Ein von Boehringer Ingelheim gesponsertes Webinar, welches vom Zurich Heart House und vom London Heart House organisiert wurde, widmete sich einer neuen kardiovaskulären Entität, dem kardio-renalen-metabolischen Syndrom. Unter dem Vorsitz von Prof. Thomas Lüscher, London/Zürich, und Prof. Thomas Rosemann, Zürich, präsentierten internationale Experten neue Konzepte zu Herz- und Nierenkrankheiten.
Herz-Kreislauf-, Nieren- und Stoffwechselerkrankungen (KRM): das neue klinische Konzept auf dem Vormarsch
Herz-Kreislauf-, Nieren- und Stoffwechselkrankheiten stellen weltweit eine hohe Krankheitslast dar, stellte Dr. Janaka Karalliedde, London, eingangs fest. Diese Krankheiten sind miteinander verbunden und durch Behandlung der einen Krankheit verbessern wir auch die anderen, so der Referent. Ungefähr 50 % der Personen, die mit Herzinsuffizienz diagnostiziert werden, werden innerhalb von 5 Jahren nach Diagnose versterben. Es besteht ein grosser ungedeckter Bedarf in der Behandlung der Herzinsuffizienz und es gibt kaum zugelassene Therapien für einige ihrer Formen (z. B. HFpEF). Die geschätzte weltweite Prävalenz der chronischen Nierenkrankheit (CKD) beträgt mehr als 11 %. CKD ist in ihren frühen Stadien asymptomatisch, was dazu beiträgt, dass die Krankheit bei betroffenen Menschen und bei Ärzten kaum bekannt ist. Die Prävalenz von Typ 2 Diabetes (T2D) ist hoch und nimmt in allen Regionen zu.
Die Wechselwirkungen zwischen dem Stoffwechselsystem, dem Herzen und den Nieren sind multifaktoriell und komplex. Inflammation, oxidativer Stress und die Entwicklung von Insulinresistenz und Hyperglykämie führen zur Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), zu einer Natrium- und Wasserretention und zu Organschaden und -dysfunktionen. Überschüssiges dysfunktionales Fettgewebe, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Fibrose, glomeruläre Hyperfiltration, Hypertonie, Dyslipidämie, metabolisches Syndrom Diabetes führen zu chronischer Nierenerkrankung, Entzündung, oxidativem Stress, Insulinresistenz und münden in Gefässdysfunktion, Atherosklerose und Myokardinfarkt. Dabei lassen sich verschiedene Stadien unterscheiden, wie der Referent ausführte. Im Stadium 0 sind keine Risikofaktoren vorhanden, Stadium 1 zeichnet sich durch exzessives, dysfunktionales Fettgewebe aus. Im Stadium 2 tauchen metabolische Risikofaktoren und Nierenerkrankung auf. Im Stadium 3 und 4 kommen subklinische kardiovaskuläre Krankheit bei KRM-Syndrom dazu.
Kardiovaskuläre, renale und metabolische Zustände treten häufig nebeneinander auf, weil sie miteinander verbunden sind. Ein Patient – ein Fall – ein klinisches Team, so der Referent.
Bei Typ-2 Diabetes nimmt das Risiko für Herzinsuffizienz um das 3-fache zu. Das Risiko für chronische Nierenkrankheit um das 10-fache. 80 % der Patienten weisen eine Hypertonie auf.
Die chronische Nierenkrankheit zeigt eine zunehmende Rate an Todesfällen. 2013 lag sie an 19. Stelle, 2017 an 12. Stelle und gemäss Vorhersage für 2040 liegt sie an 5. Stelle. Chronische Nierenkrankheit und Herzinsuffizienz sind die häufigsten ersten kardiorenalen Krankheitsmanifestationen bei Patienten mit T2D trotz angemessenem Blutzuckermanagement. Der Referent begründete die Tatsache, warum wir früher handeln sollten, am Beispiel eines Hochrisiko-Patienten, dessen eGFR von 86 auf 20 innerhalb von nur 6 Jahren abfiel.
Ein klinischer Nutzen entsteht durch die Therapie mit einem SGLT2-Hemmer.
