Ein Behandlungsteam kann man sich wie eine gut eingespielte Fussballmannschaft mit vielen Spielerinnen und Spielern vorstellen. Was zeichnet eine gute Fussballmannschaft aus? Als erstes das Wissen, dass keiner allein gewinnen kann, und als zweites, dass für jedes Tor ein Ablauf von einfachen und manchmal genialen Pässen nötig ist. Das muss geübt sein, damit man sich aufeinander verlassen kann und damit jeder weiss, was der andere machen wird.

Das Spielfeld hierfür ist das Tumorboard. Wir als Autoren (Niko Zantl, Urologe, Urozentrum Hirslanden und Ulf Petrausch, Onkologe, Onkozentrum Zürich) dürfen die Forderung aufstellen, dass jeder Prostatakarzinompatient auf einem Tumorboard vorgestellt werden muss. Wir beide sind froh, dass wir mit Kolleginnen und Kollegen vieler Fachdiziplinen auf einem Tumorboard kollegial agieren dürfen und möchten gerne vorstellen, was zur Zeit immer wieder auf dem Spielfeld für uns interessant erscheint und kontrovers diskutiert wird. Ergebnis aller Diskussion muss ein optimales, individuelles Therapiekonzept für jeden einzelnen Patienten sein, das auf den ganz persönlichen Zielen und Wünschen des Patienten basiert.

Metastasiertes Prostatakarzinom – das klingt ja erst mal nach fortgeschrittenem Krankheitsstadium, nach bereits erfolgten Therapien und einer Metastasierung, die spät im Verlauf aufgetreten ist. Nach aktuellen Daten aus den USA präsentieren sich ca. 5% aller neu diagnostizierten Prostatakarzinompatienten bereits mit Metastasen und sind somit primär keinem lokal kurativen Therapieansatz zugänglich (lokalisiert (77%), regional lymphatisch metastasiert (11%), Fernmetastasten (5%), unbekannt (7%)). Wenn man die metastasierende Situation auf dem Tumorboard antrifft, braucht es ein gutes Zusammenspiel: Die Hausärztin, der Hausarzt macht den Einwurf: sie, er bringt den Ball, also übertragen den Patienten ins Spiel. Hier braucht es nun ein interdisziplinäres Verständnis der metastasierenden Situation. Und in den letzten Jahren ist dieses Verständnis komplexer und differenzierter geworden. Denn es gib Patienten in einer sogenannten «oligometastasierenden» Situation.

Definition der Oligometastasierung

Was ist eine Oligometastasierung? Die Idee stammt ursprünglich aus der HORRAD-Studie von 2018 (1). Hier wurden 432 Patienten randomisiert, die entweder nur eine Androgen-Deprivationstherapie (ADT) allein oder eine Androgen-Deprivationstherapie mit einer zusätzlichen perkutanen Strahlentherapie erhielten. In der Gesamtgruppe konnte für die zusätzliche Strahlentherapie kein signifikanter Überlebensvorteil nachgewiesen werden. Es zeigte sich aber bei Patienten mit weniger als fünf Knochenmetastasen ein Trend hin zu einem Überlebensvorteil.

Bis heute gibt es keine einheitliche Definition der Oligometastasierung. Zwei Studien haben versucht eine Art Definition von Oligometastasierung zu etablieren, wobei nur die STAMPEDE-Studie daraus dann auch eine therapeutische Konsequenz gezogen hat. In der CHAARTED-Studie (Chemohormonal Therapy Versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Prostata Cancer (2)) wurde zwischen hoher Metastasenlast (high Volume metastasiert, mehr als 4 Knochenmetastasen und/oder mit viszeralen Metastasen) und niedriger Metastasenlast (Low Volume metastasiert, alle anderen Patienten) unterschieden. Die STAMPEDE-Studie definierte die Situation mit der Definition low risk mittels Gleason 7 und kleiner/weniger als 4 Knochenmetastasen und keine viszeralen Metastasen (3). Mangels einer offiziellen Definition werden im klinischen Alltag aktuell in der Regel diese Kriterien angewendet: Maximal 3 Knochenmetasten, keine viszeralen Metastasen.

