La formation Cardio & Metabolic Update pour les médecins généralistes qui a été organisée plusieurs fois en ligne par Medworld, a été très bien accueillie. Il y avait toujours plus de 80 personnes connectées en direct. Deux orateurs de renom ont fait part de leurs expériences pratiques avec les NOAC et comment davantage de patients peuvent atteindre les niveaux de cholestérol définis dans les nouvelles directives.

NOAC – recommandations issues de la pratique quotidienne

En guise d’  introduction, le PD Dr méd. Alexander Breitenstein, Hôpital universitaire de Zurich, a fait référence à une publication récente (1), la dernière version d’ un guide sur l’ utilisation des anticoagulants oraux non dépendants de la vitamine K dans la pratique quotidienne. Il a présenté l’ organigramme de l’ approche de la fibrillation auriculaire telle qu’ elle est décrite dans les lignes directrices de l’ ESC proposées l’ année dernière (2). Celui-ci devrait conduire à une décision pour ou contre l’ anticoagulation orale en fibrillation auriculaire. La décision se fonde d’ une part sur le score CHA2DS2-VASc pour évaluer le risque d’ accident vasculaire cérébral, et d’ autre part sur le score HAS-BLED pour évaluer le risque d’ hémorragie. Aujourd’ hui, la décision va directement aux anticoagulants oraux directs non dépendants de la vitamine K (NOAC), qui, par rapport aux antagonistes de la vitamine K, sont désormais utilisés de préférence. On ne distingue pas si la fibrillation auriculaire est paroxystique ou permanente. Il existe des données provenant de grandes études de registre qui suggèrent que les patients souffrant de fibrillation auriculaire paroxystique ont un risque potentiellement plus faible d’ accident vasculaire cérébral. Ceci est également évident dans la mortalité (3). L’ administration d’ anticoagulation en fonction de la fréquence de la fibrillation auriculaire n’ a jamais été randomisée. C’ est pourquoi elle n’ a pas été incluse dans les lignes directrices. La fréquence de la fibrillation auriculaire ne compte pas dans le processus de décision pour ou contre l’ anticoagulation.

NOAC versus les antagonistes de la vitamine K

L’ orateur a brièvement évoqué la cascade de coagulation et a rappelé l’ auditoire que les antagonistes de la vitamine K interagissent avec la production de certains facteurs de coagulation, tandis que les NOAC interagissent avec les substances activées déjà formées. Il existe des inhibiteurs directs du facteur Xa (l’ apixaban, l’ edoxaban le rivaroxaban) et l’ inhibiteur direct de la thrombine, le dabigatran. Chacune de ces 4 substances a été testée contre les antagonistes de la vitamine K dans de grandes études portant sur plus de 10 000 patients. En termes d’ efficacité et de protection contre l’ AVC ou l’ embolie systémique, les NOAC étaient au moins aussi bons que les antagonistes de la vitamine K, voire encore meilleurs. La percée a eu lieu par le fait que les NOAC étaient plus sûrs que les antagonistes de la vitamine K. Moins d’ hémorragies ont été observées. C’ est particulièrement vrai pour les redoutables hémorragies intracrâniennes, qui étaient beaucoup moins fréquentes et dont la fréquence était cliniquement moins pertinente. Entre-temps, ces données issues d’ essais randomisés pourraient également être utilisées dans de grands registres, c’ est-à-dire chez des patients vus dans la pratique clinique quotidienne. Une comparaison en Suède en 2012, où principalement des antagonistes de la vitamine K ont été utilisés, avec l’ année 2017, alors que le passage aux NOAC était presque terminé, montre un taux d’ AVC significativement plus faible en 2017 qu’ en 2012, indépendamment de l’ âge et du CHA2DS2-VASc score. De même le taux d’ hémorragie était significativement plus faible en 2017 qu’ en 2012 (4).
Une autre question est de savoir ce que les patients attendent de l’ anticoagulation orale. Il a été démontré qu’ environ 60 % des patients veulent à la fois une bonne protection contre les accidents vasculaires cérébraux et un faible risque d’ hémorragie, ce risque augmentant avec les connaissances sur l’ AVC (5). Les deux comptent donc pour les patients : prévenir les accidents vasculaires cérébraux et avoir le moins de saignements possible. Au cours des dernières années, on a de plus en plus abordé ce problème en se concentrant sur ces deux critères distincts : les événements ischémiques et les événements hémorragiques, qui sont désormais considérés ensemble dans ce qu’ on appelle le «bénéfice clinique net». Cela a également été étudié pour les NOAC, et il s’ est avéré que l’ avantage net pour les NOAC était encore plus élevé que le bénéfice pour les paramètres individuels (6).

