Quizartinib versus Salvage-Chemotherapie bei rezidivierter oder refraktärer FLT3-ITD akuter myeloischer Leukämie (QuANTUM-R): eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte, Open-label Phase 3-Studie

Quelle: Corten JF et al. Quizartinib versus salvage chemotherapy in relapsed or refractory FLT3-ITD acute myeloid leukaemia (QuANTUM-R): a multicentre, randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20: 984–97.

Hintergrund

Patienten mit rezidivierter oder refraktärer FLT3 Internal Tandem Duplication (FLT3-ITD)-positiver akuter myeloischer Leukämie haben eine schlechte Prognose – einschliesslich einer hohen Rezidivinzidenz, eines schlechteren Ansprechens auf Salvage-Chemotherapie – und ein kürzeres Gesamtüberleben als bei FLT3-Wildtyp AML. In der vorliegenden Arbeit prüften die Autoren, ob die Monotherapie mit Quizartinib, einem oralen, hochwirksamen und selektiven Typ II FLT3-Inhibitor, das Gesamtüberleben im Vergleich zur Salvage Chemotherapie verbessern kann.

Methoden

QuANTUM-R ist eine randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie, die in 152 Krankenhäusern und Krebszentren in 19 Ländern durchgeführt wurde. Einschliessbare Patienten im Alter von 18 Jahren oder älter mit ECOG 0-2 und rezidivierendem oder refraktärem Verlauf (Dauer der ersten kompletten Remission ≤ 6 Monate) einer FLT3-ITD akuten myeloischen Leukämie nach Standard Therapie mit oder ohne allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation wurden randomisiert (2:1; permutiert, Blockgröße 6; stratifiziert nach Ansprechen auf eine frühere Therapie und Wahl der Chemotherapie über ein telefonisches und webbasiertes interaktives Antwortsystem) behandelt mit Quizartinib (60 mg[30 mg Einleitung) oral einmal täglich) oder nach Wahl des Prüfarztes vorgewählter Chemotherapie: subkutan niedrig dosiertes Cytarabin (subkutane Injektion von Cytarabin 20 mg zweimal täglich) an den Tagen 1-10 von 28-Tage-Zyklen); intravenöse Infusionen von Mitoxantron (8 mg/m² pro Tag), Etoposid (100 mg/m²) pro Tag und Cytarabin (1000 mg/m² pro Tag an den Tagen 1-5 mit bis zu zwei 28-Tage-Zyklen); oder intravenösem Granulozyten Kolonie-stimulierendem Faktor (300 µg/m² pro Tag oder 5 µg/kg pro Tag subkutan an den Tagen 1-5), Fludarabin (intravenöse Infusion 30 mg/m² pro Tag an den Tagen 2-6), Cytarabin (intravenöse Infusion 2000 mg/m² pro Tag an den Tagen 2-6) und Idarubicin (intravenöse Infusion 10 mg/ m² pro Tag an den Tagen 2-4 mit bis zu zwei Zyklen von 28-Tagen). Patienten, die nach Quizartinib eine hämatopoetische Stammzelltransplantation erhielten konnten die Quizartinib Therapie nach hämopoetischer Stammzelltransplantation wieder aufnehmen.
Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben in der Intention-to-Treat-Population. Die Studie ist unter ClinicalTrials.gov, Nummer NCT02039726 registriert und die Follow-up Phase ist noch aktiv.