Eine aktuelle und vielleicht mit Evidenz niemals beantwortbare Frage ist: «Wie soll denn die oligometastatische Situation diagnostiziert werden?» Hier gibt es aktuell eine breite Diskussion über den Einsatz des PSMA PET/CTs. Alle Studien, die sich der Frage der oligometastatischen Situation gewidmet haben, haben kein PSMA PET/CT verwendet. Man kann aufgrund einer grossen australischen Studie (proPSMA Study 4) aber aktuell sagen, dass das PSMA PET/CT mit einer deutlich höheren Sensitivität Metastasen entdeckt und dass daraus in ca. einem Drittel der Patienten eine veränderte Behandlung erfolgt. Ob das zu einem verbesserten Überleben der Patienten führt, ist aufgrund der aktuellen Datenlage nicht belegbar. Derartige Ergebnisse werden aber erst – wenn überhaupt – in vielen Jahren vorliegen. Das PSMA PET/CT ist aber schon heute in der Schweiz und international ein fester Bestandteil der Diagnostik beim Prostatakarzinom.

Therapeutische Strategien

Wenn nun die oligo-metastatische Situation bestätigt ist, muss das Tumorboard sich mit zwei essentiellen Fragen beschäftigen, die immer wieder auf Basis der neuesten Studiendaten geprüft werden müssen, um nun für den Patienten die bestmögliche Therapiestrategie zu erarbeiten: 1. Wohin soll der Ball eingeworfen werden? Also: Bringt die lokale Therapie des Prostatakarzinoms einen Vorteil für den Patienten? 2. Wie soll ich den Ball werfen? Ist es die Strahlentherapie der Prostata oder die radikale Prostatektomie?

Die STAMPEDE-Studie (Systemic Therapy in Advancing or Metastatic Prostate Cancer: Evaluation of Drug Efficacy) untersuchte insgesamt 2061 Patienten prospektiv randomisiert in 117 Zentren in Grossbritannien und der Schweiz in verschiedenen Armen. Es wurde «Standard of care» (SOC) ohne Strahlentherapie (RT) gegen SOC mit RT randomisiert. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben nach 3 Jahren, sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Metastasen-progressionsfreie Überleben (MPFS). In der Gesamtgruppe konnte kein Überlebensvorteil durch die lokale Therapie nachgewiesen werden. In der Low-Volume-Subgruppe wurde jedoch ein Überlebensvorteil von drei Jahren nach lokaler Strahlentherapie nachgewiesen. Es überlebten 81 % der lokal behandelten Patienten gegenüber 73 % der nur hormontherapierten Patienten. Eine erneute Analyse im 2021 zeigte den grössten Effekt bei Patienten mit nur lokoregionalen Metastasen (M1a), weniger als 3 Knochenmetastasen und ohne Viszeralmetastasen (JAMA 2021, Association of Bone Metastatic Burden With Survival Benefit From Prostate Radiotherapy in Patients With Newly Diagnosed Metastatic Prostate CancerA Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial), wodurch hiermit aus unserer Sicht eine gute Definition für die praktische Anwendung der Oligometastasierung erarbeitet wurde.

Lokaltherapie beim oligometastasierten Prostatakarzinom

Dies hat dazu geführt, dass für das oligometastasierte Prostatakarzinom die lokale Therapie der Prostata in die europäischen Leitlinien mit aufgenommen wurde. Also ist mit einer prospektiv randomisierten Studie gesichert: Werfen Sie den Ball ins Feld – bieten Sie Patienten mit einem oligometastasierten Prostatakarzinom die Beratung zu einer lokalen Therapie der Prostata an.
Die Rolle der radikalen Prostatektomie (RP) in der lokalen Therapie wird aktuell in einer Reihe von randomisierten Studien untersucht (review in 5). Leider musste die gRAMPP-Studie, die SOC allein versus SOC + RP randomisiert untersucht hat, nach Erscheinen der STAMPEDE-Daten gestoppt werden, da der alleinige SOC-Arm ethisch nicht mehr vertretbar war. Die Daten aus einer seit 2013 rekrutierenden Studie des M.D. Anderson Centres in Houston, USA, werden in naher Zukunft erwartet. Bis dahin können wir uns auf viele retrospektive Studien stützen, die die Machbarkeit, ein verbessertes Überleben und eine Reduktion der lokalen Komplikationen der RP gegenüber dem SOC zeigen. 2019 wurde ein Vergleich von oligometastasierten Patienten mit RP gegenüber der Low-Volume-Subgruppe der STAMPEDE-Studie publiziert (78 Patienten, RP zwischen 2008 und 2018, monozentrisch (6). Die Daten zeigen, RP versus RT: Gesamtüberleben nach 3 Jahren: 91% vs. 81%, PFS: 63% vs. 63%, krebsspezifisches Überleben: 92% vs. 86%.

