Vor 111 Jahren prägte der polnische Biochemiker Kazimierz Funk den Begriff «Vital-Amine» oder kurz «Vitamine» für Nahrungsmittelbestandteile, die für das Leben wichtig sind (1). Diese erhielten Buchstaben in der Reihenfolge ihrer Entdeckung; als viertes Vitamin wurde 1922 von Elmer McCollum das Vitamin D beschrieben, eine Substanz, welche die Rachitis bekämpfen konnte (2). Seit dieser ersten Publikation wird über Vitamin D geforscht und publiziert, es werden Thesen zu Wirkungen erhoben und wieder verworfen, Richtlinien aufgestellt und wieder geändert. Die Zahl der Artikel zu Vitamin D, die in PubMed gelistet sind, ist in den letzten 100 Jahren von einer einzigen Publikation im Jahr 1922 auf über 5500 im Jahr 2022 gestiegen. Im nachfolgenden Artikel wird versucht, aus der Fülle der Informationen einige in der Praxis relevante Punkte herauszugreifen.

111 years ago, the Polish biochemist Kazimierz Funk coined the term «vital amines» or «vitamins» for food components that are important for life (1). These were given letters in the order of their discovery; the fourth vitamin to be described was vitamin D, a substance that could combat rickets, by Elmer McCollum in 1922 (2). Since this first publication, vitamin D has been researched and published, theses on effects have been raised and rejected, guidelines have been established and changed again. The number of articles on vitamin D listed in PubMed has increased over the past 100 years from a single publication in 1922 to over 5500 in 2022. The following article attempts to pick out some points relevant in practice from the wealth of information.
Key Words: Vitamine D, bone health, serum concentration

Die systematische Review und Metanalyse und die daraus abgeleiteten klinischen Empfehlungen vom Februar 2023 des American College of Physicians (APF; 1) kommen zum Schluss, dass Bisphosphonate, Denosumab, Abaloparatid, Teriparatid und Romosozumab klinische Frakturen bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose vermindern. In diesen neuesten Guidelines zur Frakturprävention werden die Estrogene nicht erwähnt. Hingegen schliesst die North American Menopause Society (NAMS) in ihren Empfehlungen von 2021 und 2022 (2, 3) unter den von der FDA (wie auch von der Swissmedic) bei erhöhtem Frakturrisiko zugelassenen Optionen Estrogene und SERM ein. Dies deckt sich auch mit der Sicht der europäischen Menopausengesellschaften. Raloxifen ist heute primär eine Alternative zu MHT bei Frauen mit erhöhtem Brustkrebsrisiko. Es bietet zwar einen gesicherten osteoprotektiven Schutz an der Wirbelsäule, doch liegt keine direkte Evidenz für eine protektive Wirkung am Schenkelhals und am übrigen nicht-vertebralen Skelett vor. Aus Platzgründen muss hier auf eine weitere Diskussion der SERMs verzichtet werden (4).

Warum werden in internistischen klinischen Empfehlungen selektive Estrogen-Modulatoren wie Raloxifen und Bazedoxifen empfohlen, wogegen natürliche Estrogene, die auch das nicht-vertebrale Frakturrisiko signifikant senken (Tab. 1), nicht erwähnt werden?

Der eine Hauptgrund dafür ist, dass Osteoporosespezialisten in der Regel erst bei der älteren postmenopausalen Frau zur Behandlung einer etablierten Osteoporose beigezogen werden, bei welcher Estrogene nicht mehr die beste Option sind.

Endokrinologen und Gynäkologen geht es dagegen meist um die Frakturprävention bei der peri- und früh postmenopausalen Frau mit noch normaler oder nur leicht verminderter Knochendichte. Genau in dieser Altersgruppe ist der Platz der natürlichen Estrogene.

Der zweite Hauptgrund dafür mag sein, dass die SERMs für die rheumatologisch orientierten Verschreiber und auch die meisten Anwenderinnen als «Medikamente» gelten, während E2 und EV als «Hormone» eingestuft werden und daher seit der Women’s Health Initiative Studie (WHI-Studie) zu Unrecht immer noch suspekt sind. Dazu werden oft mögliche Estrogen-Nebenwirkungen wie vaginale Blutungen oder Mastodynien gescheut, da hier Nicht-Gynäkologen die Erfahrung fehlt.

