L’ obésité est aujourd’ hui considérée comme une maladie chronique qui affecte considérablement la vie des personnes concernées, tant sur le plan de la santé que sur le plan psychologique. Malheureusement, les approches thérapeutiques classiques, qui se concentrent uniquement sur des stratégies cognitives visant à optimiser le mode de vie, en particulier le comportement alimentaire et l’ activité physique, n’ ont qu’ un effet insuffisant sur la réduction de poids visée. Jusqu’ à présent, la chirurgie bariatrique était donc la seule méthode efficace pour réduire durablement le poids corporel et la masse grasse excédentaire des personnes souffrant d’ obésité. Heureusement, il semble qu’ une percée ait été réalisée dans le traitement médicamenteux de l’ obésité, une lueur d’ espoir longtemps attendue. Mais là où il y a de la lumière, il y a aussi de l’ ombre. Nous souhaitons donner ici un aperçu différencié des aspects pratiques du traitement médicamenteux actuel et futur de l’ obésité.

Today, obesity is regarded as a chronic disease that has a considerable impact on the lives of affected people, both in terms of health and mental health. Unfortunately, classical therapeutic approaches, which focus solely on cognitive strategies to optimize lifestyle, in particular eating and exercise behavior, are insufficiently effective in achieving the desired weight reduction. Until now, therefore, bariatric surgery has been the only effective method for sustainably reducing the body weight and excess fat mass of people with obesity. Fortunately, a breakthrough now seems to have been achieved in the pharmacological treatment of obesity; a long-awaited ray of hope in obesity therapy. But where there is light, there is also shadow. We would like to provide a differentiated overview of practical aspects of current and future drug-based obesity therapy.
Key Words: obesity, medical treatment for obesity, GLP-1 analogues

Après une longue période d’ obscurité, enfin la lumière

Au cours des dernières décennies, le développement de médicaments pour la réduction du poids a été une histoire avec des hauts et des bas (1,2). Toute une série de médicaments a été autorisée pour le traitement de l’ obésité, mais ils ont ensuite disparu du marché, car ils présentaient un taux trop élevé d’ effets secondaires indésirables lors de leur utilisation à grande échelle, ce qui rendait le rapport risque/bénéfice inacceptable. Il est donc d’ autant plus réjouissant de constater que des médicaments ont été développés qui, d’ une part, sont nettement plus efficaces et, d’ autre part, semblent présenter un meilleur rapport bénéfice/risque. Il s’ agit en particulier de substances qui agissent comme agonistes sur le récepteur Glucagon like Peptide (GLP) 1. Nous connaissons ce groupe de substances depuis bientôt deux décennies dans le traitement du diabète de type 2, où elles présentent un grand avantage, non seulement en termes de contrôle glycémique, mais aussi en termes de prévention des maladies cardiovasculaires secondaires. Bien qu’ il n’ existe pas encore d’ études sur les effets cardiovasculaires chez les personnes obèses qui ne souffrent pas de diabète, l’ expérience acquise dans le domaine du traitement du diabète permet d’ espérer que les études en cours sur cette question seront également positives.

Que sont les agonistes du récepteur GLP-1 ?

Le GLP-1 est une hormone endogène sécrétée par des cellules intestinales spécialisées, notamment après l’ ingestion de nourriture. Il s’ agit d’ une hormone peptidique qui est décomposée en quelques minutes dans la circulation sanguine par la dipeptidyl peptidase-4 (DDP-4) et ainsi désactivée. Les agonistes du récepteur du GLP-1 (RA) sont des analogues de l’ hormone originale, qui ont été modifiés de telle sorte que, d’ une part, ils ne sont pas inactivés par la DPP4 et que, d’ autre part, ils circulent longtemps dans la circulation sanguine, par exemple en se liant à l’ albumine. Les médicaments utilisés dans le traitement de l’ obésité sont alors injectés par voie sous-cutanée (s.c.), car l’ absorption des peptides par le tractus gastro-intestinal est en principe possible, mais ne peut être obtenue qu’ au prix d’ efforts importants.

