Weltweit und in der Schweiz ist das kolorektale Karzinom die dritthäufigste Krebserkrankung. Jährlich erkranken alleine in der Schweiz ca. 4300 Menschen am kolorektalen Karzinom (1). Zum Zeitpunkt der Diagnose zeigen 15-25% der Patienten eine Metastasierung in der Leber (synchrone Metastasen). Bei weiteren 15-30% der Patienten treten Lebermetastasen im späteren Erkrankungsverlauf auf (metachrone Metastasen)(2-4). Die Leber ist dabei der häufigste Manifestationsort kolorektaler Metastasierung. Gründe hierfür sind neben der anatomisch bedingten portalvenösen Drainage des Darmes in die Leber auch ein metastasierungsfreudiges Mikromilieu (5). Und obschon zwei Drittel der Patienten mit hepatisch metastasiertem kolorektalem Karzinom auch eine extrahepatische Ausbreitung zeigen, so sind regionale Behandlungsansätze in der Leber in Kombination mit einer systemischen Therapie mittlerweile Standard geworden und gerechtfertigt, da sie signifikante Überlebensvorteile bis hin zur Heilung zeigen (6). In einem ersten Teil des Artikels wurden in der August-Ausgabe von «der informierte arzt» Abklärungswege und Möglichkeiten der chirurgischen Standardbehandlung aufgezeigt, in diesem aktuellen 2. Teil werden ergänzende chirurgische Möglichkeiten und aktuelle systemische Therapien vorgestellt werden.

Die Resektion kolorektaler Metastasen ist nach wie vor der «Goldstandard» der Behandlung kolorektaler Lebermetastasen. In den letzten zwei Jahrzehnten haben sich verschiedene lokale ablative Verfahren entwickelt, welche als Ergänzung zur Resektion bzw. als zusätzliche Behandlungsoption bei inoperablen Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen eingesetzt werden können und sich meist an Behandlungsrichtlinien der Patienten mit Hepatozellulärem Karzinom orientieren: die Radiofrequenzablation (RFA) und die Mikrowellenablation. Ein Vergleich im Sinne eines RCT von ablativen mit chirurgischen Verfahren liegt aktuell nicht vor und mit Spannung werden Ergebnisse laufender Studien erwartet (NCT03088150, NCT02886104).

Sollte man Lebermetastasen offen oder minimal-invasiv operieren?

Die minimal-invasive Resektion von kolorektalen Metastasen gewinnt zunehmend an Akzeptanz und Bedeutung. Eine erste randomisierte Studie (OSLO-COMET-Studie) zeigte, dass die laparoskopische Leberresektion bei kolorektalen Metastasen im Vergleich zur offenen Operation mit weniger postoperativen Komplikationen bei gleicher Rate tumorfreier Resektatränder assoziiert ist (32). In unserem Zentrum favorisieren wir derzeit die roboterassistierte Leberresektion, insbesondere wenn die Metastasen in den posterioren (Segmente 6 und 7) oder kranial anterioren (Segment 8) Lebersegmenten lokalisiert sind. Die roboter-unterstützte Technologie bietet bei der Operation mehr Freiheitsgrade in der Bewegung der Instrumente sowie eine bessere Sicht und Steuerungspräzison (33). Auch für die roboter-unterstütze Leberresektion gilt das oberste Ziel der R0-Resektion und die Sicherheit des Patienten (Abb. 2).

Ist eine Lebertransplantation eine Option bei nicht-resektablen Lebermetastasen?

Obwohl mit der Entwicklung neuer zielgerichteter Chemo­therapien und neuer Operationsverfahren vielen Patienten mit ausgedehnten Lebermetastasen heute effektiv geholfen werden kann, gibt es Patienten bei welchen ein isolierter und ausgedehnter Leberbefall nicht resektabel ist. Sollte die hepatische Erkrankung durch Chemotherapie gut kontrolliert werden, kann die Möglichkeit einer Lebertransplantation bei selektionierten Patienten evaluiert werden (7, 34).
Wichtige Selektionskriterien bei isoliertem Leberbefall für eine
Lebertransplantation sind:
1. Resektion des Primärtumors sollte mindestens 1-2 Jahre zurückliegen
2. Tumormarker CEA <80 µg/l
3. Tumor mit BRAF Wildtyp
4. Stabile hepatische Erkrankung über einen Zeitraum von 6-12 Monaten

Muss eine Chemotherapie vor oder nach der Leberchirurgie erfolgen?