Die Peri- und frühe Postmenopause:
Platz der Estrogene

Tiefe endogene Estrogene führen zu einem Knochenverlust und einem Anstieg des Frakturrisikos (Abb. 1). In der Peri- und frühen Postmenopause ist somit der korrekte pathophysiologische Ansatz zur Frakturprävention die Gabe von natürlichen Estrogenen. Für Frauen in dieser Altersgruppe gibt es keine solide Evidenz und keine Langzeiterfahrungen zum Einsatz von medikamentös-pharmakologischen Therapieprinzipien wie Bisphosphonate oder Denosumab. Hingegen zeigen RCTs wie die Women’s Health Initiative (WHI) (Tab. 1) und die Danish Osteoporosis Prevention Study (DOPS) (5-12; weiterführende Literatur in 13), Metaanalysen und grosse Beobachtungsstudien unter Estrogenen eine signifikante Reduktion klinischer Frakturen. Darauf basieren die Empfehlungen der menopausalen Hormontherapie (MHT) als einer Methode der ersten Wahl zur Frakturprävention bei der Frau unter 60 Jahren. Sie kann seit über 30 Jahren bei der Frau als gesichert gelten. Der Begriff MHT umfasst auch eine Behandlung mit Tibolon (1,25 mg per os/Tag), einem synthetischen Steroid, dessen Metaboliten estrogene, androgene und gestagene Partialwirkungen besitzen. Tibolon senkt das Risiko von vertebralen und nicht-vertebralen Frakturen signifikant (14) (siehe Übersicht von Kloosterboer (15)).

Der WHI-Trial mit konjugierten equinen Estrogenen (CEE) bleibt der einzige bisher bei einer Normalpopulation durchgeführte RCT zur Effizienz einer MHT mit CEE allein oder kombiniert mit einem Gestagen zur Senkung des Frakturrisikos. Bei Frauen ohne Frakturrisiko wird das Auftreten von Knochenbrüchen an der Wirbelsäule, am Schenkelhals und am gesamten non-vertebralen Skelett signifikant gesenkt. (Tab. 1; 8-11). Diese Resultate sind mit allen anderen älteren und neueren Daten zur Frakturprävention mit Estrogenen konsistent (12, 13). Dagegen wurden alle RCTs mit SERMs, Bisphosphonaten, Denosumab, Parathormonen oder Romosozumab bei älteren Risikopopulationen mit vorbestehender Osteoporose oder Osteopenie durchgeführt.

Im WHI-Trial kann die Wirksamkeit einer MHT als Anzahl Frauen ausgedrückt werden, deren Frakturen über eine 5-Jahres-Periode verhindert werden konnten. Unter Estrogenen allein repräsentiert dies 27,1 Frauen per 1000 über 5 Jahre, unter Estrogen+Gestagen 21,8 Frauen. In der PERF-Studie liegt die benötigte Anzahl der mit Estradiol zu behandelnden Frauen zur Verhinderung einer Fraktur bei 7 (16). Die Frakturprävention mittels MHT ist kostenwirksam. Eine MHT senkt zudem im Gegensatz zu allen nicht-hormonalen Therapieprinzipien das Frakturrisiko nicht nur über den Knochenstoffwechsel, sondern auch über eine Verbesserung der Muskelkraft und der «Stossdämpferfunktion» der Zwischenwirbelscheiben (17, 18).

Für die systemische MHT sind in der Schweiz einzig 17-beta-Estradiol (E2) und Estradiol-Valerat (EV) zugelassen (Tab. 2). Ethinyl­estradiol (EE) und damit die «Pille» soll bei der postmenopausalen Frau wegen des bei EE metabolisch ungünstigen Nutzen-Risiko-Profils nicht verwendet werden.

Niedrig oder ultra-niedrig dosierte MHT zur Frakturprävention?

Die Standarddosis zur Behandlung des klimakterischen Syndroms beträgt pro Tag peroral 2mg E2 oder transdermal 50 µg E2 (Tab. 2; 19). Zu dessen erfolgreichen Behandlung ist oft auch eine niedrig oder ultra-niedrig dosierte Estrogengabe wirksam (Abb. 2).

Bei den meisten der so therapierten Frauen reicht diese Dosis auch zum Schutz des Knochens aus (20, 21; weiterführende Literatur in 13), doch erhöht sich mit der Senkung der Estrogene unter die Standarddosis der Prozentsatz der sogenannten Non-Responders (>2% Knochenverlust an der Wirbelsäule innert 26 Lunarmonaten trotz Therapie). Unter einer ultra-niedrigen Estradiol-Gabe (0,5 resp. 0,25 mg E2 per os/Tag) steigt die Anzahl der Non-Responders auf 13% resp. 22% an, in der Placebo-Gruppe hatten 51% einen Knochenverlust >2% (21). Es wird daher empfohlen, die Wirksamkeit einer niedriger als Standard dosierten Estrogengabe durch die Bestimmung von Knochenmarkern (nach ca. 3 Monaten) und 1-2 Jahre nach Beginn der MHT durch eine Bestimmung der Knochendichte mittels DXA zu überprüfen, wenn das Ziel der MHT die Frakturprävention ist.

Erhaltener Nutzen am Skelett nach Beendigung einer MHT?