Quels sont les GLP-1 RA disponibles pour le traitement de l’ obésité ?

Deux substances sont actuellement autorisées en Suisse pour le traitement de l’ obésité. Sous le nom de Saxenda®, le liraglutide est utilisé depuis quelques années déjà et est actuellement financé par les caisses-maladie pour une durée maximale de 3 ans, à condition de respecter la limite définie dans la liste des spécialités (tab. 1). Le deuxième médicament autorisé par Swissmedic pour le traitement de l’ obésité porte le nom de Wegovy® et contient la substance sémaglutide, bien connue dans le traitement du diabète sous le nom d’ Ozempic®. Bien qu’ autorisé, Wegovy® n’ est pas encore disponible sur les marchés européen et suisse en raison de la forte demande aux Etats-Unis. Contrairement aux doses utilisées dans le traitement du diabète, des doses nettement plus élevées des substances correspondantes sont utilisées dans le traitement de l’ obésité. Concrètement, la dose maximale de Saxenda® est de 3 mg s.c. par jour et celle de Wegovy® de 2,4 mg s.c. une fois par semaine. Nous aimerions également présenter ici une troisième substance qui n’ a pas encore été autorisée pour le traitement de l’ obésité, mais qui a déjà été testée dans une grande étude de phase 3 chez des personnes souffrant d’ obésité. Ce peptide conçu, appelé tirazépatide, agit de manière agoniste sur le récepteur GLP-1 et sur le récepteur du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP). Il convient de mentionner que cette substance, également appelée bi-agoniste, est déjà autorisée par Swissmedic pour le traitement du diabète de type 2 sous le nom de Mounjaro® (3). Toujours en raison d’ une forte demande aux États-Unis, qui dépasse manifestement les capacités de production actuelles, le médicament n’ est pas encore disponible sur le marché européen et suisse. Actuellement, il est annoncé pour le début de l’ année 2024 pour le traitement du diabète.

Comment agissent les médicaments dans le traitement de l’ obésité ?

L’ effet principal des médicaments mentionnés est une diminution de l’ appétit ainsi qu’ une satiété précoce après la prise alimentaire (4-7). Des études expérimentales ont montré que le traitement des stimuli alimentaires dans le cerveau est nettement influencé par l’ administration de GLP-1 RA (8). Cela permet aux personnes concernées d’ exercer plus facilement un contrôle sur leur comportement alimentaire afin d’ atteindre une restriction énergétique. Malheureusement, il existe également des indices selon lesquels les effets de réduction de l’ appétit s’ atténuent quelque peu après une longue durée de traitement ou sont partiellement masqués par des mécanismes de contre-régulation (5), ce qui pourrait entraîner une reprise du poids corporel. En effet, une étude menée sur 3 ans chez des personnes atteintes de prédiabète a montré que la réduction de poids de 9,2 % obtenue après environ un an n’ a pas pu être entièrement maintenue malgré la poursuite du traitement avec 3 mg de liraglutide, de sorte que la réduction nette du poids n’ était plus que de 7,1 % après 3 ans. En ce qui concerne le traitement avec 2,4 mg de sémaglutide, une étude récemment publiée a montré que la perte de poids maximale atteinte après 68 semaines pouvait être maintenue à un niveau stable sous traitement continu au cours de la deuxième année qui suivait (9) (perte de poids moyenne après 2 ans : 15,2 %).

Relation dose-effet

Les lecteurs moins familiarisés avec la médecine de l’ obésité seront peut-être surpris d’ apprendre qu’ il existe une relation dose-effet bien définie pour les médicaments anti-obésité, comme dans d’ autres domaines pharmacologiques de la médecine. La figure 1 illustre cette relation dose-effet pour le liraglutide et le sémaglutide dans des études de phase 2 (10, 11). Ceci est d’ une grande importance pour la pratique clinique, car l’ adaptation de la dose de GLP-1-RA administrée permet de prévoir et, le cas échéant, de contrôler l’ évolution du poids corporel chez la plupart des patients.