CARAMEL: Die Häufung von Herz-Kreislauf-, Nieren-, Fettstoffwechsel-, Augen- und Lebererkrankungen bei Typ-2-Diabetes
Dr. Karalliedde wies auf den Begriff CARAMEL hin. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzversagen, Nieren-, Leber-, Augen- und Beinleiden sind Erscheinungsformen derselben (CARAMEL) Erkrankung. Typ-2-Diabetes ist sowohl ein Symptom der CARAMEL-Krankheit als auch eine treibende Kraft für ihr Fortschreiten in verschiedenen Geweben. Die Diabetes-Leitlinien konzentrieren sich jetzt auf die Identifizierung und das aggressive Management von Hochrisikopersonen mit der CARAMEL-Krankheit.
Chronische Nierenkrankheit und Herzinsuffizienz sind die häufigsten ersten Krankheitsmanifestationen bei Patienten mit T2D trotz angemessenem Glucose-Management. In einer grossen multinationalen Kohorten-Studie (N=772’336) bei Patienten mit T2D (18 %) ergab sich als erste klinische Manifestation die chronische Nierenkrankheit (39 %), gefolgt von Herzinsuffizienz (24 %), Schlaganfall (16 %) Myokardinfarkt (14 %) und Periphere Verschlusskrankheit (19 %).
SGLT-2 Inhibition
Wir haben nun ein Medikament, welches nicht nur die Blutglucose reguliert, sondern auch einen kardiovaskulären Nutzen bringt. Die SGLT2-Hemmer haben sich von der Blutzuckerkontrolle zum Organschutz entwickelt. Sie zeigen einen kardiovaskulären Benefit auch bei Patienten ohne Diabetes. Es sind damit Medikamente, die nicht nur den Diabetologen vorbehalten sind, sondern uns allen gehören, so der Referent.
Frühes Eingreifen wichtig
Der Referent demonstrierte anhand eines Patienten, bei dem die eGFR innerhalb von sechs Jahren von 86 auf 20 abfiel, die Notwendigkeit einer umfassenden klinischen Abklärung. Diese umfasste die Hausarztpraxis, die Diabetesklinik, eine Hospitalisierung in der Diabetes- und kardiologischen Klinik sowie eine Hospitalisierung in der Diabetesklinik, der Kardiologie und Nierenklinik.
Fazit
– Patienten mit Diabetes haben ein signifikant höheres Risiko für Krankheit und frühen Tod und der Schaden kann entstehen, bevor sich die Symptome entwickeln.
– Klinische Trägheit hat nachteilige Auswirkungen auf die klinischen Ergebnisse und die Lebensqualität der Patienten. Wir verfügen mittlerweile über Medikamente, die die klinischen Ergebnisse schnell verbessern. Diese Gelegenheit, die Krankheit früh zu behandeln, sollte nicht verpasst werden.
– Die weit verbreitete Erkrankung durch CRM und die damit verbundenen Komorbiditäten können die Auswahl der Behandlung zu einem komplizierten Prozess machen. Die SGLT2-Hemmer können dies vereinfachen und sind einfach zu verabreichende Medikationen.
– Wirksamere und frühe Behandlung von CRM und den Komorbiditäten reduziert die gesamten Gesundheitskosten und verbessert die Lebensqualität der Patienten.
– Bei T2DM müssen wir uns auf den Nutzen von Diabetes-Medikamenten zur Prävention von CRM-Komplikationen konzentrieren.
Wie lassen sich die klinischen Ergebnisse bei CRM-Patienten mit Diabetes verbessern?
Der typische Diabetes-Patient, den Prof. Marc Donath, Basel, vorstellte, hat unter anderem ein vergrössertes Herz, geschwollene zyanotische Füsse und Flüssigkeit, die die Lunge umgibt. Der Referent wies zunächst auf die Inhibition der Glucoseausscheidung in den Urin durch die SGLT2-Hemmer hin. Die Glukosurie mit SGLT2-Inhibition beträgt 50-80 g Glucose pro Tag, was 200 bis 320 Kalorien entspricht. Dies gilt auch für Personen ohne Diabetes.
