenig Evidenz, insbesondere bezüglich der Therapie mit Immuncheckpointinhibitoren. Wenn möglich sollten Patienten daher in aktuell laufende Therapiestudien eingeschlossen werden.

Patienten mit sarkomatoider Differenzierung

Sie kann prinzipiell bei allen histologischen Subtypen auftreten. Klinisch weisen die Patienten häufig ein rasches Tumorwachstum auf und zeigen nur eine geringe und kurz anhaltende Ansprechrate auf herkömmliche TKI-Therapien. Diese Tumoren weisen häufig eine hohe Expression des PD-1 und PD-L1 Liganden auf. In Subgruppenanalysen der Studien mit einer Kombinationsimmuntherapie (Nivolumab/Ipilimumab) oder einer Immuntherapie kombiniert mit einer TKI-Therapie (Pembrolizumab/Axitinib) sowie in der Phase III IMmotion 151 Studie (Kombination des VEGF Inhibitors Bevacizumab mit Atezolizumab, einem Anti-PD-L1 Antikörper) waren die ORR, das PFS und das OS der TKI Gabe der alleinigen TKI Therapie mit Sunitinib überlegen (17) (18) (23). Unabhängig von der Risikogruppe sollten daher alle Patienten mit einer sarkomatoiden Differenzierung eine Immunkombinationstherapie erhalten.

Cerebrale Metastasierung

Die Inzidenz für eine cerebrale Metastasierung beträgt etwa 10%. Die optimale Sequenz von chirurgischer und/oder strahlentherapeutischer Behandlung und einer Systemtherapie ist unklar. Zwei kleinere Phase II Studien, die erste mit einer Nivolumab Monotherapie, die zweite mit einer Kombination Nivolumab/Ipilimumab zeigten ein objektives intrakranielles Tumoransprechen (ORR) von 12% bzw. 29%. Der Grossteil der Patienten erhielt additiv eine Lokaltherapie (Radiatio oder Resektion) (24-25).

Rolle der Radiotherapie

Eine strahlentherapeutische Behandlung kommt in aller Regel bei schmerzhaften oder frakturgefährdeten Knochenmetastasen entweder simultan oder konsekutiv zur Systemtherapie sowie bei Vorliegen cerebraler Metastasen zum Einsatz (stereotaktisch, Ganzhirn).