Efficacité des médicaments anti-obésité

Pour illustrer l’ efficacité des substances mentionnées, nous avons regroupé les données de trois grandes études de phase 3 (12-14). D’ un point de vue strictement scientifique, cette comparaison n’ est pas valable, car il ne s’ agit pas de groupes d’ étude tout à fait comparables. De même, le traitement de base au sens d’ une intervention sur le mode de vie, que recevaient aussi bien les groupes verum que les groupes placebo, n’ était pas identique entre les études. L’ indice de masse corporelle (IMC) au début du traitement, qui était de 38 kg/m2 dans les différents groupes de traitement, ainsi que la durée du traitement (liraglutide et tirazépatide pendant 72 semaines, sémaglutide pendant 68 semaines) étaient toutefois bien comparables. Il convient de rappeler ici que le tirazépatide n’ est pas autorisé pour le traitement de l’ obésité et que nous nous sommes limités à la plus forte dose de tirazépatide utilisée dans l’ étude, à savoir 15 mg s.c. par semaine, pour présenter les résultats.

Comme le montre la figure 2, 2,4 mg de sémaglutide une fois par semaine s.c. sont nettement plus efficaces pour réduire le poids que l’ application quotidienne de 1 mg de liraglutide. Cependant, l’ administration hebdomadaire de 15 mg de tirazépatide semble être encore plus efficace. Comme le poids a également légèrement diminué dans les groupes placebo, probablement en raison de l’ intervention simultanée sur le mode de vie, l’ effet net des médicaments doit toujours être calculé en soustrayant la perte de poids obtenue dans le groupe placebo de celle obtenue dans le groupe de traitement médicamenteux (fig. 2).

Un mode de représentation cliniquement pertinent et usuel dans la recherche clinique sur l’ obésité est également l’ indication du pourcentage de personnes traitées dans différentes catégories de réduction de poids. Comme le montre la figure 3, il est clair que beaucoup plus de personnes ont réussi à perdre du poids sous sémaglutide que sous liraglutide, le taux de réussite étant encore nettement plus élevé sous tirazépatide.

Dans l’ ensemble, les effets de réduction du poids des médicaments décrits sont très impressionnants et semblent se rapprocher de l’ efficacité des opérations bariatriques telles que le bypass gastrique Roux-en-Y ou la résection de l’ estomac par tube, qui génèrent une perte de poids à long terme d’ environ 25 à 30 % (15).

Les médicaments ne sont efficaces que tant qu’ on les utilise

L’ obésité est une maladie chronique. Nous partons aujourd’ hui du principe qu’ une fois qu’ un poids corporel a été atteint, le corps du patient se défend par des mécanismes de régulation complexes contre tous efforts pour perdre du poids. Les études scientifiques montrent de manière très cohérente qu’ il y a une reprise du poids corporel dès que le traitement est terminé, qu’ il s’ agisse d’ une intervention alimentaire ou physique, d’ un traitement médicamenteux ou d’ un traitement invasif comme un ballon ou un anneau gastrique. Ce principe de base de la médecine de l’ obésité a une fois de plus été documenté de manière impressionnante pour le traitement au sémaglutide. La figure 4 résume à titre d’ illustration les données de l’ étude STEP 4 (16) et de l’ étude STEP 1 trial extension (17).

Dans l’ étude STEP 4, les personnes incluses ont été randomisées, après 20 semaines de traitement au sémaglutide, soit dans un groupe recevant du sémaglutide, soit dans un groupe recevant un placebo. Dans l’ étude STEP 1 trial extension, le sémaglutide a été arrêté après 68 semaines. Il s’ est avéré qu’ après le passage au placebo ou l’ arrêt du sémaglutide, la reprise du poids corporel était rapide. Par conséquent, le traitement médicamenteux de l’ obésité devrait constituer un traitement permanent pour être efficace à long terme. Cependant, tant du côté des thérapeutes que des patients, il existe encore souvent l’ idée qu’ il suffit de réduire le poids et que cela peut être fait sans autres mesures pharmacologiques ou chirurgicales et sans contrôle cognitif permanent et extrêmement poussé. Au vu des preuves scientifiques, ce souhait doit malheureusement être qualifié d’ obsolète et de naïf. Dans ce contexte, il faut plutôt exiger qu’ avant l’ introduction d’ un traitement médicamenteux de l’ obésité, une information différenciée sur la reprise du poids corporel à laquelle on peut s’ attendre après la fin du traitement pharmacologique soit fournie et qu’ une nouvelle compréhension de la maladie avec une nécessité de traitement durable soit promue de manière analogue au traitement médicamenteux du cholestérol ou de la tension artérielle.

