L’ anticorps monoclonal dénosumab s’est révélé remarquablement efficace dans le traitement de l’ostéoporose par une action cellulaire inhibant la maturation des ostéoclastes. Le contrôle de la résorption osseuse est puissant mais limité dans le temps, ce qui justifie une stricte observation de l’espacement semestriel des injections (1). A son arrêt, certains sujets sont exposés à un risque élevé de nouvelles fractures vertébrales multiples et sévères qui ont retenu l’attention du monde médical dès 2016. La stratégie de prévention de ces complications fait l’objet de cet article qui propose un suivi régulier des marqueurs de la résorption osseuse (MRO) et l’instauration d’un complément thérapeutique. La fracture vertébrale aiguë survenue dans ce contexte fera l’objet d’une approche spécifique.

Vignette clinique

Madame XX, *1939, bénéficie d’ un traitement de dénosumab in-
stauré en 2014, interrompu en 2016 en raison de douleurs musculosquelettiques attribuées au traitement. Son remplacement par alendronate n’ est pas mieux toléré et le traitement est abandonné, relayé par la suite par tériparatide en 2018 lorsque des tassements vertébraux multiples sont constatés. Les β-crosslaps sériques sont très nettement augmentés 1470 ng/l, vitamine D3 43,7 ng/l, normale, de même que les autres paramètres du métabolisme phospho-calcique. L’ examen densitométrique fait état d’ une perte osseuse de 13,9 % depuis 2016, la morphométrie vertébrale met en évidence des tassements vertébraux étagés de D6 à L3.

Place et efficacité du dénosumab (Prolia®)

Admis en Suisse en 2010 dans le traitement de l’ ostéoporose, des métastases osseuses de tumeurs cancéreuses et de la prévention de la perte osseuse liée aux traitements d’ anti-aromatases ou des analogues de la LHRH, le dénosumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le RANK-ligand et agit comme un inhibiteur puissant de l’ action des ostéoclastes. Il exerce un effet préventif favorable hautement significatif chez 68 % des femmes ménopausées traitées à la suite d’ une fracture ostéoporotique (2).
L’ avantage de son utilisation en injections sous-cutanées semestrielles, son efficacité clinique et son excellente tolérance en font un agent thérapeutique puissant reconnu et doté d’ une sécurité à l’ emploi fiable (3). Sa place thérapeutique a été fixée dans les recommandations 2020 de l’ Association suisse contre l’ ostéoporose (4) qui apportent davantage de clarté dans le choix des options thérapeutiques.
L’ amélioration des scores densitométriques, la réponse clinique, la fin d’ un traitement concomitant antihormonal ou corticoïde peuvent justifier toutefois une vacance thérapeutique, voire l’ arrêt du médicament. Toutefois, l’ augmentation continue des gains thérapeutiques au long cours démontrée par les études cliniques justifie la poursuite du traitement jusqu’ à une durée totale de 10 ans. L’  arrêt du traitement se fait lorsque les conditions spécifiées par la figure 2 sont remplies.

Risques encourus à l’ arrêt du dénosumab

L’ arrêt du traitement est suivi d’ un rebond des MRO (5). En 2016, une publication suisse attire l’ attention sur la survenue de fractures vertébrales multiples sévères dans l’ année suivant la fin du traitement (6). Celles-ci surviennent dans un délai de 7 à 20 mois après la dernière injection (7) et concernent
1 à 10 % des sujets ayant reçu plus d’ une dose de dénosumab (8, 9). Cet effet rebond a fait l’ objet d’ un communiqué commun entre Swissmedic et la firme Amgen (10). La durée du traitement, des antécédents de fractures vertébrale antérieures ou concomitantes au traitement favorisent sa survenue (4), en revanche, un traitement antérieur par un bisphosphonate semble avoir un effet protecteur (10, 11). Les fractures s’ étendent en moyenne sur 5 vertèbres et s’ accompagnent d’ une élévation majeure des MRO, de même que d’ une perte significative de la densité osseuse et sont attribuées à une activation massive des ostéoclastes chez les sujets concernés (11, 12).

Règles de prévention de nouvelles fractures

Compte tenu de données épidémiologiques encore floues et de critères discriminatoires dénués de spécificité, une stratégie préventive à large échelle sera donc nécessaire pour préserver tous les patients menacés par ce tsunami ostéoclastique.
Le large écho médiatique engendré par la publication de cet effet rebond (13) a fortement ébranlé la confiance de nos patients. Une information détaillée et transparente est donc indispensable pour s’ assurer de leur adhérence aux différentes étapes de leur suivi à l’ arrêt du dénosumab (fig. 3).

Pendant le traitement : l’ intervalle entre les injections doit être suivi scrupuleusement. Idéalement, une éventuelle intervention dentaire devrait avoir lieu durant le 5ème mois après la dernière injection sans interruption subséquente du traitement (14).
L’ élévation persistante des MRO proscrit le recours à des gestes à risque par manipulations vertébrale ou vertébroplastie.

A l’ arrêt du traitement : Le risque de rebond se manifestera au plus tôt 6 mois après la dernière injection. A cette échéance, on procède à un bilan préalable comprenant une densitométrie et un dosage des MRO ( β-crosslaps ou télopeptide C, à prélever le matin à jeun et avant 10h ). Une intervention thérapeutique recourra exclusivement à un bisphosphonate puissant tel que l’ alendronate ou le zolédronate selon le protocole suivant en privilégiant pour notre part la prescription d’ alendronate d’ emblée :
Schéma Alendronate :
– Débuter l’ alendronate à une dose de 70 mg/sem., 6 mois après la dernière injection de dénosumab
– Doser ensuite les MRO tous les 2 mois
– Si MRO > 600 ng/l, procéder à une perfusion de 5 mg de zolédronate et passer au schéma zolédronate.
Schéma Zolédronate :
– Doser les MRO 6 mois après l’ arrêt de dénosumab à répéter ensuite mensuellement
– Si MRO > 200 ng/l, effectuer une perfusion de 5 mg de Zolédronate.
– Après zolédronate, contrôler MRO trimestriellement et procéder à une nouvelle perfusion de zolédronate dès qu’ ils excèdent 600 ng/l .
Cette surveillance thérapeutique sera poursuivie pendant une durée de deux ans et sera ponctuée par une densitométrie de contrôle annuelle. L’ absence de perte osseuse significative, de même qu’ un taux de MRO < 600  ng/l permet d’ envisager une pause thérapeutique après la première année (14, 15).
Destinée à l’ ensemble des patients traités par dénosumab, la prise en charge contrôlée dès son arrêt va certainement s’ affiner progressivement et permettre de cibler plus précisément les situations à risque. Dans l’ immédiat, un suivi systématique évitera bien des complications et en particulier leur cortège de souffrances.

La fracture vertébrale aiguë après l’ arrêt du dénosumab

Une nouvelle fracture vertébrale exigera un contrôle IRM. L’ urgence de la situation justifiera le recours à un traitement antirésorbeur puissant et rapidement efficace tel que le denosumab, 60 mg par voie s.c. dont l’ effet antirésorbeur est pratiquement immédiat dès les premiers jours (13). Dans un deuxième temps, l’ indication à un anabolisant osseux tel que le tériparatide ou un de ses biosimilaires fera l’ objet d’ une concertation avec le spécialiste des maladies osseuses (14,15).

Remerciements : Nous remercions le Dr Eloi Baumgartner, Porrentruy, pour la mise à disposition des illustrations et résultats de la vignette
clinique.

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