Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomid, und Dexamethason in der Erstlinientherapie bei Patienten mit Multiplen Myelom

P. Sonneveld et al., N Engl J Med. 2023 Dec 12. doi: 10.1056/NEJMoa2312054. Epub ahead of print. PMID: 38084760.

Hintergrund

Der CD38 spezifische Antikörper Daratumumab ist in der Myelom-Therapien zugelassen. Sein Stellenwert in der Erstlinientherapie in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-VRd) für die Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (ndMM), die für eine Transplantation in Frage kommen, ist unklar.

Methoden

In dieser randomisierten Phase-3-Studie erhielten 709 ndMM-Patienten, die für eine Transplantation in Frage kommen, entweder subkutan Daratumumab in Kombination mit VRd-Induktions- und Konsolidierungstherapie und mit Lenalidomid-Erhaltungstherapie (D-VRd-Gruppe) oder VRd-Induktions- und Konsolidierungstherapie und Lenalidomid-Erhaltungstherapie allein (VRd-Gruppe). Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Wichtige sekundäre Endpunkte waren ein komplettes Ansprechen (CR) oder besser und ein MRD-negativer Status (minimale Resterkrankung).

Ergebnisse

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 47,5 Monaten war das Risiko eines Fortschreitens der Krankheit oder des Todes in der D-VRd-Gruppe signifikant niedriger als in der VRd-Gruppe. Der geschätzte Prozentsatz der Patienten mit einem PFS nach 48 Monaten betrug 84,3% in der D-VRd-Gruppe und 67,7% in der VRd-Gruppe (HR 0,42; P<0,001). Der Anteil der Patienten mit einer CR oder besser war in der D-VRd-Gruppe höher als in der VRd-Gruppe (87,9% vs. 70,1%; P<0,001), ebenso wie der Anteil der Patienten mit MRD-negativem Status (75,2% vs. 47,5%; P<0,001). Unerwünschte Ereignisse Grad 3 oder 4 traten in beiden Gruppen auf; die häufigsten waren Neutropenie (62,1% bei D-VRd und 51,0% bei VRd) und Thrombozytopenie (29,1% bzw. 17,3%). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 57,0% der Patienten in der D-VRd-Gruppe und bei 49,3 % der Patienten in der VRd-Gruppe auf.

Schlussfolgerungen

Die Zugabe von subkutanem Daratumumab zur Induktions- und Konsolidierungstherapie mit VRd und zur Lenalidomid-Erhaltungstherapie weist einen signifikanten PFS-Vorteil bei Patienten mit ndMM, die für eine Transplantation in Frage kommen, auf.

Finanziert durch das European Myeloma Network in Zusammenarbeit mit Janssen Research and Development; PERSEUS ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT03710603; EudraCT-Nummer, 2018-002992-16

Therapiesteuerung der chronischen lymphatischen Leukämie anhand der messbaren Resterkrankung

T. Munir et al., N Engl J Med. 2023 Dec 10. doi: 10.1056/NEJMoa2310063. Epub ahead of print. PMID: 38078508.

Hintergrund

Die Kombination von Ibrutinib und Venetoclax verbessert nachweislich die Ergebnisse bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) im Vergleich zur Chemoimmuntherapie. Es ist unklar, ob die Kombination aus Ibrutinib-Venetoclax und die Personalisierung der Behandlungsdauer entsprechend der messbaren Resterkrankung (MRD) wirksamer ist als eine Therapie mit Fludarabin-Cyclophosphamid-Ruximab (FCR).

Methoden

In dieser multizentrischen, randomisierten, kontrollierten, offenen Phase 3 Studie an unbehandelten CLL-Patienten wurde die Therapie mit Ibrutinib-Venetoclax und Ibrutinib Monotherapie mit FCR verglichen. In der Ibrutinib-Venetoclax-Gruppe wurde nach einer 2-monatigen Ibrutinib Behandlung dann Venetoclax für eine bis zu 6 Jahre dauernde Therapie hinzugefügt. Die Dauer der Ibrutinib-Venetoclax-Therapie wurde anhand der MRD im peripheren Blut und Knochenmark bestimmt und betrug das Doppelte der Zeit, die bis zum Erreichen einer MRD-Negativität benötigt wurde. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), wichtige sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), das Ansprechen (ORR), die Rate einer MRD-Negativität und die Sicherheit der Behandlung.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 523 Patienten eingeschlossen. Nach einem Median von 43,7 Monaten war bei 12 Patienten in der Ibrutinib-Venetoclax Gruppe und bei 75 Patienten in der FCR-Gruppe eine Krankheitsprogression bzw. der Tod eingetreten (HR 0,13; P<0,001). Nach 3 Jahren hatten 58,0% der Patienten in der Ibrutinib-Venetoclax-Gruppe die Therapie aufgrund Erreichens einer MRD-Negativität gestoppt. Nach 5 Jahren Ibrutinib-Venetoclax Therapie wiesen 65,9% der Patienten eine MRD-Negativität im Knochenmark bzw. 92,7 % im peripheren Blut auf. Das Infektionsrisiko war in der Ibrutinib-Venetoclax Gruppe ähnlich hoch wie in der FCR-Gruppe. Der Anteil der Patienten mit schweren kardialen Nebenwirkungen war in der Ibrutinib-Venetoclax-Gruppe höher als in der FCR-Gruppe (10,7 % vs. 0,4 %).

Schlussfolgerungen

Die MRD-gesteuerte Gabe von Ibrutinib-Venetoclax verbessert das PFS und OS im Vergleich zu FCR.

Finanziert von Cancer Research UK und anderen; FLAIR ISRCTN-Registernummer, ISRCTN01844152; EudraCT-Nummer, 2013 -001944-76.