Quels sont les inconvénients ?

Comme la plupart des thérapies médicamenteuses, les médicaments décrits dans la thérapie de l’ obésité ont également des effets secondaires. Nous avons résumé dans le tableau 2 un aperçu des effets secondaires les plus fréquemment observés dans les trois études analysées. Les troubles gastro-intestinaux sont clairement au premier plan. Ces derniers apparaissent généralement au début du traitement et peuvent souvent être limités par une augmentation lente de la dose. Par la suite, ils disparaissent souvent ou se réduisent au moins à un niveau acceptable. Cependant, certaines personnes ne tolèrent tout simplement pas les médicaments ou présentent une réponse insuffisante au traitement. Dans ce cas, le traitement doit être arrêté rapidement.

Les effets secondaires les plus importants du point de vue clinique sont l’ augmentation de l’ incidence des calculs biliaires symptomatiques, ce qui mène également à une augmentation du taux de cholécystomes. La formation accrue de calculs biliaires ne doit pas être considérée comme une conséquence directe du traitement médicamenteux, mais comme une conséquence de la perte de poids, car d’ autres traitements visant à réduire le poids, comme la mise en œuvre d’ un régime très restrictif sur le plan énergétique ou une opération bariatrique, entraînent également une augmentation de l’ incidence des calculs biliaires.

L’ utilisation de médicaments sans remise en question préoccupe

Les effets secondaires décrits ci-dessus ne sont pas considérés comme problématiques et nous partons du principe qu’ ils ne compromettent pas le rapport risque/bénéfice de manière significative, même à long terme. Ce qui nous inquiète davantage, est l’ utilisation croissante de médicaments sans remise en question critique, notamment quand ils doivent être payés par le patient lui-même, sans réglementation. Ainsi, nous pouvons observer, tant dans notre entourage que dans les médias de masse et sur les canaux des médias sociaux, qu’ il existe un énorme engouement pour les médicaments décrits. De ce fait, il n’ est manifestement pas rare qu’ ils soient utilisés sans indication médicale, sous la motivation d’ une auto-optimisation subjective du poids corporel. Alors que le rapport risque/bénéfice est en faveur de l’ administration de médicaments en cas d’ indication médicale, en raison du risque accru pour la santé lié à l’ excès de poids, ce n’ est très probablement pas le cas pour les personnes qui ne présentent qu’ un faible excès de poids et qui n’ ont pas de comorbidités associées, voire qui ont un poids normal. L’ utilisation irréfléchie des médicaments chez les femmes en âge de procréer qui ne pratiquent pas une anticonception consécutive et chez les femmes qui souhaitent encore avoir un enfant est également potentiellement problématique. Comme il n’ existe à ce jour aucune donnée sur l’ utilisation des médicaments pendant la grossesse, le traitement médicamenteux doit être interrompu avant la survenue d’ une grossesse ou au plus tard au moment où celle-ci est constatée. La reprise rapide du poids à laquelle on peut alors s’ attendre pourrait compliquer considérablement le déroulement de la grossesse et, à long terme, influencer défavorablement le développement métabolique de l’ enfant à naître par des mécanismes épigénétiques de la programmation fœtale. Nous pensons qu’ il est urgent de clarifier ce point sur le plan scientifique, afin que les femmes nécessitant un traitement puissent être informées et conseillées de manière adéquate (18). Compte tenu de cette problématique et de l’ improbabilité d’ études d’ application réalisables dans ce domaine, il est d’ autant plus important de collecter et d’ évaluer scientifiquement les grossesses sous GLP-1 RA. Nous souhaitons donc encourager les collègues qui suivent des patientes ayant entamé une grossesse sous traitement actif à les signaler (19).

