Die Behandlung des metastasierenden Brustkrebses (mBC) bleibt anspruchsvoll. Die auf der ASCO-Jahrestagung 2024 in Chicago vorgestellten Forschungsergebnisse liefern neue Erkenntnisse über HER2*-low Brustkrebs, darunter auch einen neuen potenziellen Behandlungsstandard (1). Die Phase-3-Studie DESTINY-Breast06 (DB-06) vergleicht die Therapie mit Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) mit der Chemotherapie nach Wahl des Arztes (ChT) bei Patientinnen mit HR*-positiven HER2-low oder HER2-ultralow mBC unter vorheriger endokriner Therapie (1). Die Studie könnte T-DXd nun als Standardbehandlung nach ≥ 1 endokrinen Therapien bei HR-positiven mBC-Patientinnen mit HER2-low und -ultralow etablieren (1).​

Brustkrebs ist weltweit die häufigste Krebsart bei Frauen und allein in der Schweiz werden jährlich mehr als 6500 Frauen mit der Erkrankung diagnostiziert (2, 3). Der Expressionsstatus von Hormonrezeptoren wie ER* und PR*, sowie von HER2 sind für die Behandlungsstrategie von zentraler Bedeutung, denn sie bieten Auskunft über die Anwendbarkeit zielgerichteter Wirkstoffe. Angesichts der gesteigerten Wirksamkeit neuer HER2-gerichteter Therapien, stellt sich die Frage, wo die therapeutisch relevante Grenze zwischen niedrig und ultraniedriger Expression verläuft.

HER2-Expression

Die Leitlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und dem College of American Pathologists (CAP) definieren die aktuelle Bestimmung des HER2-Status (4, 5). Die HER2-Expression auf der Oberfläche der Krebszellen wird mittels immunhistochemischer Färbung (IHC) sichtbar gemacht und mit einem vierstufigen Score von 0 bis 3 + bewertet. Zudem kann mithilfe von In-situ-Hybridisierung (ISH) untersucht werden, ob eine HER2-Genamplifikation vorliegt. Somit zeigen etwa 15–20 % aller Brusttumore eine starke HER2-Überexpression, die den Einsatz zielgerichteter Therapien erlauben (6). Doch mittlerweile wurde gezeigt, dass auch Patientinnen mit niedriger HER2-Expression (HER2-low) von signifikant verlängerten progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) im Rahmen einer HER2-gerichteten Antikörper-Therapie in Vergleich zu ChT profitieren können (7).

T-DXd auch bei HER2-ultralow

Am diesjährigen ASCO wurden diverse Forschungsergebnisse zum Thema HER2-low mBC vorgestellt (1, 8–10). Unter anderem wurden primäre Daten zur DESTINY-Breast06 präsentiert, in der 866 HR-positive Patientinnen (HER2-low: n = 713; HER2-ultralow: n = 153) eingeschlossen und 1 : 1 zu T-DXd 5.4 mg/kg oder ChT randomisiert wurden (1). Eine HER2-low Erkrankung war definiert durch einen IHC-Score von 1 + oder 2 + mit einem negativen ISH-Ergebnis, und eine HER2-ultralow-Krankheit durch einen IHC-Score von 0 mit Membranfärbung in 10 % der Tumorzellen oder weniger. Die Patientinnen hatten zuvor keine ChT für mBC erhalten, waren jedoch je nach Krankheitsprogression mit mindestens einer endokrinen Therapie behandelt worden. Eine erste Zwischenanalyse zeigte eine mediane Behandlungsdauer von 11 Monaten (T-DXd) gegenüber 5.6 Monaten (ChT), mit einem medianen Follow-up von 18.2 Monaten. Der primäre Endpunkt PFS betrug bei HER2-low Patientinnen unter T-DXd median 8.1 Monate im Vergleich zu 13.2 Monaten unter ChT, was einer signifikanten Verbesserung entspricht (HR: 0.62 (95 % CI 0.51, 0.74), P < 0.0001). Auch die Ergebnisse der HER2-ultralow Patientinnen waren mit den Daten der HER2-low Patientinnen konsistent. Bei dieser ersten Zwischenanalyse wurde das OS noch nicht bewertet. Die Sicherheit war in beiden Gruppen vergleichbar, wobei bei 40.6 % der Patientinnen in der T-DXd-Gruppe unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥ 3 auftraten (31.4 % bei der ChT-Gruppe).

Fazit

Primäre Daten der DESTINY-Breast06 zeigen einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen PFS-Vorteil von T-DXd gegenüber ChT bei HER2-low und HER2-ultralow mBC. Auf Grundlage dieser Daten könnte sich T-DXd als Standardbehandlung nach ≥ 1 endokrinen Therapien bei mBC-Patientinnen mit HR-positiven HER2-low und -ultralow etablieren. Es bleibt jedoch noch offen, wie dies in der Klinik umgesetzt werden soll, da die IHC für niedrige HER2-Expressionen einen grossen Interpretationsspielraum birgt (11, 12).

red.

* Abkürzungen
ER Estrogenrezeptor
HER2 humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2
HR Hormonrezeptor
PR Progesteronrezeptor