Endanalyse der 3 versus 6 Monate adjuvanten Oxaliplatin- und Fluoropyrimidin-basierten Therapie bei Patienten mit Darmkrebs im Stadium II: Die randomisierte Phase-III-Studie ACHIEVE

Quelle : Yoshino T et al. DOI: 10.1200/JCO.21.02628 Journal of Clinical Oncology – online veröffentlicht vor dem Druck 5. Mai 2022

Adjuvante Oxaliplatin- und Fluoropyrimidin-Regimes sind mit einem erhöhten Auftreten bestimmter Toxizitäten verbunden, einschliesslich peripherer sensorischer Neuropathie (PSN), die sich nach Abschluss der Behandlung weiterentwickeln und fortschreiten können und die schwerwiegend sein können. Da das Risiko, an PSN zu erkranken, mit einer kumulativen Exposition gegenüber Oxaliplatin zusammenhängt, sollte ein kürzerer Behandlungsverlauf zu einer geringeren Neurotoxizität führen.
In der IDEA-Kooperation (International Duration Evaluation of Adjuvant Therapy) wurde untersucht, ob die Verabreichung von 3 Monaten adjuvantem FOLFOX oder CAPOX bei Patienten mit Darmkrebs im Stadium III einer Behandlung von 6 Monaten nicht unterlegen wäre. Noninferiority wurde definiert als die Obergrenze des 2-seitigen 95%-CI der Hazard Ratio (HR) für DFS bis über 1,12. In der Gesamtbevölkerung betrug die HR für DFS 1,07 (95% CI, 1,00 bis 1,15); Daher wurde keine Unterlegenheit nachgewiesen, obwohl sie bei Patienten, die CAPOX erhielten, und insbesondere in der Niedrigrisiko-Untergruppe von Patienten mit T1-3- und N1-Tumoren bestätigt wurde.14 Eine anschliessende Analyse des OS unterstützte die Verwendung von 3 Monaten adjuvanter CAPOX-Therapie.
Die in Japan durchgeführte Phase-III-Studie ACHIEVE war eine von sechs prospektiven Studien, die in die internationale Zusammenarbeit mit der Duration Evaluation of Adjuvant Therapy einbezogen wurden. Dabei wurde untersucht, ob 3 Monate adjuvante Fluorouracil-, Leucovorin- und Oxaliplatin- (FOLFOX) oder Capecitabin- und Oxaliplatin-Therapie (CAPOX) bei Patienten mit kurativ reseziertem Dickdarmkrebs im Stadium III nicht schlechter sein würden als eine 6-monatige Behandlung. Die Autoren berichteten über die abschliessenden Analysen von Überleben und langfristiger Sicherheit.

Patienten und Methoden

Den in Frage kommenden Patienten wurden nach dem Zufalls­prinzip (1:1) entweder 3 oder 6 Monate adjuvante Chemotherapie (modifiziertes [m]FOLFOX6 oder CAPOX, wie vom behandelnden Arzt ausgewählt) zugewiesen. Die zufällige Zuordnung wurde nach Anzahl der beteiligten Lymphknoten, Zentrum, Regime, primärer Stelle und Alter gewählt. Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben, das in der modifizierten intent to treat Population beurteilt wurde. Das Gesamtüberleben (OS) war ein sekundärer Endpunkt.

Ergebnisse

Die modifizierte intent to treat Population umfasste 1.291 Patienten: 641 in der 6-monatigen Behandlungsgruppe und 650 in der 3-monatigen Behandlungsgruppe. Die mediane Nachbeobachtungszeit für diese Analyse betrug 74,7 Monate. Die Fünf-Jahres-OS-Raten waren vergleichbar: 87,0% in der 3-Monats-Behandlungsgruppe und 86,4% in der 6-Monats-Behandlungsgruppe (Hazard Ratio, 0,91; 95% CI, 0,69 bis 1,20; P = 0,51). Die Subgruppenanalyse des OS ergab keine signifikante Wechselwirkung zwischen den Ausgangsmerkmalen und der Behandlungsdauer. Die periphere sensorische Neuropathie, die länger als 5 Jahre andauerte, war häufiger in der 6- im Vergleich zur 3-monatigen Behandlungsgruppe (16% vs. 8%) und bei denen, die mFOLFOX6 erhielten, im Vergleich zu CAPOX (14% vs. 11%).