Das Absetzen einer MHT führt zu einem jährlichen Knochenverlust, der innert 2 Jahren mit 3% bis 6% demjenigen in der frühen Menopause gleicht (22, 23). In der WHI führte das Absetzen der MHT zu einem bei Frauen in der Placebogruppe vergleichbaren Frakturrisiko (24).

Der unter der MHT erreichte präventive Gewinn bleibt deswegen erhalten, weil der wiedereinsetzende beschleunigte Knochenverlust bei einem höheren Ausgangswert einsetzt. In der PERF Studie (16) ist der erworbene Vorteil bis 15 Jahre nach dem Stopp der MHT nachweisbar, indem die Odds Ratio (OR) für Frakturen bei den früheren Estrogenanwenderinnen im Vergleich zu Placebo noch bei 0.48 (VI 0.26-0.88) liegt.

Sonderfall vorzeitige (prämature) Ovarialinsuffizienz (POI)

Bei Frauen mit POI ohne Estrogen-Kontraindikationen besteht mindestens bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters eine Indikation für eine Substitution mit Estrogenen. Frauen mit POI benötigen für ihre klimakterischen Beschwerden meist höhere Dosierungen als ältere Frauen (≥2mg 17β-Estradiol pro Tag). Damit ist auch der Knochenbedarf abgedeckt.

Eine Indikation besteht auch für die Substitution mit E2 oder EV bei der primären Amenorrhöe und bei jeder längerdauernden sekundären Amenorrhöe (>6 Monate). Bei einer sekundären Amenorrhöe können bei Kontrazeptionsbedarf auch kombinierte hormonale Ovulationshemmer eingesetzt werden.

Nebenwirkungsprofil einer MHT

Bei der Diskussion der WHI-Studie wird heute leider oft vergessen, dass in der ersten Publikation nur zwei Resultate signifikant waren: der Anstieg des Thrombose-Risikos unter der oralen MHT als einzige ungünstige Nebenwirkung und die Reduktion des Frakturrisikos als einzigem Nutzen. Alle andern im Medien-Hype nach 2002 hochgespielten möglichen Gefahren waren nicht-signifikante Spekulationen.

Die Analyse des kumulativen Follow-Ups der WHI-Studie nach 13 Jahren (Tab. 3; 26) zeigt bei korrekt indizierter MHT für die alleinige Estrogen-Gabe einzig einen nicht-signifikanten Anstieg des Risikos für Lungenembolie (relatives Risiko (RR), 1.21; 95% CI, 1.06-1.38,). Dieses Risiko lässt sich zudem vermeiden, wenn statt oralem Estrogen transdermales Estradiol in normaler Dosierung eingesetzt wird (2, 6, 13, 25).

Alle übrigen im WHI-Trial untersuchten ­Todesursachen sind erniedrigt, insbesondere auch das kardiovaskuläre Risiko. Unter einer Kombination von E2/EV mit mikronisiertem Progesteron oder Dydrogesteron verschlechtert sich dieses Risikoprofil im Gegensatz zur Gabe von anderen Gestagenen nicht. Auch das Brustkrebsrisiko steigt im WHI-Trial unter CEE allein nicht an (weiterführende Literatur siehe in 2, 6, 13, 25, 26). Gemäss der Internationalen Menopausegesellschaft (IMS) ist das mögliche Risiko eines mit einer MHT assoziierten Mammakarzinoms klein und wird auf weniger als 0.1% per Jahr oder auf eine Inzidenz von <1.0 per 1000 Frauen pro Anwendungsjahr geschätzt (6).

Die vorhandene Evidenz zeigt, dass innerhalb des «günstigen Fensters» der Nutzen einer MHT die Risiken überwiegt (25-27).

Schlussfolgerung

Die Verschreibung einer MHT zur primären Prävention von Fragilitätsfrakturen muss Teil einer globalen Strategie sein. Bei peri- und frühen postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko innerhalb des therapeutisch «günstigen Fensters» (<60 Jahre oder <10 Jahre von der Menopause entfernt) gehört eine MHT zu den Therapien der ersten Wahl für die Prävention und die Therapie von Fragilitätsfrakturen und eignet sich zur Prävention der ersten vertebralen Fraktur, die unbedingt vermieden werden muss (Abb. 3), da diese das Risiko für weitere Frakturen signifikant steigert. Es gibt keine arbiträre Alterslimitierung für die Fortführung einer MHT (5, 6, 13), vorausgesetzt, dass die MHT nach den Bedürfnissen und persönlichen Risikofaktoren der Patientin individualisiert ist.

Vom Beginn einer MHT nach dem Alter von 60 Jahren mit der alleinigen Indikation einer Osteoporosetherapie wird hingegen abgeraten und auf die medikamentösen Alternativen verwiesen.

Zweitabdruck aus «der informierte arzt» 03-2023

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