Le risque d’ hémorragie

Cela a encore pris de l’ importance. La stratification du risque dans la fibrillation auriculaire pour ou contre l’ anticoagulation est basée uniquement sur le score CHA2DS2-VASc. Parallèlement, le risque d’ hémorragie doit être déterminé à l’ aide du score HAS-BLED. Cela n’ a jamais été étudié dans un essai randomisé pour prévenir l’ anticoagulation. Le but de son utilisation n’ est pas de prévenir l’ anticoagulation, mais d’ identifier les facteurs qui augmentent le risque de saignement, afin de les éliminer. Ces facteurs comprennent l’ âge, la pression artérielle, l’ état après l’ AVC, l’ état après l’ hémorragie ou la prédisposition à l’ hémorragie, l’ INR instable, les médicaments (AINS, ASA, etc.), l’ alcoolisme ou la toxicomanie.

Aspects particuliers

• L’ Hémorragie gastro-intestinale
  La percée des NOAC s’ est accompagnée d’ une augmentation de la sécurité, à savoir moins de saignements pertinents. Ceci doit être légèrement relativisé, car au moins le nombre de saignements gastro-intestinaux était plus élevé dans certaines études. Cependant, les études ne peuvent toutefois pas être directement comparées entre elles, car elles portent sur des populations différentes. Le score CHA2DS2-VASc était différent, tout comme le risque de saignement. La tendance à une augmentation des saignements gastro-intestinaux a également été confirmée dans les méta-analyses (7). Le nombre d’ événements hémorragiques majeurs était plus faible avec les NOAC qu’ avec les antagonistes de la vitamine K. La recommandation est que les facteurs conduisant à une augmentation des saignements doivent être éliminés. Si cela n’ est pas possible la question est de savoir s’ il faut ou non reprendre l’ anticoagulation. Si ces facteurs ne sont pas présents, l’ anticoagulation peut être reprise après un certain temps.
• L’ anticoagulation en cas de valeurs extrêmes de l’ IMC
  Les NOAC fonctionnent en fait pour toutes les valeurs d’ IMC. Aucune différence statistiquement significative n’ a été observée ni dans le risque d’ accident vasculaire cérébral ni dans le risque d’ hémorragie (1). Les NOAC peuvent donc être utilisés sans scrupules avec un IMC de 17-40 au dosage recommandé. Pour les valeurs d’ IMC plus élevées, il faut passer à des antagonistes de la vitamine K ou à la mesure des taux plasmatiques des NOAC. Cela vaut également pour les valeurs d’ IMC particulièrement basses.
• L’ anticoagulation dans la population âgée
  Les études d’ homologation des 4 NOAC ont montré de manière cohérente que les patients plus de 75 ans bénéficient encore plus de l’ anticoagulation avec les NOAC que ceux de moins de 75 ans. Dans le cas d’ une hémorragie, c’ est plus ou moins la même chose. Le «bénéfice clinique net» se manifeste davantage chez les plus de 75 ans que chez les plus jeunes.

Conclusions

La protection contre l’ AVC en cas de fibrillation auriculaire est la priorité absolue.
De nos jours celle-ci est recommandée par l’ utilisation d’ anticoagulants oraux non dépendants de la vitamine K (recommandation de classe IA).
Ne pas considérer séparément les événements thrombotiques et hémorragiques → Les deux créent un handicap pour nos patients.
Plus le risque est élevé, plus le bénéfice est important (par exemple, dans la population âgée).

Comment faire en sorte que davantage de patients atteignent les valeurs cibles de cholestérol ?

L’ athérosclérose reste la première cause de mortalité à un âge avancé, également en Suisse, comme le montrent les chiffres de l’ Office fédéral de la statistique, ainsi le Pr Dr méd. Georg Noll, Clinique Hirslanden de Zurich. L’ athérosclérose est un processus qui dure toute la vie. Les vaisseaux changent, et un dysfonctionnement endothélial ainsi que des plaques athéromateuses qui contiennent du cholestérol se produisent. Ces dépôts de cholestérol entraînent des modifications vasculaires fonctionnelles et structurelles. Les patients deviennent symptomatiques lorsque la vasoconstriction équivaut à environ 50 % de la lumière. Un accident coronarien aigu se produit lorsque les plaques se rompent, ce qui active la coagulation et conduit à la formation de thrombus. Les facteurs inflammatoires y jouent également un rôle. Nous savons que l’ athérosclérose dépend des facteurs de risque, a déclaré l’ orateur. Le cholestérol joue un rôle très important. Dans l’ étude INTERHEART (5), le rapport de l’ Apo B/Apo A-I, qui correspond approximativement au rapport de LDL-C/HDL-C, multiplie le risque cardiovasculaire par 3,3 chez les patients affectés par ce facteur de risque.