SGLT2-Inhibitoren senken HbA1c, das Körpergewicht (80–100 g Glucose sind ca. 300 bis 400 Kal/Tag) sowie den Blutdruck. Es entstehen keine Hypoglykämien und alle Kombinationen sind möglich.
Aber
Die Behandlung mit SGLT2-Hemmern kann mit genitalen Infektionen oder Ketoazidosen (selten) einhergehen.
Die SGLT2-Hemmung senkt den renalen Schwellenwert für die Glukoseausscheidung, was zu renaler Glykosurie, einer Verschiebung der Substratverwertung von der Kohlenhydrat- zur Fettoxidation und Hyperglukagonämie führt; dies stellt ein theoretisches Risiko für eine Ketoazidose (einschliesslich einer euglykämischen Ketoazidose) dar, wenn andere auslösende Faktoren vorliegen, insbesondere eine Verringerung der Insulindosis oder eine geringe Kohlenhydratzufuhr.
Übergewicht ist ein Hauptrisikofaktor für viele Krankheiten
1. Diabetes
2. Kardiovaskuläre Krankheiten (Herzattacken, Schlaganfall …)
3. Krebs
4. Gelenkschmerzen und -erkrankungen (Osteoarthritis, Gicht …)
5. Neuroinflammation (Depression, Alzheimer …)
Das therapeutische Ziel bei Typ 2 Diabetes ist die Behandlung des metabolischen Syndroms, d.h. Senkung des Körpergewichts, von HbA1c, der Lipide und des Blutdrucks.
Solange der BMI nicht normalisiert ist, wird das therapeutische Ziel nicht erreicht.
Die chronische Nierenkrankheit: das verbindende Organ für KRM
Ein Patient mit frühem T2D hat ein erhöhtes Risiko von Komplikationen wegen metabolischen Störungen und damit zusammenhängenden Risikofaktoren, stellte Prof. Christoph Wanner, Würzburg/Oxford, fest. Das Vorhandensein der kardio-renalen Krankheit geht mit einem erhöhten Risiko für Mortalität bei Personen mit Typ 2 Diabetes einher. Beim Vergleich gepoolter Sterberisiken in Verbindung mit dem Vorhandensein einer kardiovaskulären oder Nierenerkrankung im Vergleich zu einer kardiovaskulär und renal Risiko-freien Gruppe von Menschen mit T2D (N=772’336) entwickelten 137’081 von 772’336 Menschen (18 %) eine erste CVRD-Manifestation. Die Lebenserwartung ist beim Vorhandensein der kardio-renalen metabolischen Krankheit bei 60-Jährigen um 9–11 Jahre reduziert. Erhaltung der Nierengesundheit bedeutet Verlangsamung der Progression.
Das kardiovaskuläre Risiko und die Nierengesundheit werden gemäss den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie zur Primärprävention aufgrund der Punkte A (Albuminurie), B (Blutdruck), C (Cholesterin), D (Diabetes), E (eGFR) bewertet.
Warum A und E?
Gemäss den KDIGO CKD-Guidelines (Kidney Int Suppl 2013;3:1–150) stellen die eGFR und die Albuminurie wichtige Marker für die kardiovaskuläre Vorhersage dar. Sie sind nicht nur Prädiktoren für die Nierenkrankheit, sondern auch für kardiovaskuläre Ereignisse. Bei einer eGFR von 60–90 ist noch keine Funktionseinschränkung vorhanden. Dies ändert sich jedoch bei einer erhöhten Albuminurie. Eine erhöhte Albuminurie stellt ein frühes Zeichen für eine Nierenkrankheit dar. Das Urinalbumin/Kreatinin-Verhältnis (UACR) gibt die Geschwindigkeit der Progression an und ist damit ein entscheidendes Kriterium in der Vorhersage einer Nierenerkrankung.
