Chez l’ âgé, particulièrement vulnérable aux effets indésirables médicamenteux et aux conséquences néfastes d’ une polymédication, les variations génétiques mais également l’ environnement, les comorbidités et les comédications influencent fortement la réponse aux médicaments. Le Geneva Cocktail permet d’ évaluer l’ activité des principales enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments et aide à choisir le bon traitement à la bonne posologie en termes d’ efficacité et de tolérance.

In the elderly, who are particularly vulnerable to adverse drug reactions and to the harmful consequences of polymedication, genetic variations but also the environment, comorbidities and co-medications strongly influence the response to drugs. The Geneva Cocktail allows to evaluate the activity of the main enzymes involved in drug metabolism and helps to choose the right treatment at the right dosage in terms of efficacy and tolerance.
Key Words: phénotypage, gériatrie, Geneva Cocktail, cytochromes P450, glycoprotéine P

Le défi de la prescription gériatrique

Prescrire ni trop, ni trop peu, aux personnes âgées de plus de 65 ans, est une tâche difficile. En réaction à l’ « épidémie » de polymédication qui touche cette population depuis plusieurs décennies, de nombreux auteurs ont élaboré des outils de déprescription pour épauler le personnel médico-soignant dans la rationalisation des traitements gériatriques (1). Il est notamment recommandé de limiter le nombre de prescriptions médicamenteuses au strict nécessaire et d’ éviter certaines molécules particulièrement à risque chez le patient âgé (2-4). Cela vise à modérer les risques d’ effets indésirables et d’ interactions médicamenteuses, qui accompagnent immanquablement une multiplication de la médication (5, 6). Cependant, il n’ est pas toujours évident pour le médecin prescripteur de savoir quel traitement choisir parmi les différentes options disponibles ni d’ identifier le médicament qui est responsable d’ un effet indésirable observé ou la cause de l’ absence de réponse thérapeutique. Les effets indésirables non reconnus conduisent en effet trop souvent à une aggravation de la polymédication par un mécanisme appelé « cascade de prescription ». Ce phénomène décrit la prescription successive de médicaments destinés à traiter des effets indésirables non identifiés au lieu d’ arrêter les traitements responsables (7).

Rôle des cytochromes P450, de la glycoprotéine P et pharmacogénomique

Parmi les facteurs qui influencent la réponse et la tolérance aux médicaments, les mutations génétiques qui touchent les enzymes du métabolisme appelées cytochromes P450 (CYPs), ou de certains transporteurs, tels que la glycoprotéine P (P-gp), jouent un rôle important. Les CYPs sont responsables de transformer les médicaments afin d’ en faciliter l’ élimination (8, 9). La P-gp, qui est exprimée au niveau des organes d’ absorption et d’ excrétion (foie, rein, intestin) et des barrières protégeant les organes clefs (cerveau, yeux, placenta), limite l’ absorption et facilite l’ élimination de nombreuses substances (10). Génétiquement, l’ activité de ces enzymes (ou transporteur) peut être augmentée ou diminuée de manière importante, et influencer la survenue d’ effets indésirables ou la réponse thérapeutique (11). L’ environnement, les autres médicaments, les comorbidités agissent également sur l’ activité de ces enzymes et des transporteurs (cf. Tab. 1). Sous l’ influence de ces facteurs, il arrive que l’ activité enzymatique, ou du transporteur, ne coïncide plus avec celle prédite par la génétique. Ce phénomène est appelé phénoconversion (12-14).

En cas de phénoconversion, les examens pharmacogénétiques appelés génotypage (cf. Tab. 2), qui consistent en la recherche de polymorphismes génétiques sur la base d’ un prélèvement sanguin ou salivaire, ne permettent plus de prédire l’ activité enzymatique réelle (le phénotype). Seule une mesure in vivo de l’ activité enzymatique ou du transport au moyen d’ une procédure nommée « phénotypage » permet de prendre en compte tous les facteurs, qu’ ils soient génétiques, physiologiques, environnementaux ou médicamenteux, qui influencent leur fonction à un moment précis (14, 15).

La technique du phénotypage

Le test de phénotypage consiste à administrer le plus souvent par voie orale, un médicament qui est métabolisé de manière spécifique ou prédominante par l’ enzyme dont on veut déterminer l’ activité. Ensuite, les métabolites produits sont analysés dans des biofluides (généralement le sang ou les urines) (16). Le ratio entre la substance administrée et un de ces produits du métabolisme permet de mesurer à quelle vitesse l’ enzyme fonctionne.