Où se situe la limite entre le style de vie et l’ indication médicale ?

Nous savons aujourd’ hui très bien que l’ importance quantitative de l’ excès de poids, mesurée par l’ IMC, ne donne que peu d’ informations sur l’ état de santé de la personne concernée. Le modèle de répartition des graisses, le volume des cellules adipeuses, l’ ampleur de l’ inflammation subclinique et de la résistance à l’ insuline, l’ empreinte génétique et épigénétique et de nombreux autres facteurs déterminent si et quand le surpoids ou l’ obésité entraînent des problèmes de santé. Il ne faut cependant pas oublier les limitations fonctionnelles ainsi que les conséquences psychosociales et socio-économiques de l’ obésité, qui compliquent considérablement la vie des personnes concernées. Dans la pratique clinique, il est donc indispensable de procéder à une évaluation minutieuse avant de recommander un traitement et, le cas échéant, de le mettre en œuvre. La liste des spécialités (LS) définit comme critère de prise en charge d’ un traitement par Saxenda® un IMC de >28 (à 35) kg/m2 associé à l’ existence d’ au moins une comorbidité liée à l’ excès de poids comme le prédiabète, la dyslipidémie ou l’ hypertension artérielle (tab. 3). D’ une part, le fait de concentrer le financement du traitement sur les personnes présentant les comorbidités correspondantes est à notre avis judicieux, mais d’ autre part, la limitation explicite à certaines comorbidités peut être problématique. Outre ces comorbidités définies arbitrairement par l’ OFSP, on pourrait également mentionner le syndrome d’ apnée du sommeil ou la stéatose hépatique ou la stéatohépatite comme comorbidités justifiant un financement. Il faudrait également tenir compte des limitations fonctionnelles, telles que la gonarthrose, ainsi que des troubles psychosociaux dus au surpoids. En fin de compte, il incombe comme toujours au médecin de procéder à une évaluation différenciée de l’ indication potentielle d’ un traitement.

Un accompagnement structuré est de plus en plus nécessaire

En règle générale, l’ utilisation des médicaments anti-obésité décrits devrait être accompagnée de manière structurée, comme cela a toujours été le cas dans les études d’ autorisation. La médication influence considérablement le comportement alimentaire de la personne traitée, de sorte qu’ il s’ agit en particulier de ne pas se contenter d’ une modification quantitative de l’ alimentation, mais de procéder également à une adaptation qualitative. Une consultation diététique qualifiée et concomitante et evt. la thérapie d’ entraînement physique peuvent être très efficaces pour soutenir cette démarche (20).

Absence de financement du traitement de longue durée

Actuellement, le financement du traitement médicamenteux de l’ obésité est limité dans le temps à 3 ans maximum. Nous devons malheureusement partir du principe que cela ne changera pas fondamentalement, du moins à court terme. Cependant, étant donné que l’ obésité est une maladie chronique et qu’ il faut s’ attendre à une reprise rapide du poids après l’ arrêt de la médication, une limitation dans le temps du financement du traitement n’ a aucun sens d’ un point de vue médical. Un autofinancement de la thérapie n’ est pas réaliste pour de nombreuses personnes concernées en raison de leur situation socio-économique défavorable et, de notre point de vue, n’ est pas non plus acceptable dans le contexte de l’ exigence de justice sociale. Tout comme les traitements chirurgicaux bariatriques, la faisabilité d’ un traitement médicamenteux ne devrait pas dépendre du statut socio-économique de la personne concernée. Il n’ est pas acceptable que l’ on finisse par dire : « Des médicaments pour les riches, des opérations pour les pauvres”. Pour éviter une telle évolution, il est urgent que l’ obésité soit enfin reconnue comme une maladie chronique par la société, les professionnels de la santé et surtout les décideurs en matière de réglementation.

Cet article est une traduction de « der informierte arzt » 03_2023

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