Praktische Hinweise zur Identifizierung durch Albuminurie-Messungen
Die meistenHausärzte messen UACR nicht. UACR ist aber mindestens ebenso wichtig wie eGFR. Bezüglich UACR stellte der Referent die folgenden Fragen (die 5 Ws)
Wann? Nehme ich eine Probe? Spoturin am Morgen
Wo? Wohin senden? Zentrallaboratorium
zusammen mit Blutprobe
Was? Was kostet es? 3 Euro 40 Cent (in Deutschland)
Wer? Wer bezahlt? Krankenkasse (Unterschiedlich nach Ländern)
Was? Was bedeutet es (mg/g)? UACR ist ein Mass für die Durchlässigkeit der Niere. Und ein Mass für die Geschwindigkeit der Progression einer Nierenfunktionsstörung.
Multifaktorieller Ansatz zur Verringerung des kardio-renalen Risikos bei Personen mit KHK und T2DM – heute und morgen
RAS-Blockade: RENAAL, IDNT
SGLT2 Inhibition: CREDENCE, DAPA-CKD,
EMPA-KIDNEY
Ns-MRA: FIDELIO-DKD
GLP-1-RAs: FLOW
Die medikamentöse Therapie wird immer kombiniert mit Lebensstilmodifikation und Diabetes-Schulung.
Die weltweite Prognose der Todesursachen im Jahre 2040: Die chronische Nierenkrankheit wird vom derzeitigen 15. Platz auf Platz 5 vorstossen, dies die Prophezeiung der WHO.
Was muss ein Hausarzt über KRM wissen?
Mit den 5 W’s begann Frau Dr. Sarah Jarvis, London. Was ist die chronische Nierenkrankheit? Warum müssen wir auf CKD screenen? Wen sollten wir auf CKD screenen? Was verwenden wir für das CKD-Screening? Was tun wir als nächstes?
Eine chronische Nierenkrankheit ist eine Reduktion der Nierenfunktion oder ein struktureller Schaden (oder beides) während mehr als 3 Monaten mit assoziierten gesundheitlichen Auswirkungen: eGFR < 60 ml/min/1.73 m2 und/oder UACR > 3 g/mmol2
In der Schweiz leben 10 % der Bevölkerung mit CKD. In UK sind ca. 44 % der Personen mit CKD nicht diagnostiziert.
Warum sollen wir für CKD screenen?
Die Inzidenz beträgt 89 %, die Prävalenz 87 %, Tod durch Nierenversagen 98 %. Invalidität und angepasste Lebensdauer 62 %.
Die Referentin wies auf die Prognose der Nierenkrankheit durch GFR und Albuminurie hin. Ein Nierenschaden kann aber sogar vorkommen, bevor die Nierenfunktion abzunehmen beginnt.
Wer sollte auf CKD gescreent werden?
Screening mit egGFR, Serumkreatinin und Urin ACR sollte bei Personen mit den folgenden Risikofaktoren durchgeführt werden: Diabetes, Hypertonie, akuter Nierenschaden, strukturelle Nierenerkrankung, rezidivierende Nierensteine, Prostatahypertrophie, kardiovaskuläre Erkrankung, Multisystemerkrankung, Familienanamnese für Endstadium der Nierenerkrankung, Hämaturie oder Proteinurie, Gicht.
Was verwenden wir zum Screening?
eGFR ist ein Mass für die Restnierenfunktion. UACR ist ein Mass für Albuminurie; hohe Werte deuten auf einen Nierenschaden hin.
Weitere Schritte
Als Nächstes folgt die entsprechende Kodierung der Diagnose und die Befolgung der Guidelines zur Überwachung, Überprüfung auf zusätzliche Faktoren, die die Nierenfunktion beeinflussen, und die Anwendung der empfohlenen Therapien.
Dies sollte aber nicht nur bei Patienten mit Diabetes getestet werden, sondern auch bei Patienten mit erhöhtem Blutdruck. eGFR und UACR sind beide unabhängige Prädiktoren nicht nur für die Nierenkrankheit, aber auch für das Risiko für kardiovaskuläre Krankheit. Wenn wir vom Stadium A1 der Albuminurie zu Stadium A2 gehen, verdoppeln wir das Risiko, wenn wir zu Stadium A3 gehen, nimmt das Risiko um weitere 50 % zu.
Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren
Die EMPA-KIDNEY Studie umfasste ein breiteres Spektrum von Patienten als andere SGLT2i CKD Studien – einschliesslich Patienten mit niedrigen eGFR ohne Albuminurie. Die Behandlung mit Empagliflozin führte zu einem geringeren Risiko für das Fortschreiten der Nierenerkrankung oder den Tod durch kardiovaskuläre Ursachen als Placebo. In der DAPA-CKD bei Patienten mit eGFR 25–75 und UACR 200 bis 5000, unabhängig vom Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Diabetes, war das Risiko für eine anhaltende Abnahme der eGFR um mindestens 50 %, für eine Nierenerkrankung im Endstadium oder für den Tod durch Nieren- oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen unter Dapagliflozin signifikant geringer als unter Placebo. Auch in der CREDENCE Studie mit Canagliflozin das Risiko für Nierenversagen und kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Nierenerkrankung eGFR 30bis < 90, UACR >300 bis 5000) war das Risiko für Nierenversagen und kardiovaskuläre Ereignisse in der Canagliflozin-Gruppe geringer als in der Placebo-Gruppe bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 2.62 Jahren.
Die Guidelines empfehlen eine frühe Intervention mit SGLT2-Inhibitoren als Schlüssel für eine erfolgreiche Therapie.
Was ist bei der Verschreibug von Empagliflozin zu beachten?
Indikation: Schule den Patienten in der Indikation, für welche Empagliflozin verschrieben wird.
Hypoglykämie (bei Patienten mit T2D): Bei Anwendung in Kombination mit einem Sulfonyharnstoff oder mit Insulin muss eine niedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.
Volumenverlust: Vorsicht bei Patienten, bei denen ein Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, z. B. bei Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bei Patienten, die eine blutdrucksenkende Therapie einnehmen und bei denen in der Vergangenheit eine Hypotonie aufgetreten ist, oder bei Patienten über 75 Jahren.
Über die Nieren hinaus, kann Empagliflozin einen dreifachen Schutz für eine breite Palette von Patienten bieten:
T2D und CVD: Verringerung der 3P-MACE, Verringerung der CV-Todesfälle
Herzinsuffizienz: primäres Komposit-Ergebnis Verringerung des Risikos eines Todesfalls oder einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, sowohl bei HFrEF als auch bei HFpEF
CKD: Verringerung des Risikos des Fortschreitens der Nierenerkrankung oder des kardiovaskulären Todes.
SGLT2-Inhibitoren werden nicht nur für die Prävention der Nierenkrankheit verschrieben, sondern auch für die kardiovaskuläre Prävention und für Typ 2 Diabetes. Sie sind einfach in der Applikation, es ist eine Tablette pro Tag, keine langsame Einführung, keine Dosisanpassung, so die Referentin.
Fettleibigkeit und Herzinsuffizienz: Wie passen sie in das kardio-renale-metabolische Konzept?
KHK, CKD und T2DM: die maligne Triade.
Richard Bright stellte vor bald 200 Jahren fest, dass es eine wichtige Beziehung zwischen Herz und Niere gibt. Dies bildet die Grundlage für die maligne Triade von Herz, Niere und Diabetes, stellte Prof. John Deanfield, London, eingangs fest.
Die KHK verursacht mehr als 30 % der Morbidität und Mortalität der Bevölkerung. 799 Mio. leiden weltweit an KHK, einer in 20 Todesfällen. Mehr als 460 Mio. Erwachsene leiden an T2DM, 40 % haben auch eine CKD. Eine der beiden Krankheiten verschlechtert das Ergebnis in den anderen beiden Fällen. Welche Disziplin erwischt Dich als erstes? Der Kardiologe, der Diabetologe, der Nephrologe, der Psychologe, der Onkologe, der Neurologe, der Gastroenterologe oder ein anderer «-ologe»?
Die Fettleibigkeit ist eine schwere chronische Krankheit mit alarmierende Fakten
764 Mio. Erwachsene leben mit Fettleibigkeit (WHO-Daten von 2020). 30–49 % der Weltbevölkerung sind übergewichtig/fettleibig (2.8–3.5 Bio Personen). Ein erhöhter BMI führte zu 4 Mio. Todesfällen im Jahre 2015 mit mehr als 2/3 wegen KHK.