Le résultat traduit un phénotype (l’ activité enzymatique mesurée), qui peut être normal (activité enzymatique attendue), intermédiaire (activité enzymatique réduite), lent (activité enzymatique fortement réduite voire absente), ou ultrarapide (activité enzymatique augmentée). En présence d’ une activité enzymatique augmentée, les concentrations plasmatiques de la substance active seront diminuées, et au contraire augmentées en cas d’ activité enzymatique réduite. L’ inverse est vrai pour les pro-médicaments qui doivent être bioactivés en métabolite actif (14, 17).

En cas de concentrations plasmatiques élevées, le risque d’ effets indésirables dose-dépendants est accru alors que des concentrations plasmatiques basses peuvent être synonyme de réponse thérapeutique insuffisante (18). Le phénotype mesuré par l’ examen et la réponse clinique du patient permettent ainsi d’ adapter le traitement en modifiant les posologies ou en changeant de molécules.

Le  Geneva Cocktail  en pratique

Le Geneva Cocktail est une méthode de phénotypage minimalement invasive qui contient plusieurs substances et est destinée à mesurer simultanément l’ activité de six CYPs (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A) et de la P-gp. Les substances contenues dans le Geneva Cocktail sont de deux à dix fois moins dosées que pour leur usage clinique chez l’ adulte (cf. Tab. 3) et conduisent à des concentrations plasmatiques qui ne provoquent généralement ni effet pharmacologique ni toxicité dose-dépendante (19, 20).
L’ examen, qui fait partie des investigations cliniques proposées par le Service de pharmacologie et de toxicologie cliniques des Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG), de routine depuis près de 10 ans, est très bien toléré, également par des sujets très âgés (>90 ans) (21). Seuls des effets indésirables légers à modérés ont été rapportés dans de rares cas (rash cutané, vertiges transitoires et nausées) (19). Pour effectuer le phénotypage, le Geneva Cocktail doit être administré à jeun (> de 2 heures après un repas), puis des prélèvements sanguins capillaires ou veineux sont effectués deux, trois et six heures après la prise (21). La consommation de boissons ou aliments contenant de la caféine doit être évitée la veille de l’ examen. Les autres facteurs environnementaux (tabagisme ou prise médicamenteuse) ne devraient pas être interrompus pour permettre de mesurer l’ activité enzymatique dans la « vraie » vie.

Ce sont les médecins pharmacologues et toxicologues cliniques qui posent l’ indication au phénotypage et au génotypage, interprètent les résultats et proposent une adaptation des traitements médicamenteux. Les examens de génotypage sont pris en charge par l’ assurance maladie sous certaines conditions (22). Comme avant toute investigation, il est nécessaire d’ obtenir le consentement éclairé du patient ou de son représentant thérapeutique sous forme orale avant d’ effectuer un phénotypage, et sous forme écrite pour le génotypage, dans la mesure où il s’ agit d’ une analyse génétique.

Qu’ apporte le phénotypage en gériatrie ?

Les tests pharmacogénomiques sont peu demandés en gériatrie malgré l’ intérêt qu’ ils représentent pour cette population (23-26), qui est davantage exposée à des médicaments générant des interactions médicament-gène (aussi appelés médicaments actionnables)(14, 25, 27, 28). Leur interprétation peut être rendue ardue par les facteurs de complexités qui caractérisent le sujet âgé (polymédication, interactions médicamenteuses, altération des réserves physiologiques et des fonctions d’ organes), qui vont modifier le phénotype prédit.

Ainsi, le phénotypage des CYPs et de la P-gp est un outil peu invasif qui a toute sa place auprès des sujets âgés puisqu’ il apporte une information complémentaire au génotypage, pour lequel des recommandations thérapeutiques basées sur le génotype existent (29). Il permet d’ appuyer le clinicien dans ses décisions thérapeutiques en cas de réponse insuffisante à un traitement, de concentrations plasmatiques de médicament trop basses ou trop élevées, ou de survenue d’ un effet indésirable inattendu aux posologies recommandées. Il peut également orienter le choix du traitement avant l’ introduction d’ un nouveau médicament à marge thérapeutique étroite ou dans un contexte d’ interactions médicamenteuses complexes (14, 30) (cf. Tab. 4).

Ainsi, si les principes généraux de bonne prescription en gériatrie restent valables (introduction des traitements à dose minimale et titration lente, réévaluation régulière des traitements et dépre­scription, tout symptôme chez le patient âgé est jusqu’ à preuve du contraire un effet indésirable médicamenteux), le phénotypage et le génotypage des CYPs et de la P-gp constituent des outils supplémentaires afin d’ améliorer le diagnostic différentiel face à un tableau clinique particulier de résistance thérapeutique ou d’ hypersensibilité aux médicaments, d’ optimiser l’ efficacité des traitements et de réduire l’ incidence des effets indésirables chez l’ âgé et ainsi de diminuer les coûts pour le système de santé.

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