Zahlreiche tierexperimentelle und klinische Studien zeigen, dass eine Reduktion des intraglomerulären Drucks mit Verminderung von Albuminurie/Proteinurie über die reine Senkung des systemischen Blutdrucks hinaus die Nierenfunktion bei chronischer Nephropathie länger aufrechterhält. Dies ist Folge einer verminderten Endozytose glomerulär filtrierten Albumins in den Tubuluszellen, was die toxische proinflammatorisch/profibrotische Aktivität der endozytierten Albuminmoleküle reduziert und damit dem beschleunigten Untergang von Nephronen entgegenwirkt. Nephroprotektion bedeutet demnach Nierenfunktions­erhaltung über die reine systemische Blutdrucksenkung hinaus. Die dazu zwingend nötige Senkung des intraglomerulären Drucks wird klinisch durch Dilatation der efferenten glomerlulären Arteriole (ACE-Hemmer, Angiotensin II-Rezeptorantagonisten, Nicht-Dihydropyridin-Kalziumantagonisten oder Lercandipin) oder – via tubulo-glomerulären Feedback – durch Konstrik­tion der afferenten glomerulären Arteriole (SGLT2-Hemmer, Reduktion der Zufuhr von tierischem Eiweiss) erreicht. Die haemodynamisch vermittelte Senkung des intraglomerulären Drucks führt akut immer zu einer Reduktion der glomerulären Filtrationsrate resp. einem Anstieg des Serumkreatinins um 10-15%, stabilisiert aber längerfristig die Nierenfunktion auf höherem Niveau. Dies bedeutet für die Patienten mehr Lebensjahre ohne Nierenersatzverfahren.

Numerous animal and clinical studies show that reduction of intraglomerular pressure with reduction of albuminuria/proteinuria beyond mere reduction of systemic blood pressure maintains renal function longer in chronic nephropathy. This is a consequence of decreased endocytosis of glomerular filtered albumin in tubule cells, which reduces the toxic proinflammatory/profibrotic activity of endocytosed albumin molecules, thereby counteracting accelerated nephron demise. Nephroprotection thus means preservation of renal function beyond mere systemic blood pressure reduction. The necessary reduction of intraglomerular pressure is clinically achieved by dilatation of the efferent glomerular arteriole (ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, non-dihydropyridine calcium antagonists or lercandipine) or – via tubulo-glomerular feedback – by constriction of the afferent glomerular arteriole (SGLT2 inhibitors, reduction of animal protein intake). The hemodynamically mediated reduction of intraglomerular pressure always leads acutely to a reduction of the glomerular filtration rate or an increase in serum creatinine by 10-15%, but stabilizes renal function at a higher level in the longer term. This means more years of life for patients without renal replacement procedures.
Key Words: Erhaltung der Nierenfunktion, systemischer Blutdruck vs. intraglomerulärer Druck, tubulo-glomerulärer Feedback, Albuminurie/Proteinurie

Progression chronischer proteinurischer Nephropathien

Chronische proteinurische Nephropathien gehen wegen zunehmendem Verlust intakter Glomeruli mit progredientem Funktionsverlust einher (1). Tierexperimentell zeigen die verbleibenden intakten Nephronen eine ausgeprägte Hypertrophie und eine intraglomeruläre Hypertonie/Hyperfiltration. Dadurch hält die reduzierte Anzahl funktionierender Nephronen möglichst viel Nierenfunktion aufrecht (2). Vermehrt gebildetes Angiotensin II erhöht durch Kontraktion der efferenten glomerulären Arteriole (Abb. 1) den Filtrationsdruck und erweitert die glomerulären Filterporen. Dies führt zu vermehrter Ultrafiltration von Proteinen, in erster Linie Albumin. Die vermehrte Proteinurie/Albuminurie hat sich in zahlreichen tierexperimentellen und klinischen Studien als entscheidender Progressionsfaktor einer proteinurischen Nephropathie erwiesen: Die Endozytose von deutlich vermehrt filtriertem Albumin in den nachgeschalteten Tubuluszellen induziert toxische proinflammatorische und profibrotische Signale (2, 3). Die Folge sind tubulointerstitielle Schäden und letztendlich der Untergang von Nephronen, wodurch sich die Nierenfunktion zunehmend verschlechtert (2, 3).

