Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist die am weitesten verbreitete Leukämie in den Industrieländern, mit einer weltweit steigenden Inzidenz von 91 pro 1000 im Jahr 2017 (1). Vor dem Hintergrund dieses Anstiegs hat die Entwicklung von Brutons Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKis) die Behandlungslandschaft der CLL verändert. Präklinische Studien zeigten eine Hemmung der BTK durch Ibrutinib, ein erster oraler, nicht reversibler BTK-Inhibitor, der die B-Zell-Antigenrezeptor-Signalübertragung beeinträchtigte und die selektive Apoptose von B-Zellen verursachte, ohne das Überleben der T-Zellen zu beeinträchtigen (2,3). Mehrere klinische Studien der Phase 3 bei CLL-Patienten haben gezeigt, dass Ibrutinib eine deutlich bessere Wirksamkeit als herkömmliche Chemoimmuntherapien (CITs) aufweist und gut verträglich ist (4).

Inzwischen befinden sich mehrere irreversible BTKis in der Entwicklung (im Folgenden als BTK der zweiten Generation bezeichnet), darunter Acalabrutinib, das kürzlich von der Europäischen Union, der US Food and Drug Administration und dem japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales für die Behandlung von Patienten mit CLL zugelassen wurde. Zanubrutinib, ein weiterer irreversibler Inhibitor der zweiten Generation, ist für andere B-Zell-Malignome zugelassen und wird derzeit für die Behandlung von CLL-Patienten geprüft (5, 6). Da sie selektiver sind und weniger «Off-Target»-Effekte haben, hofft man dass diese Wirkstoffe die Vorteile von Ibrutinib beibehalten und weniger CV-AEs aufweisen. Randomisierte Studien zu Ibrutinib und BTKis der zweiten Generation, einschliesslich der Studien ELEVATE-RR, ALPINE und ASPEN, haben es ermöglicht, die Hypothese von weniger CV-Toxizitäten in Phase-3-Studien erstmals zu testen. Die Veröffentlichung dieser Daten bietet eine gute Gelegenheit, die Standards für die Behandlung von Patienten mit BTKi-Therapie zu überprüfen und neu zu bewerten. Die vorliegende Arbeit präsentiert eine Leitlinie für die Behandlung von BTKi-Toxizitäten, die von einem internationalen Expertengremium entwickelt wurde und sich auf die Behandlung von Patienten mit hämatologischen Malignomen und dem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD), mit einem Schwerpunkt auf Patienten mit CLL, bezieht.

Die Leistungserbringer sollten das kardiovaskuläre Risiko eines Patienten vor Behandlung gründlich beurteilen, einschliesslich bereits bestehender Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Risikofaktoren, und von Vorerkrankungen und Risikofaktoren abhängige Untersuchungen durchführen, darunter ein Elektrokardiogramm (EKG). Bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko ist eine BTKi-Behandlung in Absprache mit einem multidisziplinären Team (MDT) oft angebracht, und selektivere BTKis, einschliesslich Acalabrutinib und Zanubrutinib, werden bevorzugt. Eine BTKi-Behandlung sollte generell bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte vermieden werden. Ibrutinib sollte vermieden werden bei Patienten mit ventrikulären Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte. Das Risiko neuerer Medikamente ist allerdings noch nicht bekannt. Schliesslich ist ein MDT von entscheidender Bedeutung, um aufkommende Toxizitäten in den Griff zu bekommen, mit dem Ziel, die BTKi-Therapie nach Möglichkeit aufrechtzuerhalten. Die Optimierung der Kontrolle von Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck wird wahrscheinlich die Verträglichkeit und Aufrechterhaltung der BTKi-Therapie verbessern. Insgesamt deuten die verfügbaren Daten darauf hin, dass Bluthochdruck ein Klasseneffekt der BTKi-Therapien sein kann und grösseren kardiotoxischen Ereignissen vorausgeht (7).

Fazit

Die BTKi-Therapie hat die CLL-Behandlung in erheblichem Masse verändert, aber diese Medikamente bergen auch kardiovaskuläre Risiken. Inzwischen wurden neue BTKis der zweiten Generation entwickelt, die selektiver für BTK sind und weniger Off-Target-Effekte zu haben scheinen, so dass die Vorteile der BTK-Hemmung genutzt und gleichzeitig die kardiovaskulären Risiken verringert werden können. Die hier vorgestellten Empfehlungen berücksichtigen die verfügbaren Phase-3-Daten für BTKis, um ihre sichere und effiziente Anwendung zu fördern. Die Optimierung der Herzinsuffizienz, der ventrikulären Arrhythmie und HTN wird wahrscheinlich die Verträglichkeit und Aufrechterhaltung der BTKi-Therapie verbessern.

Quelle: Awan F.T. et al. International consensus statement on the management of cardiovascular risk of Bruton’s tyrosine kinase inhibitors in CLL. Blood Adv.2022 Sep 27; 6(18): 5516–5525