Die nichtalkoholische Fettleberkrankheit (NAFLD) ist eine der häufigsten Ursachen für chronische Lebererkrankungen, von denen 17-46% der Allgemeinbevölkerung betroffen sind. In Verbindung mit einer Entzündung (alkoholfreie Steatohepatitis, NASH) kann sie zur Entwicklung einer Leberfibrose und dann einer Leberzirrhose führen und ist derzeit eine der Haupt­ursachen für chronische Lebererkrankungen. NAFLD gilt als die hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms und ist weltweit zu finden, insbesondere in Regionen mit nied­rigem bis mittleren Einkommen aufgrund einer dramatischen Epidemie von Adipositas und Diabetes Typ 2 (T2DM). Die NAFLD-assoziierte Zirrhose wird in den nächsten 10  bis  20 Jahren die führende Indikation für eine Lebertransplantation werden, noch vor der Hepatitis-C-Zirrhose und einer Zirrhose äthylischen Ursprungs. Aktuelle Forschungsbereiche konzentrieren sich auf Screening-Programme in Hochrisikopopulationen und die Entwicklung neuer medikamentöser Therapien zur Verhinderung des Fortschreitens der Krankheit zur Zirrhose.

NAFLD ist durch die Ansammlung von Lipiden in der Leber in mehr als 5% der Hepatozyten gekennzeichnet. Sie umfasst ein Spektrum von Lebererkrankungen, darunter die einfache Steatose (nichtalkoholische Fettleber  -  NAFL), die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), die durch eine Entzündung der Hepatozyten bei Vorliegen einer durch Fibrose oder Zirrhose komplizierten Lebersteatose gekennzeichnet ist. Freie Fettsäuren können zu einer Schädigung der Parenchymzellen führen und eine Entzündung auslösen, die zur Zerstörung von Hepatozyten und zur Entwicklung einer Fibrose führt. Die hepatische Fibrose basiert auf einem komplexen Mechanismus, der durch die Bildung und Ablagerung von faserigem Bindegewebe gekennzeichnet ist und zu einer fortschreitenden Remodellierung des Leberparenchyms sowie zu erhöhter Morbidität und Mortalität führt. Die Diagnose von NAFLD erfordert den Ausschluss anderer sekundärer Ursachen von Lebererkrankungen wie übermässiger Alkoholkonsum (definiert als täglicher Alkoholkonsum von mehr als 30 g bei Männern und mehr als 20 g bei Frauen) und Virusinfektionen mit Hepatitis-B- und -C-Viren (Abb. 1) (1, 2).
Auf epidemiologischer Ebene ist der Einfluss des NAFLD beträchtlich, wie eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse zeigt, die eine globale Prävalenz des NAFLD von 25% ergab. Die höchsten Raten wurden aus Südamerika und dem Nahen Osten gemeldet. Diese Daten schätzten auch eine Prävalenz von NASH von 1,5% bis 6,5% in der Allgemeinbevölkerung (3).

Metabolisches Syndrom und NAFLD

Mehrere Studien haben gezeigt, dass NAFLD stark mit Insulinresistenz und metabolischem Syndrom assoziiert ist, definiert als die Kombination von drei der folgenden fünf Merkmale, die mit Insulinresistenz assoziiert sind: Glukoseintoleranz oder T2DM, Hypertriglyceridämie, niedriges High-Density-Lipoprotein (HDL)-
Cholesterin, erhöhter Bauchumfang und Bluthochdruck (1). Die Insulinresistenz, die im Zentrum dieser Krankheit steht, führt zur Lipolyse und Freisetzung freier Fettsäuren, die sich als ektopisches Fett, hauptsächlich als intrazelluläre Lipide, ansammeln und oxidativen Stress und Entzündung der Hepatozyten verursachen können (4).

Anamnese und Verlauf der Krankheit

Im Allgemeinen ist die NAFLD eine über mehrere Jahre langsam fortschreitende Krankheit. NASH ist eine schwerere Erkrankung, und die Entwicklung einer Fibrose verläuft rascher als bei der einfachen NAFL ohne Leberentzündung (5). Es hat sich gezeigt, dass die fortgeschrittene Leberfibrose der prädiktivste Faktor für die Mortalität infolge NAFLD ist, was darauf hindeutet, dass Patienten mit Steatose mittels Biomarkern oder Leber-Elastographie auf Fibrose untersucht werden sollten (2).
NAFLD ist auch ein Risikofaktor für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) (6). Die Prävalenz des NALFD-bedingten HCC nimmt zu und die Inzidenz erreicht bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose 0,25% bis 7,6% nach 5 Jahren (7). HCC tritt in der Regel im Zusammenhang mit einer Zirrhose auf, aber etwa 20-50% der Fälle können sich in einer nicht zirrhotischen Leber entwickeln. Eine NALFD prädisponiert für ein HCC, mit oder ohne NASH (8). Europäische und amerikanische Richtlinien empfehlen die Vorsorge des HCC mittels Leber-Ultraschall (allenfalls in Kombination mit einer Bestimmung von Alpha-Fetoprotein) alle 6 Monate bei Personen mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose (9).
Es ist interessant festzustellen, dass Patienten mit NAFLD häufiger an Herz-Kreislauf-Erkrankungen versterben, als aufgrund von Lebermorbidität (10). Die Ergebnisse der jüngsten Meta­analysen deuten darauf hin, dass Menschen mit NAFLD ein Risiko für einen akuten Myokardinfarkt oder Schlaganfall haben. Die unabhängige Assoziation der NAFLD mit dem kardiovaskulären Risiko ist jedoch umstritten. In diesem Zusammenhang sammelten Alexander et al. kürzlich Daten über eine Kohorte von 120 000 Patienten mit NAFLD und zeigten, dass der Zusammenhang zwischen dem Risiko, ein kardiovaskuläres Ereignis zu entwickeln, und NAFLD mit einem Risikoverhältnis von 1,2 niedriger ist als zuvor geschätzt (11). Diese Daten deuten darauf hin, dass NAFLD kein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse ist, sondern von metabolischen Kofaktoren und anderen kardiovaskulären Risikofaktoren abhängig sein kann.