Risque global et valeurs cibles

Cependant, les lignes directrices recommandent d’ évaluer le risque global plutôt que de prendre en compte un seul facteur de risque. Le groupe de travail «Lipides et athérosclérose» de la Société suisse de cardiologie a adapté les recommandations de la Société européenne de Cardiologie pour la Suisse et les a reproduites dans des guides de poche. Selon le risque global, 4 catégories de risque sont définies : risque très élevé, risque élevé, risque modéré et risque faible. L’ évaluation du risque détermine également la thérapie. Dans les lignes directrices des sociétés européennes de cardiologie et d’ athérosclérose (8), qui ont été publiées l’ année dernière, de nouvelles valeurs cibles ont été définies sur la base de diverses études cliniques : pour un risque très élevé, une valeur LDL-C < 1,4 mmol/l, pour un risque élevé < 1,8 mmol/l, pour un risque modéré < 2,6 mmol/l,
et pour un risque faible une valeur < 3,0 mmol/l est recommandée et, dans chaque cas, une réduction du cholestérol LDL d’ au moins 50 %, alors que dans la catégorie à faible risque, notamment des changements de mode de vie sont recommandés pour atteindre ces valeurs. Le risque d’ événements cardiovasculaires au cours des 10 prochaines années peut être facilement estimé avec le calculateur de risque AGLA (AGLA.ch).

Les patients présentant un niveau de risque cardiovasculaire très élevé et élevé

Il est important que ces patients soient identifiés, surtout ceux qui présentent une athérosclérose cliniquement manifeste, c’ est-à-dire les patients ayant des événements cardiovasculaires, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, mais aussi les patients atteints d’ hypercholestérolémie familiale. L’ hypercholestérolémie familiale est encore insuffisamment diagnostiquée en Suisse. L’ orateur a souligné que chez les patients dont les valeurs de LDL-C sont supérieures à 5 mmol/l, tous les parents au moins au premier degré doivent également être testés. L’ insuffisance rénale grave (eGFR <30), le diabète avec des lésions d’ organes terminales ou 3 autres facteurs de risque supplémentaires ou bien un diabète de type 1 présent depuis plus de 20 ans sont également associés à un risque très élevé. Les patients à haut risque ne sont pas nécessairement déjà symptomatiques. Il s’ agit de patients qui ont des preuves documentées par exemple par tomographie coronarienne, une procédure extrêmement sensible qui permet aujourd’ hui une détection plus précise des changements artériosclérotiques.
Les patients présentant une augmentation marquée d’ un seul facteur de risque, par exemple un taux de cholestérol supérieur à 8 mol/l ou un taux de LDL-C supérieur à 5 mmol/l, ont également un risque très élevé. Pour eux, le score global de risque moyen ne s’ applique pas.

Traitement médicamenteux

Les médicaments ne sont toutefois pas la panacée, a souligné l’ orateur. Il est important de recommander aux patients des changements de mode de vie, notamment l’ arrêt du tabac et l’ augmentation de l’ activité physique, mais aussi des changements alimentaires, moins de sel, plus de légumes et de fruits, du poisson deux fois par semaine et surtout 30 g de noix par jour. L’ alcool n’ est pas recommandé mais autorisé.
Toutefois, les modifications du mode de vie sont insuffisantes en cas d’ élévation grave du taux de LDL-C et de risque cardiovasculaire élevé. Dans ces cas, il faut recourir à des médicaments.
Une réduction du LDL-C de 1mmol/l entraîne une réduction de 23 % des événements coronariens et de 21 % des événements vasculaires (9). Plus le taux de cholestérol LDL est bas, plus le risque cardiovasculaire est faible. Cela est vrai pour tout type de réduction des lipides et pour tous les patients, à l’ exception de ceux souffrant d’ insuffisance cardiaque, quel que soit le taux de cholestérol LDL de départ.
Même dans les groupes de patients qui commencent avec un taux médian de cholestérol LDL de 1,6 mmol/l et atteignent un taux médian de 0,5 mmol/l, on observe une réduction constante du risque relatif d’ événements vasculaires graves par modification du taux de cholestérol LDL de 21 % en moyenne, sans qu’ aucun effet indésirable ne soit observé. Ces données suggèrent qu’ un abaissement supplémentaire des taux de LDL-C au-delà des objectifs actuels les plus bas permettrait de réduire davantage le risque cardiovasculaire (10).

