Das noch junge und sehr dynamische Gebiet der Onko-Kardiologie hat sich in den letzten Jahren als Subspezialität der Kardiologie etabliert. Während der Fokus zu Beginn vorwiegend auf der Kardiotoxizität klassischer Chemotherapien wie der Anthrazykline lag, hat sich das Gebiet stark weiterentwickelt und auf sämtliche Schnittstellen der Onkologie und der kardiovaskulären Medizin ausgeweitet.

Dies widerspiegelt sich in der sogenannten «Multiple Hit» Hypothese (1), gemäss derer die Tumor-assoziierte kardiale (und vaskuläre) Schädigung aus sequentiellen kumulativen Belastungen resultiert, die schon vor der Tumordiagnose ihren Ursprung nehmen (Abb. 1). Dabei ist die «kardiovaskuläre Reserve» vor Beginn der Tumortherapie eine wichtige Determinante. Diese kann durch genetische Faktoren sowie vorbestehende Risikofaktoren und Vorerkrankungen limitiert sein. Hinzu kommen die zusätzlichen Risiken, wie die Tumorerkrankung selber, deren Therapie («major hit») sowie die Progredienz vorbestehender und erworbener Schädigungen.

Gemeinsame Risikofaktoren und pathophysiologische Überlappungen

Nicht nur Nebenwirkungen von Tumortherapien, sondern auch gemeinsame Risikofaktoren für onkologische und kardiovaskuläre Erkrankungen sowie pathophysiologische Mechanismen tragen dazu bei, dass Tumorpatienten gehäuft an kardiovaskulären Erkrankungen leiden (2). Dabei fallen sowohl modifizierbare als auch nicht-modifizierbare Faktoren (z.B. Alter, Geschlecht, genetische Prädisposition) ins Gewicht. Unter den modifizierbaren Risikofaktoren finden sich die klassischen Life-Style Faktoren wie Nikotinabusus, Adipositas und Bewegungsmangel, sowie Dyslipidämie, Diabetes und Hypertonie. Hinzukommen «neue» Risikofaktoren, wie z.B. die klonale Hämatopoiese. Ihnen gemeinsam ist ein systemischer inflammatorischer Zustand, der sowohl Entstehung und Wachstum von Tumoren als auch die Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen wie Atherosklerose und Herzinsuffizienz fördert und der von beiden Erkrankungen weiter propagiert wird. Dieses Bewusstsein hilft in der interdisziplinären Risikostratifizierung und Behandlung von Tumorpatienten und hat zur Idee von strukturierten gemeinsamen Screen-ing- und Präventions-Programmen geführt. So könnte zum Beispiel anlässlich einer CT-Untersuchung des Thorax im Rahmen eines Lungenkarzinom-Screenings in einer Risikopopulation zugleich der koronare Calcium-Score bestimmt werden (2).

