Quelle: Kastritis E. et al., Daratumumab-Based Treatment for Immunoglobulin Light-Chain Amyloidosis. N Engl J Med 2021;385:46-58.

Hintergrund

Die systemische Immunglobulin-Leichtketten-Amyloidose (AL) ist gekennzeichnet durch Ablagerung von Amyloidfibrillen aus Leichtketten, die von klonalen CD38+-Plasmazellen produziert werden. In der vorliegenden Studie wurde nun getestet, ob die Hinzunahme des CD38 Antikörpers Daratumumab zum Standardregimen Cyclophosphamid, Bortezomib, Dexamethason (CyBorD) die Behandlungsergebnisse verbessern kann.

Methode

Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose wurden randomisiert entweder sechs Zyklen CyBorD (Kontrollarm) oder CyBorD mit subkutanem Daratumumab gefolgt von Daratumumab Erhaltungstherapie alle 4 Wochen für bis zu 24 Zyklen (Experimenteller Arm). Der primäre Endpunkt war ein komplettes hämatologisches Ansprechen.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 388 Patienten randomisiert. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 11,4 Monate. Der Prozentsatz der Patienten mit einem hämatologisch vollständigen Ansprechen war in dem Daratumumab-Arm signifikant höher als im Kontrollarm (53,3% vs. 18,1%; 95% Konfidenzintervall [CI], 2,1 bis 4,1; P<0,001). Das Überleben ohne wesentliche Organverschlechterung oder hämatologisches Fortschreiten begünstigte die Daratumumab-Gruppe (Hazard Ratio für schwere Organverschlechterung, hämatologische Progression oder Tod 0,58; 95% CI, 0,36 bis 0,93; P=0,02). Ein kardiales bzw. renales Ansprechen trat in dem Daratumumab-Arm deutlich häufiger als in der Kontrollgruppe (41,5% vs. 22,2% bzw. 53,0% vs. 23,9%) auf. Die vier häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 oder 4 waren Lymphopenie (13,0% in der Daratumumab-Gruppe und 10,1% in der Kontrollgruppe), Pneumonie (7,8% bzw. 4,3%), Herzversagen (6,2% bzw. 4,8%) und Diarrhö (5,7% bzw. 3,7%). Systemische verabreichungsbedingte Reaktionen auf Daratumumab traten bei 7,3 % der Patienten auf. Insgesamt starben 56 Patienten (27 in der Daratumumab-Gruppe und 29 in der Kontrollgruppe), die meisten aufgrund einer Amyloidose-bedingten Kardiomyopathie.

Schlussfolgerungen

Bei Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose bewirkt die Zugabe von Daratumumab zu CyBorD eine signifikante Zunahme des hämatologischen kompletten Ansprechens und eine signifikante Verlängerung des Überlebens ohne wesentliche Organverschlechterung. (Finanziert von Janssen; ANDROMEDA-Studie; ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT03201965).

Signifikant längere Überlebenszeit mit CPX-351-Therapie bei älteren Patienten mit sAML oder HR-AML

Quelle: Lancet JE et al., CPX-351 versus 7+3 cytarabine and daunorubicin chemotherapy in older adults with newly diagnosed high-risk or secondary acute myeloid leukaemia: 5-year results of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Haematol 2021; 8: e481–91

Hintergrund

Daunorubicin und Cytarabin werden als Standard-Induktionschemotherapie bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) eingesetzt. CPX-351 ist eine duale liposomale Verkapselung von Daunorubicin und Cytarabin in einem synergistischen 1:5-Molverhältnis. Primäranalyse der Phase-3-Studie bei Erwachsenen im Alter von 60-75 Jahren mit neu diagnostizierter Hochrisiko- (HR-AML) oder sekundärer akuter myeloischer Leukämie (sAML) führten zur Zulassung von CPX-351 durch die US Food and Drug Administration und die Europäische Arzneimittelbehörde. Aktuell publiziert wurden die finalen 5-Jahres-Follow-up-Ergebnisse.

Methoden

Diese randomisierte, offene, multizentrische Phase-3-Studie wurde in 39 akademischen und regionalen Krebszentren in den USA und Kanada durchgeführt. Die Patienten waren 60-75 Jahre alt und wiesen eine AML-Diagnose nach den Kriterien der WHO 2008 auf, hatten keine vorangegangene Induktionstherapie und einen ECOG-Leistungsstatus von 0-2. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert (stratifiziert nach Alter und Subtyp der AML). Sie erhielten bis zu zwei CPX-351 Induktionszyklen (100 Einheiten/m², verabreicht als 90-minütige intravenöse Infusion an den Tagen 1, 3 und 5; an den Tagen 1 und 3 für die zweite Induktion) oder eine Standard Chemotherapie (Cytarabin 100 mg/m² pro Tag als kontinuierliche intravenöse Infusion über 7 Tage plus intravenöses Daunorubicin 60 mg/m² an den Tagen 1, 2 und 3 [7+3 Schema]; Cytarabin für 5 Tage und Daunorubicin an den Tagen 1 und 2 für die zweite Induktion [5+2 Schema]). Patienten mit kompletter Remission oder kompletter Remission mit unvollständiger Neutrophilen- oder Thrombozytenerholung konnten bis zu zwei Zyklen Konsolidierungstherapie mit CPX-351 (65 Einheiten/m² 90-minütige Infusion an Tag 1 und 3) oder Chemotherapie (5+2, gleiche Dosierung wie im zweiten Induktionszyklus) erhalten. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben.

Ergebnisse

Zwischen dem 20.12.2012 und dem 11.11.2014 wurden 309 Patienten mit neu diagnostizierter HR-AML oder sAML rekrutiert und entsprechend dem Studienprotokoll für die Behandlung mit CPX-351 (153 Patienten) oder 7+3 (156 Patienten) randomisiert. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 60,91 in der CPX-351-Gruppe und 59,93 Monaten in der 7+3-Gruppe betrug das mediane Gesamtüberleben 9,33 Monate (95% CI 6,37-11,86) mit CPX-351 und 5,95 Monate (4,99-7,75) mit 7+3 (HR 0-70, 95% CI 0,55-0,91). Das 5-Jahres-Gesamtüberleben betrug 18% (95% CI 12-25%) in der CPX-351-Gruppe und 8% (4-13%) in der 7+3-Gruppe. Die häufigste Todesursache in beiden Gruppen war eine progressive Leukämie (70 [56%] von 124 Todesfällen in der CPX-351-Gruppe und 74 [53%] von 140 Todesfällen in der 7+3-Gruppe). Sechs (5%) der 124 Todesfälle in der CPX-351-Gruppe und sieben (5%) der 140 Todesfälle in der 7+3-Gruppe wurden mit der Studienbehandlung in Verbindung gebracht.

Schlussfolgerung

Nach einer Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren blieb das verbesserte Gesamtüberleben mit CPX-351 gegenüber 7+3 erhalten und unterstützt die bisherige Evidenz, dass CPX-351 bei Patienten im Alter von 60-75 Jahren zu einer langfristigen Remission und einem verbesserten Gesamtüberleben bei Patienten im Alter von 60-75 Jahren mit neu diagnostizierter Hochrisiko- oder sekundärer AML beitragen kann. (Finanziert Jazz Pharmaceuticals; ClinicalTrials.gov-Nummer NCT01696084).