Fettleibigkeit ist mit multiplen Komplikationen vergesellschaftet: Chronische Nierenkrankheit, Kardiovaskuläre Krankheiten wie Stroke, Dyslipidämie, Hypertonie, koronare Herzkrankheit, Lungenembolie, HFpEF, HFrEF. Type 2 Diabetes, Prädiabetes, Schlafapnoe, Thrombose. Dazu kommen als Folge Depression, Angstzustände, Asthma, NAFLD, Gallensteine, chronische Rückenschmerzen, Unfruchtbarkeit, Inkontinenz, Knie-Osteoarthritis.
Zusammenwirkende Ursachen und Triebkräfte der HFpEF sind myokardiale Fibrose, Stau, Herzmuskelverdickung, abnormale Herzkontraktion, abnormale Herzrelaxation, Hypertonie, Nierenfunktionseinschränkung, Vorhofflimmern, Inflammation, Diabetes, Fettleibigkeit, chronotrope Inkompetenz, Rechtsherzinsuffizienz, Lungengefässfunktionsstörung, mikrovaskuläre koronare Herzkrankheit, epikardiale koronare vaskuläre Krankheit.
Anti-Obesitas-Medikamente in der Pipeline
Eine ganze Reihe von neuen Medikamenten zur Senkung des Blutzuckers und zur Gewichtsreduktion befindet sich in Phase 2 oder ist bereits zugelassen.
– GLP-1 RA SEMAGLUTID zugelassen für Fettleibigkeit von der FDA 2021
– GIP/GLP-1RA TIRZEPATID FDA. 2023 zugelassen für Fettleibigkeit
– AMYLIN/GLP-1RA CAGRI-SEMA- Phase2
– GLUCAGON/GLP-1 RA SURVOTIDE-Phase 2
– PEMVIDUTIDE -Phase 2
– GIP/GLUCAGON/GLP-1 RA RETRATRUDE – Phase 2
– SEMAGLTUIDE oral -OASIS – Phase 3
– ORAL GLP-1RA ORFORGLIPRON – Phase 2
– DANUGLIPRON – Phase 2
– AMG133 – Phase 2
Kardio-renale Guidelines
Einsatz neuartiger Wirkstoffe. Alle Guidelines empfehlen SGLT2-Hemmer, Glp-1RA als First-Line Medikamente bei T2DM-Patienten mit KHK und CKD. Was geschieht mit Nicht-Diabetikern? Die Studien mit SGLT2 Inhibitoren haben gezeigt, dass ihre Wirkung auch bei Patienten ohne Diabetes vorhanden ist.
Frühzeitige Massnahmen zur Verhinderung von T2DM, CKD und KHK
Übergewicht mit 2 Jahren sagt den Status mit 35 Jahren voraus. Ein BMI in der 50. bis 74. Perzentile, d. h. innerhalb des akzeptierten Normalbereichs, während der Adoleszenz wurde mit einer erhöhten kardiovaskulären und Gesamtmortalität während der 40-jährigen Nachbeobachtungszeit in Verbindung gebracht. Übergewicht und Fettleibigkeit waren stark mit einer erhöhten kardiovaskulären Sterblichkeit im Erwachsenenalter verbunden (Twig G et al. NEJM 2016;374:2430-2440).
Fettleibigkeit, und Herzinsuffizienz: Wie passen sie in das kardio-renale Konzept?
Fettleibigkeit verändert die Landschaft der kardio-renalen Erkrankungen in der Bevölkerung.
HF mit erhaltener Auswurffraktion entwickelt sich zur vorherrschenden Erscheinungsform. Neue Medikamente können bei Patienten mit Übergewicht, T2DM, CKD und CVD sowie Herzinsuffizienz helfen.
Frühzeitiges Eingreifen zur Verhinderung der Entwicklung dieser bösartigen Triade könnte einen Paradigmenwechsel bei der Erhaltung der Gesundheit von Patienten und Bevölkerung bedeuten. Dies das Fazit des Referenten.
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