Zusammenfassend kann man sagen, dass eine Lokaltherapie beim oligometastasierten Prostatakarzinom gegenüber dem Standard of Care einen Überlebensvorteil und einen Vorteil bezogen auf lokale Komplikationen mit sich bringt und in den europäischen Guidelines empfohlen wird. Ein abschliessender Vergleich der Lokaltherapie zwischen RP und RT steht aktuell noch aus, wobei aktuell mehrere Studien durchgeführt werden, deren Ergebnisse erwartet werden.
Die Therapie der Metastasen wird aktuell in mehreren randomisierten Studien untersucht (z.B. PLATON, STAMPEDE). Diese werden in den nächsten Jahren Ergebnisse liefern. Bis dahin müssen wir uns auf biologische Theorien und retrospektive Datenanalysen stützen. Wir gehen davon aus, dass sich neue Metastasen aus bereits bestehenden bilden können, und dass Metastasen untereinander kommunizieren und ihr Wachstum gegenseitig fördern (7). Das legt nahe, dass die Therapie von bestehenden Metastasen die Entwicklung neuer Metastasen und das Wachstum bestehender (auch unerkannter Mikrometastasen) hemmt. Ausserdem beugt die Metastasen-gerichtete Therapie der Entwicklung lokaler Komplikationen vor (Knochenschmerzen, Frakturen). Ausserdem gibt es deutliche Hinweise, dass radikale Metastasenbehandlung, also stereotaktische Bestrahlung (SBRT, Cyberknife), das Überleben verlängern kann (8, 9, 10).

Systemtherapie

Die Rolle der Systemtherapie wird im Augenblick im oligometastasierten Prostatakarzinom noch kontrovers diskutiert und gehandhabt. Einerseits ist die Androgen-deprivierende Therapie (Hormonentzugstherapie, ADT) die Standardtherapie und somit Bestandteil der multimodalen Therapiekonzepte. Gleichzeitig wird die lokale Therapie der Prostata und der Metastasen gerade dazu genutzt, die ADT zu verzögern, um damit eine Verbesserung der Lebensqualität zu erreichen (11).