Les médicaments hypolipidémiants et leurs effets

Les statines sont les hypolipidémiants les plus couramment utilisés. Elles sont probablement les médicaments les mieux documentés au monde. Les statines réduisent le taux de cholestérol LDL jusqu’ à 50 %. Les fibrates sont des médicaments anciens qui réduisent efficacement les triglycérides d’ environ 30 %). Ils sont utilisés chez les patients dont le taux de triglycérides ne peut être abaissé de manière significative malgré un régime alimentaire et qui présentent un risque accru de pancréatite. Les résines d’ échange telles que le colestipol ne sont guère utilisées aujourd’ hui en raison de leurs effets secondaires. L’ ézétimibe réduit le cholestérol LDL d’ environ 20 %. Il est principalement utilisé en association avec des statines, où il a un effet similaire à celui d’ une triple dose. Les anticorps contre le PCSK9 réduisent le cholestérol LDL d’ environ 60 %. Ils réduisent également la Lp(a) athérogène d’ environ 25 %.
Les deux essais pivots avec les inhibiteurs de PCSK9, FOURIER avec l’ évolocumab et ODYSSEY OUTCOMES avec l’ alirocumab, ont également montré une réduction des événements cardiovasculaires d’ environ 15 % (11, 12). L’ acide bempédoïque est un nouveau médicament dont le remboursement sera bientôt autorisé en Suisse. Comme les statines, il interfère avec la synthèse du cholestérol. L’ acide bempédoïque (Nilemdo®) réduit le cholestérol LDL d’ environ 20 %. Il sera également lancé sous une forme combinée avec l’ ézétimibe (Nustendi®), qui réduit le cholestérol LDL d’ environ 40 %.

Atteindre les valeurs cibles du LDL

Le traitement de la dyslipidémie dépend du risque cardiovasculaire. L’ orateur a montré les algorithmes de traitement pour les risques élevés et très élevés (voir le Guide de poche 2020 de l’ AGLA). Dans l’ étude DAVINCI (13), la réalisation des objectifs était sous-optimale. Dans l’ ensemble, seule la moitié environ (54 %) des patients ont atteint leur objectif basé sur le risque de la directive ESC/EAS 2016, et ce pourcentage était encore plus faible (33 %) pour les objectifs de la directive ESC/EAS 2019. Chez les patients atteints d’ ASCVD, l’ atteinte de l’ objectif était encore plus faible ; alors que 30 % d’ entre eux avaient un taux de LDL-C <1,8 mmol/L, seulement 18 % – moins d’ un sur cinq – ont atteint un taux de LDL-C <1,4 mmol/L. Si l’ on évalue la réalisation de l’ objectif ESC/EAS en 2016 (LDL-C <1,8 mmol/L), on constate qu’ elle a augmenté comme prévu avec l’ utilisation de statines d’ intensité faible à élevée (19-4 %) et davantage avec la thérapie combinée (54 % avec l’ ézétimibe et 67 % avec les inhibiteurs de PCSK9). Lorsque l’ objectif était plus difficile à atteindre, c’ est-à-dire <1,4 mmol/L (objectif ESC/EAS 2019), chaque régime incluant un traitement combiné avec de l’ ézétimibe a permis à environ un cinquième des patients d’ atteindre l’ objectif.
Dans l’ essai SPUM en Suisse (14), avec 2521 patients, 93,2 % étaient traités par des statines (53 % par des statines de haute intensité) et 7,3 % par de l’ ézétimibe à 1 an. 54,9 % présentaient une maladie cardiovasculaire athérosclérotique à très haut risque. Des taux de LDL-C inférieurs à 1,8 mmol/l et inférieurs à 1,4 mmol/l à 1 an ont été observés chez 37,5 % et 15,7 % des patients, respectivement. Une réduction de 50 % du LDL a été obtenue par un nombre encore plus restreint de patients. Après modélisation des effets de l’ intensification des statines et de l’ ézétimibe, ces chiffres sont passés à 76,1 % et 49 %, respectivement. Avec un traitement maximal par statine plus ézétimibe, 39 % des patients auraient atteint une valeur de LDL-C comprise entre 1,4 et 2,6 mmol/l (c’ est la fourchette dans laquelle, selon la Limitatio aucun inhibiteur de la PCSK9 ne peut être prescrit). 51 % des patients présentaient une valeur en dessus de 1.4mmol/l.

Âge

Lorsque l’ on compare le traitement par statine chez les patients de plus de 75 ans et chez les patients de moins de 75 ans, on constate que la réduction du risque relatif chez les patients âgés est à peu près la même que chez les patients plus jeunes. La réduction du risque absolu est encore plus importante chez les patients âgés que chez les jeunes.

Conclusions

Le taux de cholestérol LDL est essentiellement déterminé par la génétique → Dépistage en cascade dans l’ hypercholestérolémie familiale.
Le cholestérol LDL est un facteur de risque traitable.
Les valeurs cibles doivent être atteintes (plus elles sont basses, mieux c’ est), si nécessaire avec un traitement combiné.
En cas d’ intolérance aux statines ou valeur cible du LDL-C non atteinte malgré statines + ézétimibe, des inhibiteurs de la PCSK9 peuvent être prescrits.
Prescription d’ inhibiteurs de la PCSK9 par un cardiologue .

Source : Formation en ligne Cardio & Metabolic Update pour la pratique, 06.05.2021.