Wegweisende tierexperimentelle Studien konnten zeigen, dass die Normalisierung allein des systemischen Hochdrucks mit althergebrachten Antihypertensiva den fortschreitenden Nierenfunktionsverlust und die progrediente Proteinurie nicht verhindern kann, wohl aber die gleichzeitige Senkung des intraglomerulären Hochdrucks durch den ACE-Hemmer Enalapril, welcher die efferente glomeruläre Arteriole dilatiert und dadurch den intraglomerulären Druck normalisiert (4).

Blutdruckeinstellung, Proteinurie und Nieren – was ist Nephroprotektion?

Eine nicht adäquat behandelte arterielle Hypertonie begünstigt eine hypertensiv-ischaemische Nierenschädigung (5). Bei den Ziel-Blutdruckwerten muss unterschieden werden zwischen Hypertonikern ohne Zusatzpathologien und solchen mit chronischer Niereninsuffizienz und/oder Diabetes mellitus (6). Ohne Zusatzpathologien sollte ein Blutdruck von < 140/90 mmHg angestrebt werden (6). Eine zu rigorose Blutdrucksenkung auf systolisch < 120 mmHg bewirkt vermehrt Nierenfunktionsverschlechterungen, wie anhand einer Subgruppe von 3304 Patienten aus der SPRINT-Studie (7) mit einer eGFR > 60 ml/min./1.73 m2 gezeigt werden konnte (8).

Bei chronischer Nierenerkrankung mit Hypertonie und Albuminurie/Proteinurie sollte der Blutdruck gegen 130/80 gesenkt werden (7), bei chronischer Niereninsuffizienz Stadium 3 und Proteinurie > 1 g/d auch unter 130/80 mmHg (6, 9). Wie schon tierexperimentell haben auch klinische Studien gezeigt, dass die Reduktion von Albuminurie/Proteinurie infolge Senkung des intraglomerulären Drucks der wichtigste nephroprotektive Faktor zur Verlangsamung der Krankheitsprogression darstellt (3, 6, 9). Die damit verbundene Reduktion der Endozytose glomerulär filtrierten Albumins in den nachgeschalteten Tubuluszellen reduziert die proinflammatorisch/profibrotische Aktivität und damit den beschleunigten Untergang von Nephronen. Ziel ist, den Abfall der Nierenfunktion über die Zeit abzuflachen/zu stoppen und so den Patienten möglichst lang eine Nierenersatztherapie zu ersparen. Nephroprotektion ist also nicht nur simple Blutdrucksenkung!

Welches sind Nephroprotektoren?

Die Senkung des Drucks in den Glomeruli kann durch Drosselung der Blutzufuhr in die Glomeruli hinein (Konstriktion der afferenten Arteriole) und durch Erhöhung des Blutabflusses aus den Glomeruli heraus (Dilatation der efferenten Arteriole) erzielt werden (Abb. 2).

Dilatation der efferenten glomerulären Arteriole

ACE-Hemmer

In einer Metaanalyse klinischer Studien mit 1610 Diabetikern mit Hypertonie und Albuminurie > 30mg/Tag zeigte sich, dass ACE-Hemmer bereits bei einer Blutdrucksenkung von Null eine Reduktion von Albuminurie/Proteinurie um 28% bewirken, während konventionelle Antihypertensiva erst ab einer Blutdrucksenkung > 5% antiproteinurisch wirken. Gleiches zeigte bei Nicht-Diabetikern mit proteinurischer Nephropathie auch die REIN-Studie (11). Dies spricht klar für eine über die Blutdrucksenkung hinaus gehende intrinsisch-renale Wirkung durch Reduktion des intraglomerulären Drucks (Abb. 2) mit geringerer Albuminurie/Proteinurie (2, 3). Die Reduktion dieses «protein traffic» ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der Nierenfunktion durch ACE-Hemmer (2, 6).