Wird der Patient in einem Stadium diagnostiziert, das nicht mehr als oligometastasiert gewertet werden kann, kann eine systemische Therapie etabliert werden. Diese Entscheidung ist abhängig von sehr vielen verschiedenen Faktoren. Bei dieser Entscheidungsfindung spielt der Onkologe eine wichtige Rolle. Wir sehen den Onkologen in der Rolle des Liberos, auch wenn der moderne Fussball immer mehr auf diese Rolle verzichtet. Er zeichnet sich als defensiver Spieler ohne direkten Gegenspieler aus. Das macht die Rolle «frei» und bietet Raum für die Etablierung neuer und innovativer Therapiestrategien, die aber immer ganz speziell die verschiedenen patientenbezogenen Kriterien im Auge behalten. Die offensichtlichsten Faktoren sind hierbei allgemeine Lebenserwartung, Komorbiditäten und individuelle Wünsche des Patienten. Ganz besonders wichtig ist die Frage der Lebensqualität. In dieser «high volume» metastasierten Situation sind in den letzten Jahren grosse Fortschritte gemacht worden. Als wichtigste Neuerung der letzten 5 Jahre ist die Aufnahme der modernen anti-androgenen Medikamente in die Behandlung des metastasierten, aber kastrations-naiven Prostatakarzinoms zu sehen. Die Evidenzlage für diese Situation ist tatsächlich sehr gross. So liegen uns die Daten der folgenden Studien vor: LATTITUDE, STAMPEDE, TITAN und ARCHES. In einer Meta-Analyse mit 7287 Patienten konnte gezeigt werden, dass alle Studien gemeinsam durch den Einsatz eines modernen Anti-Androgens in Kombination mit antiandrogener Therapie (ADT) zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens geführt haben (12).
Die andere Rolle, die der Libero zunehmend spielen muss, ist die des molekularen Onkologen. Das Prostatakarzinom wandelt sich nun rasch zu einer Erkrankung, die in molekulare Subgruppen unterteilt werden kann und diese Subgruppen auch speziell behandelt werden. Es gibt hierfür bereits 2 grosse publizierte Studien. Hier wurde in einer Studie der PARP-Inhibitor (PARP ist ein Protein, das in die DNA-Reparatur involviert ist) Olaparib eingesetzt bei Patienten mit kastrations-resistentem metastasiertem Prostatakarzinom, bei denen eine Mutation in Genen gefunden wurde, die im funktionalen Kontext der homologen Rekombination stehen (z.B. die aus dem Mammakarzinom als «Angelina-Jolie-Gene» bekannten BRCA1 und 2). Es konnte gezeigt werden, dass vor allem Patienten mit einer Mutation im BRCA2-Gen vom Einsatz von Olaparib profitiert haben (13). In einer weiteren Studie wurde der prädiktive Wert von PTEN (Phosphatase and Tensin homolog) für den Einsatz von Ipatasertib (AKT-Inhibitor) in Kombination mit Abiraterone (hemmt die Signaltransduktion des Testosterons in der Zielzelle) belegt werden. Ein PTEN-Verlust führte zu einer verbesserten Wirksamkeit von Ipatasertib in Verbindung mit Abirateron (14). Ausserdem gibt es Studiendaten, die zeigen, dass Patienten mit Prostatakarzinomen, die einen sogenannten MSI-high-Status haben (hohe Mikrosatelliten-Instabilität), von einer Therapie mit einem Checkpointinhibitor profitieren (15). Diese Studien haben dazu geführt, dass metastasierte Prostatakarzinome nun häufiger einer molekularen Testung unterzogen werden. Hierfür werden nun oft so genannte NGS-Panel-Tests eingesetzt. Hiermit können genetische Veränderungen zeitgleich in vielen als pathogen bekannten Genen detektiert werden (50-500 Gene). Die Auswertung dieser Ergebnisse ist eine grosse Herausforderung für das Behandlungsteam.

Rolle des Tumorboards

Als Tumorboard-Team gehört es neben der Suche nach dem optimalen individuellen Therapie-Konzept auch zu unseren Aufgaben zu überprüfen, ob bestimmte Patienten einer Studie zugeführt werden können. Hier ist das gesamte Spektrum der Versorgung abzudecken, also sind sowohl Studien wichtig, die primär die kurativen Situationen untersuchen, als auch Studien, die palliative Konzepte evaluieren. In der Schweiz gibt es im Rahmen der SAKK viele sehr interessante Studienkonzepte für das Prostatakarzinom (https://www.sakk.ch/en/cancer-types/urogenital). Diese Studien werden üblicherweise schweizweit angeboten und erlauben somit auch die Teilnahme in Wohnortnähe.

Und es gibt auch weitere Entscheidungen, die das Zusammenspiel unseres ganzen Teams benötigen: die «rauen Jobs». Dazu gehört es, auch mal auf dem Tumorboard zu sagen, dass für die Entscheidung zur korrekten Behandlung vom behandelnden und den Patienten vorstellenden Arzt noch weitere Untersuchungen eingefordert werden müssen, dass es eben «ein komplettes Staging» braucht oder dass bestimmte therapeutische Interventionen zwar im besten Interesse des Patienten gemeint sind und technisch sogar «state of the art» sein können, dass aber in der Gesamtsituation ein «best supportive care» Konzept auch eine wichtige und richtige medizinische Intervention sein kann. Hierfür gehört es auch zur Aufgabe des Boards und hier auch speziell der Onkologen, dann das passende Netzwerk und die entsprechende Versorgungsstruktur anzubieten.

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