Aktuelle Empfehlungen und Behandlungen

Bei Verdacht auf NAFLD sollte die Lebersteatose dokumentiert werden. In der Praxis sollten Patienten mit Adipositas und T2DM nicht-invasiv auf NAFLD untersucht werden. Die Steatose sollte als Erstlinien-Diagnoseverfahren mit Ultraschall dokumentiert werden. Screening-Serum-Biomarker wie der Fettleberindex (FLI) oder Steatotest wurden entwickelt und können auch für den Nachweis von Lebersteatose verwendet werden, aber die Leberbiopsie bleibt der Goldstandard für die NASH-Diagnose (2).
Die Identifizierung und Überwachung der Fibrose ist für die Nachsorge unerlässlich, da sie der wichtigste prognostische Faktor bei NAFLD ist (12). Die Kombination von nicht-invasiven Verfahren unter Verwendung von Biomarkern und Leber-Elastographie kann wirksam zum Nachweis von leichter bis mittelschwerer Fibrose eingesetzt werden (13). Bei Verdacht auf eine fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose sollte zur Bestätigung der Diagnose eine Leberbiopsie durchgeführt werden (14).
Es besteht eine deutliche Verbindung zwischen Lebensstil und NAFLD (15). Die wirksamsten Therapien zielen auf Lifestyle-Interventionen ab. Gewichtsverlust ist bei Patienten mit T2DM mit verbesserter Steatose und Insulinresistenz assoziiert und bei adipösen und übergewichtigen Patienten mit verbesserten Leberenzymen und geringeren histologischen Läsionen verbunden. Ernährungsumstellungen, Änderungen des Lebensstils hin zu einer gesunden Ernährung und regelmässiger körperlicher Aktivität sind für die meisten Patienten mit NAFLD die Behandlung der ersten Wahl (2, 23).
Gegenwärtig ist keine pharmakologische Behandlung für die Therapie der NAFLD zugelassen. Obwohl keine festen Empfehlungen ausgesprochen wurden, haben sich einige medikamentöse Therapien bei gut ausgewählten Patienten als vorteilhaft erwiesen. Im Allgemeinen ist die medikamentöse Therapie Patienten mit NASH und fortgeschrittener Fibrose vorbehalten (2). Es wurden Insulinsensibilisatoren getestet, und Metformin zeigte bei Patienten mit NAFLD im Vergleich zu Placebo nach 6 Monaten Behandlung keine Verbesserung der histologischen Läsionen (16). Studien mit Pioglitazon bei Nicht-Diabetikern zeigten eine signifikante Reduktion von hepatozellulärer Steatose, Entzündungen und Ballonierung sowie eine Verbesserung der Insulinresistenz und der Leberenzyme (17, 18). Die PIVENS-Studie zeigte auch, dass eine Vitamin-E-Behandlung bei Nichtdiabetikern im Vergleich zu Placebo mit einer Verbesserung der NASH-bezogenen Läsionen verbunden war (17).
Wenn Lebensstiländerungen und medikamentöse Therapie das Fortschreiten der Fibrose nicht reduzieren und verhindern können, kann eine bariatrische Operation als Option zur Gewichtsreduktion eingesetzt werden (2). Es hat sich gezeigt, dass die bariatrische Chirurgie NAFLD-assoziierte Leberschäden und histologische NASH-Schäden reduziert (19, 20).
Zukünftige medikamentöse Therapien zielen direkt auf die molekularen Mechanismen der Fibrogenese ab. Zu den Molekülen, die derzeit getestet werden, gehören Farnesoid-X-Rezeptor (FXR)-Agonisten (Obeticholsäure, nicht-steroidale FXR-Agonisten), Acetyl-CoA-Carboxylasehemmer, Agonisten der Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPARs) (Elafibranor, Lanifibranor, Saroglitazar) und Aktivatoren des Fibroblasten-Wachstumsfaktors FGF-21 oder FGF-19. Andere Arzneimittel zielen auf Zelltod oder Entzündung ab, wie z.B. Caspase-Inhibitoren (Emricasan), Galectin-3-Inhibitoren und die Verringerung der Rekrutierung von Entzündungsmakrophagen durch Blockierung der CCR2/CCR5-Chemokinrezeptoren (Cenicriviroc). Eine Phase-3-Studie, die ermutigende Ergebnisse mit Obeticholsäure bei Probanden mit NASH zeigt, wurde kürzlich veröffentlicht, und wir hoffen, dass innerhalb der nächsten 5 Jahre wirksame Therapien zur Verfügung stehen werden (21, 22).

Bei diesem Artikel handelt es sich um eine Übersetzung des in «la gazette médicale» 06_2020 erschienen peer-reviewten Originalartikels.
https://doi.org / 10.23785 / Gazette.2020.06.001

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