Kardiovaskuläre Toxizität «klassischer» Chemotherapien

Von den klassischen, kardiotoxischen Chemotherapien nach wie vor regelmässig eingesetzt werden Anthrazykline (Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin und Mitoxantron) sowie alkylierende Substanzen (Cyclophosphamid und Ifosfamid). Anthrazykline kommen vorwiegend in der Behandlung von Lymphomen, akuten Leukämien, Sarkomen und dem Mammakarzinom zur Anwendung. Die Anthrazyklin-assoziierte kardiale Dysfunktion zeigt eine Abhängigkeit von der kumulativen Dosis und steigt bei > 400 mg/m2 Doxorubicin exponentiell von ca. 5% auf > 26% an (3). Allerdings können bereits niedrigere Dosen kardiotoxisch sein, insbesondere wenn im juvenilen oder jungen Adoleszenzalter verabreicht (> 250 mg / m2). Als diagnostisch für eine Kardiotoxizität gilt eine Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) um mehr als 10 Prozentpunkte unter den Normwert (53% gemäss Definition der Echokardiographie-Gesellschaften) (4). Heutzutage können mit Hilfe eines engmaschigen Monitorings mittels hoch-sensitiver Troponine sowie Speckle-Tracking Echokardiographie mit Strain-Messung (globaler longitudinaler Strain, GLS) bereits subklinische Formen der Toxizität erkannt werden, die eine frühzeitige Prophylaxe bzw. Behandlung ermöglichen. Dabei werden ACE-Hemmer (oder Angiotensin Rezeptor Blocker (ARB)) und Beta-Blocker eingesetzt (5). Ein möglicher Therapiealgorithmus ist in Abbildung 2 wiedergegeben (aktueller Algorithmus des Universitätsspitals Basel). Nach Anthrazyklin-haltiger Chemotherapie sollten die Patienten lebenslang, bei normalen Befunden und wenn asymptomatisch z.B. alle 5 Jahre, nachkontrolliert werden, um auch die spät auftretenden Kardiomyopathien nicht zu verpassen. Kardiale Dysfunktion und Kardiomyopathien werden auch in Zusammenhang mit Cyclophosphamid und Ifosfamid beobachtet, welche oft in Kombination mit Anthrazyklinen und in hohen Dosen (z.B. vor Stammzell-Transplantation) verabreicht werden (6). Im Gegensatz zu den Anthrazyklinen tritt diese Toxizität in aller Regel jedoch zeitnah zur Verabreichung auf. Auch diese Patienten bedürfen einem entsprechenden kardialen Monitoring.
Ebenfalls zu den klassischen Chemotherapien gehören die Fluoropyrimidine (5-FU) und die Platinderivate. Beide Substanzklassen können ein akutes Koronarsyndrom auslösen, wenn auch über unterschiedliche Mechanismen. 5-FU führt vorwiegend zu Vasospasmen, welche mit Nitraten und Calcium-Antagonisten therapeutisch angegangen werden können (7). Allerdings können auch Endothel-Schädigungen auftreten. Eine genetische Testung auf Mutationen der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase erlaubt die Identifikation von Patienten, die aufgrund eines verminderten Metabolismus von 5-FU ein hohes Risiko für eine Toxizität aufweisen. Platine führen vorwiegend zu Endothelschäden und können über prothrombotische Mechanismen zu einer Gefässokklusion führen (8).

Kardiale Dysfunktion unter Her2-gerichteten Therapien

Anders als die Anthrazyklin-induzierte Kardiotoxizität ist die kardiale Dysfunktion unter Her2-gerichteten Therapien (Trastuzumab, Pertuzumab), die vorwiegend beim Mamma-Karzinom zum Einsatz kommen, mehrheitlich funktionell und nicht strukturell bedingt. Diese Toxizität zeigt eine hohe Reversibilität (bis zu 80%) nach Absetzen der Therapie, allerdings werden auch irreversible Formen beobachtet (9). Während eine Abnahme der LVEF früher oft zu einem Therapieabbruch geführt hat, haben neuere Studien gezeigt, dass kardiale Ereignisse bei asymptomatischen Patientinnen mit eingeschränkter LVEF von 40-49% lediglich bei ca. 10% vorkommen (10). Voraussetzung für eine Fortführung der Therapie bei asymptomatischen Patientinnen mit eingeschränkter LVEF ist allerdings eine engmaschige kardiologische Betreuung und eine adäquate Herzinsuffi-zienztherapie mit ACE-Hemmer/ARB und Betablocker.

Tyrosinkinase-Inhibitoren

Nennenswert sind auch kardiovaskuläre Nebenwirkungen in Zusammenhang mit Tyrosinkinase-Inhibitoren. Erwähnenswert dabei ist insbesondere die arterielle Hypertonie unter Inhibitoren des Vascular Endothelial Growth Factor (Rezeptor) VEGF(R) Signalwegs (11). Diese Hypertonien können schwerwiegend sein, und zu Komplikationen oder einem Behandlungsabbruch führen. Therapeutisch sollte aus nephroprotektiven Überlegungen auf jeden Fall ein ACE-Hemmer oder ARB verabreicht werden. Die Hypertonie lässt sich vorwiegend durch Calcium-Antagonisten vom Nicht-Dihydropyridin-Typ sowie vasodilatierende Betablocker behandeln (12). Vorsicht ist geboten bei Dosisreduktionen des VEGF(R)-Inhibitors oder Therapie-freien Intervallen, da dies zu schweren Rebound-Hypotonien führen kann. In diesem Fall muss die antihypertensive Therapie rasch deeskaliert oder abgesetzt werden. VEGF(R)-Inhibitoren erhöhen zudem das thrombo-embolische Risiko (13) und können ebenfalls zu kardialer Dysfunktion und Herzinsuffizienz führen (14). Auch andere Tyrosinkinase-Inhibitoren können mit signifikanten kardialen und vaskulären Nebenwirkungen einhergehen. Tyrosinkinase-Inhibitoren gehören ferner zu denjenigen Substanzen, die eine Verlängerung der korrigierten QT-Zeit hervorrufen können. Auch wenn diese nur sehr selten zu fatalen Arrhythmien führt, sollten regelmässige EKG Kontrollen durchgeführt und die onkologische oder Begleitmedikation bei Bedarf angepasst werden (15). Eine Liste der QT-Zeit verlängernden Medikamente, die regelmässig aktualisiert wird, kann unter www.crediblemeds.org gefunden werden.

