Herzinsuffizienzexperte Prof. Milton Packer, Dallas Texas, London, warnt zur Vorsicht «Besser keine Substitution bei Eisenmangel unter SGLT2-Inhibitoren» (1).

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz führen Natrium-Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT2) nachweislich zu einem Rückgang von Hepcidin und Ferritin und einer Erhöhung des Transferrin-Rezeptorproteins, Veränderungen, die typischerweise auf eine Verschlechterung des absoluten Eisenmangels hinweisen, wie er bei schlechter Nahrungsaufnahme oder gastrointestinalen Blutungen auftritt, die beide nicht durch SGLT2-Hemmer ausgelöst werden. Daher können 2 alternative konzeptionelle Rahmen das beobachtete Muster von Veränderungen bei den Eisenhomöostase-Proteinen erklären. Nach der «Hypothese der zytosolischen Eisenverarmung» würde die Wirkung von SGLT2 Inhibitoren zu einem Rückgang von Hepcidin und Ferritin und einem Anstieg des Transferrinrezeptors mit einem Rückgang des zytosolischen Fe2þ führen, der nach dem medikamenteninduzierten Anstieg des Eisenverbrauchs durch Erythropoetin auftritt. Erythropoietin-Mimetika (z. B. Darbepoietin) lösen diese Art von Eisenmangelreaktion aus, die in der Regel mit einer Erythropoietinresistenz einhergeht, die durch intravenöse Eisenzufuhr gemildert wird. Im Gegensatz dazu stellt nach der «Hypothese der zytosolischen Eisenergänzung» die Wirkung von SGLT2-Inhibitoren, die Hepcidin und Ferritin senken und den Transferrinrezeptor erhöhen, eine direkte Wirkung dieser Medikamente dar: 1) die Umkehrung des entzündungsbedingten Anstiegs von Hepcidin und Ferritin und damit die Abschwächung funktioneller Blockaden der Eisenverwertung; und 2) die Erhöhung der Sirtuin-1-Signalisierung, die Hepcidin unterdrückt, den Abbau von Ferritin beschleunigt und das Transferrin-Rezeptorprotein hochreguliert. Durch einen oder beide Mechanismen dürfte die direkte Unterdrückung von Hepcidin und Ferritin zu einem Anstieg des zytosolischen Fe2þ führen, was eine ungedämpfte erythrozytäre Reaktion auf Erythropoietin ohne die Notwendigkeit einer intravenösen Eisensupplementierung bedeutet.

Die Gesamtheit der klinischen Belege unterstützt die «Hypothese der zytosolischen Eisenergänzung», da SGLT2-Inhibitoren zu einer vollständigen und anhaltenden Erythrozytose als Reaktion auf Erythropoietin auslösen, selbst bei Patienten mit offenkundigem Eisenmangel und ohne intravenöse Eisentherapie. Daher gibt das Auftreten eines Eisenmangel-Antwortmusters während der SGLT2-Hemmung nicht eine Verschlechterung der Eisenspeicher wieder, die aufgefüllt werden müssen, sondern, vielmehr eine potenzielle Linderung eines entzündungsbedingten funktionellen Eisenmangels, der häufig bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz auftritt. Eine Behandlung mit intravenösem Eisen ist möglicherweise unnötig und könnte theoretisch schädlich sein (Packer M JACC 2023;11:106-114).

Fazit

SGLT2-Inhibitoren verändern Eisen-Biomarker in einer Weise, die einen Eisenmangel imitiert.

Diese Veränderungen spiegeln die Linderung entzündungsbedingter Veränderungen in der Eisenhomöostase wider, nicht die Verringerung des zytosolischen Eisens.

SGLT2-Inhibitoren lindern den Eisenmangel, was ihre Fähigkeit erklärt, die Erythrozytose und die Adenosinphosphatproduktion in den Kardiomyozyten zu fördern.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der gleichzeitigen Verwendung von SGLT2-Inhibitoren und intravenösem Eisen bei Patienten mit Herzinsuffizienz sollte getestet werden, bevor die kombinierte Therapie empfohlen wird.

Quelle: Packer M. Potential interactions when prescribing SGLT2 inhibitors and intravenous iron in combination in heart failure, JACC 2023 ;11 : 106-114.