Angiotensin II-Rezeptorenblocker

Auch für diese Stoffklasse war bereits vor Jahren eine Aufrechterhaltung der GFR bei signifikanter Reduktion der Proteinurie, wiederum wegen intraglomerulärer Drucksenkung, beschrieben worden (12).

Kalziumantagonisten

Nicht-Dihdropyridin-Kalziumantagonisten (Verapamil, Diltiazem) senken die Proteinurie bei Nephropathien um 30%, während bei vergleichbarer Blutdrucksenkung unter Dihydropyridin-Kalzium­antagonisten (Nifedipin, Nicardipin, Amlodipin, Nisoldipin, Isradipin, Felodipin) die Proteinurie um 2% ansteigt (13). Dihydro­pryridin-Kalziumantagonisten erhöhen durch Dilatation der afferenten glomerulären Arteriole den intra-glomerulären Druck, während Nicht-Diydropyridine auch die efferente Arteriole erweitern und die Permeabilität der glomerulären Basalmembran reduzieren (13).

Bei den Dihydropyridinen scheint das Drittgenerationsmolekül Lercanidipin eine Ausnahme zu sein: tierexperimentell dilatiert Lercanidipin sowohl afferente als auch efferente Arteriolen (14). In einer Vergleichsstudie über 9-12 Monate bei hypertensiven Typ 2-Diabetikern mit Mikroalbuminurie senkte Lercanidipin bei vergleichbarer Blutdrucksenkung die Proteinurie im gleichen Umfang wie der ACE-Hemmer Ramipril (15).

Konstriktion der afferenten Arteriole

SGLT2-Hemmer

Wie in Abbildung 3A dargestellt, ist bei renaler Hyperfiltration im Rahmen z.B. einer diabetischen Nephropathie ein stark erhöhter Energieaufwand nötig, um vermehrt filtrierte Glukose und Natrium im proximalen Tubulus unter Einfluss von SGLT2 (Sodium-Glucose Transporter 2) zurückzugewinnen. Die selektive Hemmung von SGLT2 reduziert diesen Energieaufwand erheblich und hat via den sog. tubulo-glomerulären Feedback (TGF) direkte Auswirkungen auf die renale Haemo­dynamik (Abb. 3B). Die vermehrte Anlieferung von Natrium nach distal wird von den Zellen der Macula densa, welche im frühen distalen Tubulus direkt der afferenten glomerulären Arteriole anliegen und als Chemorezeptoren wirken, als «Natriumverlust» wahrgenommen. Via TGF wird der Tonus der afferenten Arteriole hochreguliert, so dass der intraglomeruläre Druck abgesenkt und die schädigende Wirkung der Hyperfiltration reduziert wird (16). Zusätzlich scheinen auch die Hemmung zusätzlicher tubulärer Transporter und profibrotischer Faktoren sowie die Aktivierung von protektiven Transkriptionsfaktoren nephroprotektiv (17). Insgesamt ist aber die Senkung des intra­glomerulären Drucks der wichtigste Mechanismus für die nephroprotektiven Eigenschaften der SGLT2-Hemmer (17). Dapagliflozin hat denn auch als erster SGLT2-Hemmer sowohl bei Diabetikern als auch Nicht-Diabetikern mit chronischer Niereninsuffizienz und Makroalbuminurie eine 44%-ige Reduktion des Risikos für den kombinierten Endpunkt (> 50% GFR-Verlust/Endstadium-Niereninsuffizienz/Tod aus renaler Ursache) gezeigt (18).