Eine perioperative systemische Chemotherapie dient der systemischen Krankheitskontrolle, ermöglicht Tumorreduktion vor geplanter Chirurgie und zielt auf Eliminierung mikroskopischer Resterkrankung innerhalb und ausserhalb der Leber ab.
Wie und in welchem Umfang systemische Chemotherapie in die kurative intendierte Behandlung kolorektaler Lebermetastasen integriert wird, hängt von der klinischen Befundkonstellation ab. Grundsätzlich werden zwei Szenarien unterschieden: (1) perioperative oder adjuvante Therapie bei technisch resektablen Lebermetastasen und (2) Vorbehandlung technisch nicht resektabler Lebermetastasen mit dem Ziel der Konversion zur Resektabilität.
Die Indikationsstellung für eine chemotherapeutische Vorbehandlung (neoadjuvante Therapie) technisch resektabler Lebermetastasen wird weiterhin kontrovers beurteilt (35, 36). Die aktuelle S3-Leitlinie empfiehlt bei primär resektabler Erkrankung bei Vorliegen prognostisch günstiger Kriterien die primäre Resektion ohne chemotherapeutische Vorbehandlung (37). Auch aktuelle ESMO-Leitlinien unterscheiden unterschiedliche prognostische Gruppen und empfehlen die primäre Resektion nur bei onkologisch exzellenter Prognose (38). Die Prognose wird anhand klinischer Kriterien beurteilt. Indikatoren ungünstiger Prognose sind das synchrone Auftreten von Lebermetastasen, das Vorliegen von >4 Läsionen, sehr grosse Metastasen (>5cm), ein krankheitsfreies Intervall <12 Monate bei metachroner Metastasierung, der zusätzliche Nachweis extrahepatischer Tumormanifestationen sowie wiederholte Resektionen bei hepatischem Metastasenrezidiv sowie ein stark erhöhtes CEA (39-41). Zur besseren Standardisierung der Beurteilung wurden zahlreiche Risiko- und Prognosescores entwickelt, u.a. der Fong Score (42) (43).
Der gegenwärtige Therapiestandard für die perioperative Therapie resektabler kolorektaler Lebermetastasen beruht auf den Ergebnissen der EPOC-Studie, in der 6 Monate perioperative Chemotherapie mit 5-FU und Oxaliplatin (FOLFOX) das progressionsfreie Überleben, jedoch nicht das Gesamtüberleben der Patienten verbessert haben. Mehrere Metaanalysen kommen zu einem ähnlichen Ergebnis: Perioperative Chemotherapie resektabler kolorektaler Lebermetatastasen verbessert das Progressions-freie Überleben, jedoch nicht das Gesamtüberleben der Betroffenen (14, 15).
Für die Hinzunahme von Antikörpern gibt es in der perioperativen Therapie resektabler Metastasen keine Begründung. Die Hinzunahme von Cetuximab zu 5-FU/Oxaplatin führte in der New EPOC Studie zu einem negativen Ergebnis (44), für Anti-VEGF-Agenzien fehlen Daten.
Sehr wichtig ist, dass die genannten Studien eine prognostisch sehr günstige Patientengruppe analysiert hatten und die gegenwärtige klinische Realität unzureichend abbilden. Auch sind in der Praxis viele Patienten bereits mit 5-FU/Oxaliplatin vorbehandelt.
Wir propagieren daher eine Individualisierung und Personalisierung des Vorgehens bei der perioperativen Chemotherapie für kolorektale Lebermetastasen. Ferner wird die konsequente Weiterentwicklung kombiniert klinisch-biologischer Stratifizierung und die Integration molekularen Monitorings die perioperative Therapie der Zukunft prägen.

Ist eine personalisierte Konversions-Chemotherapie für primär nicht-resektable kolorektale Lebermetastasen neuer Standard?