Schlussfolgerung

Bei asiatischen Patienten beeinträchtigte die Verkürzung der adjuvanten Therapiedauer von 6 auf 3 Monate nicht die Wirksamkeit und reduzierte die Rate der langanhaltenden peripheren sensorischen Neuropathie. In diesem Setting sind 3 Monate CAPOX-Therapie eine geeignete adjuvante Behandlungsoption.

Lenvatinib plus Pembrolizumab bei fortgeschrittenem Endometriumkarzinom

Quelle : Makker V et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. New Engl J Med published before print, January 19, 2022. DOI: 10.1056/NEJMoa2108330

Eine Standardtherapie bei fortgeschrittenem Endometrium­karzinom nach Versagen der platinbasierten Chemotherapie mit oder ohne anti-VEGF, in der Schweiz meist Carboplatin-Paclitaxel, gibt es nicht. In einer Phase-3-Studie wurden Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom, die zuvor mindestens eine platinbasierte Chemotherapie erhalten hatten, nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 zugewiesen entweder Lenvatinib (20 mg, einmal täglich oral verabreicht) plus Pembrolizumab (200 mg, intravenös alle 3 Wochen verabreicht) oder eine Chemotherapie nach Wahl des behandelnden Arztes (Doxorubicin bei 60 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche) intravenös alle 3 Wochen verabreicht, oder Paclitaxel bei 80 mg pro Quadratmeter, intravenös wöchentlich verabreicht [mit einem Zyklus von 3 Wochen ein und 1 Woche frei]) zu erhalten. Die beiden primären Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben, wie es bei einem verblindeten unabhängigen zentralen Review gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1, und dem Gesamtüberleben bewertet wurde. Die Endpunkte wurden bei Patienten mit «Mismatch-Repair Erkrankung (pMMR) und bei allen Patienten ausgewertet. Auch die Sicherheit wurde bewertet.

Resultate

Insgesamt wurden 827 Patientinnen (697 mit pMMR-Erkrankung und 130 mit Mismatch-Reparatur-defizienter Erkrankung) nach dem Zufallsprinzip Lenvatinib plus Pembrolizumab (411 Patientinnen) oder Chemotherapie (416 Patienten) zugeteilt. Das mediane progressionsfreie Überleben war unter Lenvatinib plus Pembrolizumab länger als unter Chemotherapie (pMMR-Population: 6,6 vs. 3,8 Monate; Hazard Ratio für Progression oder Tod, 0,60; 95%-Konfidenzintervall [KI], 0,50 bis 0,72; T<0,001; insgesamt: 7,2 vs. 3,8 Monate; Hazard Ratio, 0,56; 95% KI, 0,47 bis 0,66; S<0.001). Auch das mediane Gesamtüberleben war unter Lenvatinib plus Pembrolizumab länger als unter Chemotherapie (pMMR-Population: 17,4 vs. 12,0 Monate; Hazard Ratio für Tod, 0,68; 95% CI, 0,56 bis 0,84; T<0,001; insgesamt: 18,3 vs. 11,4 Monate; Hazard Ratio, 0,62; 95% KI, 0,51 bis 0,75; S<0.001). Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher traten bei 88,9 % der Patienten auf, die Lenvatinib plus Pembrolizumab erhielten, und bei 72,7 % der Patienten, die eine Chemotherapie erhielten.

Konklusionen

Lenvatinib plus Pembrolizumab führte bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom zu einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben als eine Chemotherapie.