Ernährungstechnische Massnahmen

Eine Studie mit 9226 koreanischen Probanden ohne Nierenerkrankung und einer mittleren eGFR von 94 ml/min./1.73 m2 zeigte auf, dass das Risiko für eine renale Hyperfiltration in der höchsten Quartile der täglichen Proteinzufuhr (1.7 g/kg KG) gegenüber der tiefsten Quartile (0.6 g/kg KG) 3.5-fach erhöht und die stärkste Hyperfiltration mit dem schnellsten Nierenfunktionsverlust über die Zeit assoziiert waren (19).

Bei chronischen Nephropathien resultiert, wie in Abbildung 1 gezeigt, bereits nahrungsunabhängig eine glomeruläre Hyperfiltration mit intraglomerulärem Hochdruck. Übermässiger Konsum von Protein kann diesen Effekt verstärken. Die genauen Mechanismen scheinen vielfältig und beinhalten – zumindest tierexperimentell – vermehrte Expression proinflammatorischer Gene und eine verstärkte renale Fibrose (20). Auch der tubulo-glomeruläre Feedbackmechanismus ist involviert: hohe Proteinzufuhr dilatiert die afferente Arteriole (20). Mechanistisch gesehen führt die Verdauung hoher Mengen von tierischen Proteinen zu einer vermehrten gastrointestinalen Aufnahme von Aminosäuren ins Blut. Die glomerulär vermehrt filtrierten Aminosäuren müssen tubulär wieder rückresorbiert werden. Dieser Rückresorptionsprozess co-stimuliert die proximal-tubuläre Natriumrückresorption (21), was zu einer verminderten Natriumanlieferung nach distal führt und von den Macula densa-Zellen als «Natrium-Overload» wahrgenommen wird (Abb. 4). Zur Korrektur dieses Natriumüberschusses wird die afferente Arteriole dilatiert, um vermehrt Natrium zu filtrieren (21).

In Anlehnung an viele Studien, welche den nephroprotektiven Effekt einer Reduktion der Zufuhr tierischen Eiweisses gezeigt haben, wird deshalb eine «plant-dominant low protein diet» (PLADO) zur Vermeidung der glomerulären Hyperfiltration empfohlen (22). Sie beinhaltet:

• täglich 0.6-0.8 g Protein pro KG Normalgewicht (80 kg KG: max. 64 g Protein/Tag)
• davon 50-70% pflanzliches Protein (Gemüse, Früchte), weniger tierisches Protein (v.a. rotes Fleisch)
• weniger als 10 g Salz pro Tag
• mehr als 25 g faserreiche Produkte pro Tag

Hinweise für den klinischen Alltag

Abbildung 2 fasst die dargestellten echt nephroprotektiven Strategien (Stand 2022) zusammen. Im klinischen Alltag sollte bei PatientInnen mit chronischer Nephropathie und Albuminurie/Proteinurie der Effekt nephroprotektiver Massnahmen mindestens 1x jährlich durch Bestimmung von eGFR (CKD-EPI-Formel, siehe AGLA-Risikorechner) und Albuminurie/Proteinurie evaluiert werden. Für letzteres empfiehlt sich eine standardisierte Situation, z.B. nach Fasten über Nacht im 2. Morgenurin vor dem Frühstück (Vermeidung von Nahrungsinterferenzen). Es sollte dabei nicht bloss die Konzentration von Albumin/Protein, sondern eine Albumin/Kreatinin- oder Protein/Kreatinin-Ratio bestimmt werden. Werte von Urinalbumin/Kreatinin < 3 mg/mmol gelten als normal (23).
Zeigt sich im Verlauf eine Verschlechterung dieser zwei prognostisch entscheidenden Werte, müssen die nephroprotektiven Massnahmen reevaluiert werden. Dabei ist wichtig, dass alle Massnahmen, die den intraglomerulären Druck senken, initial immer zu einem haemo­dynamisch bedingten Abfall der GFR um 10-15% resp. zu einem Anstieg des Serumkreatinins führen. Dieser Effekt muss nachweisbar sein und ist effektiv der Beweis, dass der intraglomeruläre Druck erfolgreich gesenkt wird – Nephroprotektion! (18).

Zweitabdruck aus «der informierte arzt» 10-2022

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