Bereits ältere Fallserien zeigen, dass primär technisch nicht resektable kolorektale Lebermetastasen durch chemotherapeutische Vorbehandlung in einen sekundär resektablen Zustand überführt werden können (45). Durch die moderne intensivierte und personalisierte Systemtherapie gelingt dies bei immer mehr Patienten, manchmal selbst bei initial ausgedehnter hepatischer Metastasierung. Hauptziel der Konversionstherapie ist Tumorreduktion, man spricht daher häufig von «maximal remissionsinduzierender Therapie». Gleichzeitig gilt es aus Sicht des Onkologen jedoch auch, in einer bestenfalls potenziell kurablen Situation die Systemtherapie patientengerecht und leitlinienkonform einzuleiten, die dann im Falle nicht erreichter sekundärer Resektabilität im Sinne eines Continuum-of-Care Konzeptes nahtlos weitergeführt werden kann. Neuere Daten belegen, dass eine Intensivierung der Erstlinienbehandlung, z.B. durch Verwendung des FOLFOXIRI-Regimes den Patienten prognostisch eher zu nützen scheint (46). Belastet werden die Betroffenen jedoch mit insgesamt höherer Toxizität, die es im Einzelfall gegen kurative Restchance abzuwägen gilt. Der Grenzbereich zwischen technisch Möglichem und onkologisch Sinnhaften muss dabei stets für den Einzelfall neu ausgelotet werden, dies trifft insbesondere für Patienten mit extrahepatischer Metastasierung und ungünstigen prognostischen Kriterien zu (BRAF-Mutation, rechtsseitiger Primärtumor, hohe Tumormarker u.a.).
Der Konversionstherapie wird anhand molekularer und biologischer Tumorcharakteristika individuell analog zu den Standards für die palliative Chemotherapie gewählt (Tabelle 1). Die höchsten Ansprechraten erreichen Chemotherapie-Tripletten (FOLFOXIRI-basiert) (47 – 49). Ferner erhöht die Hinzunahme eines Anti-EGFR-Antikörpers zu Doublette (FOLFOX, FOLFIRI) und Triplette (50, 51). Anti-EGFR Therapie kann nur bei linksseitigen Primarien und Fehlen einer Resistenzmutation erfolgen (obligate KRAS, NRAS, BRAF und HER2/neu Testung). Eine typische Wahl für die Konversionstherapie wäre FOLFOXIRI+/-Bevacizumab für KRAS- und BRAF-mutierte Tumore aller Primärlagen und für Wildtyp-Tumoren des rechtsseitigen Kolons und FOLFOX oder FOLFIRI in Kombination mit Anti-EGFR für linksseitige Wildtyp Tumoren. FOLFOXIRI+Anti-EGFR erreichte in einer Phase II-Studie die bislang höchsten dokumentierten Ansprechraten in dieser Subgruppe (48) bei allerdings erheblicher Toxizität des Regimes.

Die optimale Behandlungsdauer der Konversionstherapie ist unklar, maximale radiologische Tumorschrumpfung wurde in Studien nach 12-16 Wochen Chemotherapie erreicht (52). Insgesamt werden typischerweise insgesamt 6 Monate Chemotherapie verabreicht, häufig 3 Monate vor und 3 Monate nach Leberresektion.
Die systemische Behandlung des Kolonkarzinoms unterliegt einem raschen Wandel. Molekulare Subtypisierung basierend auf Treibermutationen, Immunphänotypen, und Genexpressions-basierte Untergruppe (Consensus Molecular Subgroups, CMS) erlangen zunehmende Bedeutung (53), neue Biomarker wie das Mikrobiom werden intensiv erforscht. Eingang in die Routine haben neben der bereits diskutierten Primärtumorlokalisation (54) und Treibermutationen die Testung der Mismatch Repair Gene bzw. Bestimmung des Mikrosatellitenstatus und die routinemässige Testung des BRAF-Mutationsstatus bei KRAS/NRAS Wildtyp Tumoren. Mikrosatelliten-instabile Tumore zeigen exquisites Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren und sollten nach Meinung der Autoren wenn möglich primär immuntherapiert werden (55) (56). Für die prognostisch extrem ungünstige Gruppe BRAF-V600 mutierter mikrosatelliten-stabiler Tumore befinden sich molekulare Kombinationstherapien in fortgeschrittener klinischer Entwicklung bis hin zu rekrutierenden Erstlinienstudien (BRAF-V600 Inhibition in Kombination mit Anti-EGFR und MEK-Inhibition) (57, 58).