Resultate

Zwischen dem 7. Mai 2014 und dem 13. September 2017 wurden 367 Patienten in die Studie eingschlossen, wobei 245 in die Quartizinib-Gruppe und 122 in die Chemotherapie-Gruppe randomisisert wurden. Vier Patienten in der Quizartinib-Gruppe und 28 in der Chemotherapie-Gruppe wurden nicht behandelt. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 23.5 Monate (IQR 15.4-32.3). Das Gesamtüberleben war unter Quizartinib länger als unter Chemotherapie (Hazard Ratio 0.76 ; 95% CI 0.58-0.98; p = 0-02). Das mediane Gesamtüberleben betrug 6.2 Monate (5.3-7.2) in der Quizartinib-Gruppe und 4.7 Monate (4.0-5.5) in der Chemotherapie-Gruppe. Die häufigsten nicht-hämatologischen Grad 3-5 behandlungsbezogenen Nebenwirkungen (innerhalb ≤ 30 Tagen nach letzter Dosis oder >30 Tagen bei Verdacht auf ein Therapie-bedingtes Ereignis) waren für Patienten unter Quartizinib (241) und Chemotherapie (94) Sepsis oder septischer Schock (Quizartinib: 46, 19%; Chemotherapie: 18, 19%), Lungenentzündung (Quizartinib: 29, 12%; Chemotherapie: 8, 9%) und Hypokaliämie (Quizartinib: 28, 2%; Chemotherapie: 8, 9%). Die häufigsten behandlungsbedingten schweren Nebenwirkungen waren febrile Neutropenie (18, 7%), Sepsis oder septischer Schock (11, 5%), QT-Verlängerung (5, 2%) und Übelkeit (5, 2%) in der Quizartinib-Gruppe, und febrile Neutropenie (5, 5%), Sepsis oder septischer Schock (4, 4%), Lungenentzündung (2, 2%) und Fieber (2, 2%) in der Chemotherapie-Gruppe. Eine Grad 3 QT-Verlängerung in der Quizartinib-Gruppe war selten (8, 3% bei zentraler Beurteilung; 10, 4% im Bericht des Prüfers); es traten keine Grad 4 Nebenwirkungen auf. In der Quizartinib-Gruppe wurden 80 (33%) Todesfälle im Zusammenhang mit der Therapie registriert. Davon waren 31 (3%) auf unerwünschte Ereignisse zurückzuführen. In der Chemotherpie-Gruppe traten 16 (17%) Todesfälle auf, wovon 9 (10%) auf unerwünschte Ereignisse zurückzuführen waren.

Interpretation

Die Behandlung mit Quizartinib zeigte einen Überlebensvorteil gegenüber der Chemotherapie und wies ein kontrollierbares Sicherheitsprofil bei Patienten mit schnell proliferierender Erkrankung und sehr schlechter Prognose auf. Quizartinib könnte ein neuer Versorgungsstandard werden. Da es nur wenige Behandlungsmöglichkeiten gibt, unterstreicht diese Studie die Relevanz die FLT3-ITD-Treibermutation mit einem hochwirksamen und selektiven FLT3-Inhibitor anzugreifen.

Rasche Progression bei adulter T-Zell-Leukämie/Lymphom als tumorinfiltrierende T reg-Zellen nach PD-1 Blockade

Quelle: Rauch DA et al. Rapid Progression of Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma as Tumor Infiltrating Treg Cells after PD-1 Blockade. Blood 2019;. pii: blood.2019002038.

Immun-Checkpoint-Hemmer sind ein leistungsstarkes neues Instrument in der Krebsbehandlung, mit verlängertem Ansprechen bei mehreren Krankheiten, einschließlich hämatologischer Malignome wie dem Hodgkin-Lymphom. In einem kürzlich erschienenen Bericht haben die Autoren jedoch gezeigt, dass der PD-1-Inhibitor Nivolumab zu einer schnellen Progression bei Patienten mit adulter T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL) (NCT02631746) führte.
In der vorliegenden Studie wurden primäre Patientenzellen mit adulter T-Zell-Leukämie /Lymphom (ATLL) untersucht, um die Ursache dieser Hyperprogression zu bestimmen. Analysen der Klonalität, der somatischen Mutationen und der Genexpression in den malignen Zellen bestätigten den Bericht über die schnelle klonale Expansion nach PD-1-Blockade bei diesen Patienten, identifizierten einen bisher nicht bekannten Ursprung dieser neoplastischen Zellen, zeigten eine neue Interaktion zwischen ATLL-Zellen und tumorresidenten Tregs und wiesen eine tumorsupprimierende Rolle für PD-1 bei ATLL nach. Die Identifizierung der Mechanismen, die zu diesen alarmierenden Verläufen bei mit Nivolumab behandelten ATLL führen, könnte sehr informativ für die zunehmende Problematik der raschen Progression unter Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren sein.