Woyach JA et al. Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. N Engl J Med 2018;379:2517-28.

Hintergrund

Ibrutinib ist von der Food and Drug Administration für die Behandlung von Patienten mit unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) seit 2016 zugelassen. Diese Behandlung wurde aber nicht mit der Immunchemotherapie verglichen. Eine entsprechende Phase-3-Studie wird in dieser Arbeit präsentiert.

Methoden

Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter, die eine unbehandelte CLL hatten, wurden in folgende Gruppen randomisiert: Bendamustin plus Rituximab (BR), Ibrutinib allein oder Ibrutinib plus Rituximab.
Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben. Das Alliance Data and Safety Monitoring Board entschied sich für die Freigabe der Daten nachdem der nach Protokoll spezifizierte Wirksamkeits-Schwellenwert erreicht worden war.

Resultate

Insgesamt 183 Patienten wurden mit BR behandelt, 182 erhielten Ibrutinib, und 182 Ibrutinib plus Rituximab. Das mediane progressionsfreie Überleben wurde nur mit BR erreicht. Das geschätzte progressionsfreie Überleben betrug nach 2 Jahren 74% mit BR und war mit der Ibrutinib-Monotherapie (87%, Hazard Ratio für Krankheitsprogression oder Tod, 0,39; 95% Konfidenz-
intervall (CI), 0,26 bis 0,58; P< 0,001%), sowie der Ibrutinib-Rituximab-Kombinationstherapie (88%, Hazard Ratio, 0,38; 95% CI, 0,25% bis 0,59; P < 0,001) höher.
Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen der Ibrutinib plus Rituximab-Gruppe und der Ibrutinib-Gruppe im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben.
(Hazard Ratio, 1,00; 95% CI, 0,62 bis 1,62; P = 0,49). Bei einem medianen Follow-up von 38 Monaten gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den drei Behandlungsgruppen in Bezug auf das Gesamtüberleben. Die Rate von Klasse 3, 4 oder 5 hämatologischen Nebenwirkungen war mit BR (61%) höher als mit Ibrutinib oder Ibrutinib plus Rituximab (41% bzw. 39%), während die Rate der Klasse 3, 4 oder 5 nicht-hämatologischen Nebenwirkungen mit BR (63%) geringer war als mit den Ibrutinib-haltigen Therapien (je 74%).

Schlussfolgerungen

Die Schlussfolgerungen waren, dass bei älteren Patienten mit unbehandelter CLL die Behandlung mit Ibrutinib der Behandlung mit BR im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben überlegen war. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen Ibrutinib und Ibrutinib plus Rituximab in Bezug auf das progressionsfreie Überleben.

Frick M et al Role of Donor Clonal Hematopoiesis in Allogeneic Hematopoietic Stem-Cell Transplantation. J Clin Oncol 2018; 37:375-385.

Rolle der klonalen Donor-Hämatopoese bei der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation

Hintergrund

Eine klonale Hämatopoese unbestimmter Signifikanz (CHiP) tritt im Blut von ca. 20% der älteren Menschen auf. CHiP ist mit einem erhöhten Risiko für hämatologische Malignome und einer erhöhten Gesamtmortalität vergesellschaftet. Ob Spender mit CHiP für eine Stammzellspende geeignet sind, ist nicht bekannt. In dieser Studie wurde umfassend untersucht, wie ein sogenanntes «Donor-ChiP» das Ergebnis der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (allo-HSZT) beeinflusst.

Methoden

Blutproben von 500 gesunden, verwandten HSZT-Spendern (Alter ≥ 55 Jahre) wurden zum Zeitpunkt der Stammzellspende mit einer gezielten Sequenzierung von 66-Genen untersucht. Die Auswirkung eines Donor-CHiPs auf das Empfänger-Outcome, einschliesslich Graft-versus-Host Disease (GVHD), kumulative Inzidenz von Rückfällen/Progression (CIR/P) und Gesamtüberleben (OS) wurde analysiert.

Resultate

Insgesamt wurden 92 klonale Mutationen mit einer mittleren Allelfrequenz von 5,9% in 80 von 500 Spendern (16,0%) identifiziert. Die CHiP-Prävalenz war bei Spendern im Zusammenhang mit Patienten mit myeloiden Neoplasien höher als bei Patienten mit lymphoiden Neoplasien (19,2% v. 6,3%; P ≤ 0.001). Bei den Empfängern von Donor-CHiP, fand sich eine hohe kumulative Inzidenz von chronischer GVHD (cGVHD; Hazard Ratio[HR], 1,73; 95% CI, 1,21 bis 2,49; P = 0.003) und ein niedrigeres CIR/P (univariate Analyse: HR, 0,62; 95% CI, 0,40 bis 0,97; P = 0.027; multivariate Analyse: HR, 0,63; 95% CI, 0,41 bis 0,98;P = 0.042), aber keine Auswirkung auf die Nicht-Rezidiv-bedingte Mortalität. Die serielle Quantifizierung von 25 Mutationen zeigte eine Expansion von 24/25 Klonen und eine überproportionale Expansion in der Hälfte dieser Klone. Eine Spenderzell-Leukämie wurde bei zwei Empfängern beobachtet. Das Gesamtüberleben des Empfängers war nicht vom Donor-CHiP-Status betroffen (HR, 0,88; 95% CI, 0,65 bis 1,321; P = 0.434).

Schlussfolgerungen

Die allo-HSZT von älteren, verwandten Spendern mit CHiP scheint sicher und beeinflusst das Gesamtüberleben des Empfängers nicht ungünstig. Zukünftige Studien mit jüngeren und nicht verwandten Spendern sind notwendig, um diese Ergebnisse weiter zu überprüfen. Weitere Studien und mechanistische Experimente werden zeigen, ob ein Donor-CHiP die cGVHD-Entwicklung fördern und das Rückfall-/Progressionsrisiko verringern kann.