Immuncheckpoint-Inhibitoren und neue Herausforderungen

Neue Herausforderungen haben sich durch den erfolgreichen Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) ergeben. ICI sind Antikörper, die gegen sogenannte Checkpoints gerichtet sind, welche die Aktivierung von zytotoxischen T-Lymphozyten hemmen. Dies führt zu einer Aktivierung von T-Lymphozyten, die sich auch gegen körpereigene Antigene richten und eine Vielzahl von immunvermittelten Nebenwirkungen verursachen können. Im Falle von Kardiomyozyten kann dies zu teils schwerwiegenden Myokarditiden führen, die einen fatalen Ausgang haben können (16). Auch hier ist das Monitoring von hoch-sensitiven Troponinen wichtig. Vor ICI-Therapie sollte ein EKG, eine Echokardiographie sowie eine Bestimmung der kardialen Biomarker durchgeführt werden, um einen verlässlichen Ausgangsbefund zu haben. Bei Verdacht auf eine ICI-induzierte Myokarditis sollte diese mittels Bildgebung (Herz-MRI), besser aber bioptisch gesichert und eine immunsuppressive Therapie mit hochdosierten Steroiden sowie bei eingeschränkter LVEF eine Herzinsuffizienztherapie eingeleitet werden (17). Bei Non-Respondern kommen zusätzliche Immunsuppressiva zum Zuge. Gefährlich sind in diesem Zusammenhang die Rhythmusstörungen bzw. teils irreversiblen Blockbilder, die durch lymphozytäre Infiltration und Ödem des Reizleitungssystems verursacht werden. Nebst der Myokarditis können ICI zu Vaskulitiden u.a. der Koronararterien führen und ein akutes Koronarsyndrom hervorrufen. Auch Takotsubo-Kardiomyopathien wurden beschrieben (18).
Zahlreiche andere neuere Therapien wie z.B. Proteasom-Inhibitoren (Bortezomib, Carfilzomib) oder Immunomodulatoren (Lenalidomid), beide eingesetzt beim Multiplen Myelom bzw. letzteres auch beim myelodysplastischen Syndrom, können ebenfalls kardiovaskuläre Nebenwirkungen wie kardiale Dysfunktion (19-21) sowie thromboembolische Ereignisse inklusive akutes Koronarsyndrom zur Folge haben (22). Rasche Entwicklungen auf dem Gebiet der Onkologika führen zu einer kontinuierlich grossen Zahl an Neuzulassungen bzw. im Rahmen von Studien verabreichten neuen Substanzen und Substanzklassen. Dadurch werden kardiovaskuläre Nebenwirkungen bei onkologischen Patienten auch in Zukunft von Relevanz sein. Entsprechend sollen auch Patienten, die mit neuen Substanzen behandelt werden, engmaschig auf kardiovaskuläre Nebenwirkungen hin beobachtet werden. Um das Überleben von Tumorpatienten sowohl in Bezug auf die Tumorerkrankung als auch auf kardiovaskuläre Erkrankungen nachhaltig zu verbessern, ist eine enge interdisziplinäre und multiprofessionelle Zusammenarbeit unverzichtbar.

Bei diesem Artikel handelt es sich um einen Zweitabdruck des in «info@herz+gefäss» 04-2020 erschienen Originalartikels.

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