Nachsorge nach Operation oder Chemotherapie: Wie geht es weiter?

Unsere Tumornachsorge richtet sich in erster Linie nach den etablierten Guidelines der Nachsorge des kolorektalen Karzinoms (59, 60). Eine erste Bildgebung mittels CT erfolgt nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie. Im ersten Jahr nach erfolgreicher R0-Resektion führen wir vierteljährlich eine Schichtbildgebung (CT oder MRI) durch und bestimmen den Tumormarker CEA im Serum. Eine zusätzliche CT Untersuchung zum Ausschluss von Lungenmetastasen wird alle 6 Monate bei uns durchgeführt. Im zweiten und dritten Jahr erfolgt, sofern kein Rezidiv vorliegt, die Bildgebung halbjährlich, anschliessend jährlich. Der Grund der intensivierten Nachsorge während der ersten 2 Jahre nach Leberesektion ist, dass das Rezidivrisiko innerhalb dieses Zeitraumes am höchsten ist.

In welche Strukturen ist die Behandlung kolorektaler Lebermetastasen am UniversitätsSpital Zürich eingebunden?

Die Behandlung kolorektaler Lebermetastasen am UniversitätsSpital Zürich erfolgt immer durch einen interdisziplinären Ansatz mit Involvierung der hepatobiliären und kolorektalen Chirurgie, der medizinischen Onkologie, der Strahlentherapie, der Pathologie sowie der diagnostischen und interventionellen Radiologie. Die Leberoperationen für kolorektale Lebermetastasen gehören zur Hoch-spezialisierten Medizin in der Schweiz. Alle Patienten in unserem Zentrum werden am wöchentlichen auf Leber- und Pankreastumore spezialisierten Tumorboard prä- als auch posttherapeutisch besprochen, um den individuellen Behandlungsplan festzulegen. Zudem ist die Behandlung aller Patienten in die Zentrumsstrukturen des Schweizer Zentrums für Leber-, Bauchspeicheldrüsen- und Gallengangserkrankungen (Swiss HPB Center Zurich) sowie des Lebertumorzentrums des Comprehensive Cancer Center Zürich eingebettet. Unser Zentrum ist in der Schweiz das einzige zertifizierte Leberkrebszentrum. Unsere Patienten profitieren von den neusten Innovationen, welche wir am UniversitätsSpital Zürich anbieten können. Darüber hinaus haben unsere Patienten die Möglichkeit an wissenschaftlichen Studien teilzunehmen, welche am UniversitätsSpital durchgeführt werden.

PD Dr. med. Christian E. Oberkofler 1,2,6
Dr. med. Ralph Fritsch 3,6,7
Prof. Dr. med. Thomas Pfammatter 4,6
Dr. med. Helena I. Garcia Schüler 5,7
PD Dr. med. Michelle de Oliveira 1,2
Prof. Dr. med. Philipp Dutkowski 1,2
Prof. Dr. med. Matthias Turina 2,7
Prof. Dr. med. Pierre-Alain Clavien 1,2,6
Prof. Dr. med. Henrik Petrowsky 1,2,6
1 Swiss Hepato-Pancreato-Biliary Center,
2 Klinik für Viszeral und Transplantationschirurgie,
3 Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie,
4 Institut für Interventionelle Radiologie,
5 Klinik für Radio-Onkologie,
6 Liver and Pancreas Tumor Center, Comprehensive Cancer Center Zürich
7 Colorectal Cancer Center, Comprehensive Cancer Center Zürich
UniversitätsSpital Zürich, Rämistrasse 100, 8091 Zürich
henrik.petrowsky@usz.ch

Schlüsselwörter:
Kolorektale Tumore, Kolorektale Lebermetastasen, Multimodale Therapie, Hepatic Arterial Infusion, Lebertransplantation

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