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Ambulant erworbene Pneumonie des Erwachsenen

Unter einer ambulant erworbenen Pneumonie werden Pneumonien verstanden, welche ausserhalb des Spitals bei einem nicht immunkompromittierten Patienten auftreten. Die Letalität dieser im Verlauf hospitalisierten Patienten ist mit bis zu ca. 10% nicht zu unterschätzen. Bei vielen erkrankten Senioren kommt eine Polymorbidität komplizierend dazu. Sofern und solange ein kuratives Therapieziel besteht, entscheiden Schweregrad und erwartetes Keimspektrum, sowie ob Polymorbidität vorliegt oder nicht, über die Therapie.

Pneumonien werden in der sogenannten «Pneumonie-Triade» eingeteilt (Tab. 1). Die ambulant erworbene Pneumonie ist definiert als eine Pneumonie, die durch den Ort des Auftretens (ausserhalb des Spitals) sowie die Immunität des Patienten (Immunkompetenz) bestimmt wird.
Die ambulant erworbene Pneumonie (community-acquired pneumonia CAP) steht dabei im Gegensatz zur nosokomialen Pneumonie (HAP), die definiert ist als eine Pneumonie, die > 48h nach Spitaleintritt bzw. bei Patienten mit einer vorbestehenden Hospitalisation bis vor 3 Monaten auftritt. Bei Pneumonie unter schwergradiger Immunsuppression sind opportunistische Keime zu erwarten.
Polymorbide Patienten sind Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen wie COPD, Zystische Fibrose und interstitiellen Lungenerkrankungen. Hepatopathie, Diabetes mellitus und Tumor-
erkrankungen ohne Neutropenie (1).
Die Inzidenz der CAP steigt mit dem Lebensalter. Die Pneumonie des älteren Menschen (≥ 65 Jahre) ist mit einer erhöhten Letalität assoziiert. Pneumonien, die im Seniorenheim erworben werden, stellen die grösste Subgruppe der ambulant erworbenen Pneumonie dar. Die höchste Letalität haben Patienten mit vorbestehender längerer Bettlägerigkeit.
Die CAP des jüngeren Menschen < 65 Jahre, ohne Grunderkrankung verläuft meist milder, die Prognose ist deutlich besser. Darüber hinaus besteht ein anderes Erreger-Muster.

Einteilung der ambulant erworbenen Pneumonien

Die Einteilung der CAP erfolgt in die Gruppen 1a, 1b und 2. Die Gruppen definieren sowohl Kriterien für die Hospitalisation als auch den Umfang der mikrobiologischen Diagnostik und Therapiestrategien einschliesslich der initialen antimikrobiellen Therapie. Die Gruppen 1a, 1b und 2 werden unterschieden durch die Kriterien des Allgemeinzustands und des Schweregrads der ambulant erworbenen Pneumonie. Zugehörigkeit zur Gruppe 1a ergibt sich durch einen guten AZ, definiert als Bettlägerigkeit < 50%, Gruppe 1b durch schlechten AZ, definiert als Bettlägerigkeit > 50% des Tages. In der Gruppe 2 besteht eine schwere Komorbidität mit infauster Prognose, somit Palliation als Therapieziel.
Sonderformen der ambulant erworbenen Pneumonie sind die ambulant erworbene Aspirations-Pneumonie, sowie Pneumonien im Zusammenhang mit Auslandreisen oder im Rahmen von Epidemien (z. B. Influenza-Pneumonien) oder Ausbrüchen (z. B. Legionellen). Die Aspirationspneumonie geht mit einem veränderten Erregerspektrum einher. Aspirationspneumonien erfordern eine Abklärung der zugrundeliegenden Ursachen. Bei Pneumonien nach Tropenreisen müssen seltene Ursachen gesucht und ausgeschlossen werden. In Zeiten einer Grippepidemie ist an eine Grippepneumonie zu denken.

Diagnostik bei vermuteter Pneumonie

Zu den klinischen Symptomen einer Pneumonie gehören:
1. Atemwegssymptome wie Husten mit oder ohne Auswurf, Dyspnoe, ev. atemabhängige thorakale Schmerzen.
2. Allgemeinsymptome wie Fieber oder Hypothermie, allgemeines Krankheitsgefühl («malaise») «grippale» Symptome wie Myalgien, Arthralgien, Cephalgien, Palpitationen, Kreislaufbeschwerden, Diarrhoe.
3. Neurologische Symptome wie «Desorientiertheit (confusion)» insbesondere bei älteren Patienten.

Die klinische Abklärung umfasst die Evaluation des Allgemeinzustands inklusive des Ausmasses der vorbestehenden Bettlägerigkeit, welche die Prognose verschlechtert sowie eine Evaluation potentiell instabiler Komorbiditäten (Prognose schlechter). Sodann wird im Einzelnen auf folgende Befunde geachtet: erhöhte Atemfrequenz, Tachykardie, ev. arterielle Hypotonie, ev. abgeschwächte Perkussion über dem Thorax bei Infiltrationen und/oder einem parapneumonischen Pleuraerguss, auskultatorisch inspiratorische Rasselgeräusche bzw. Bronchialatmen. Die beschriebenen Symptome sind nicht spezifisch für die Abgrenzung einer CAP von anderen unteren Atemwegsinfektionen. Die klinische Untersuchung hat jedoch einen hohen negativen prädiktiven Wert (4). Mit steigendem Lebensalter präsentieren sich Patienten mit Pneumonie zunehmend oligosymptomatisch (5). So ist das Vorliegen von Fieber oder Husten mit Auswurf deutlich seltener. Häufiger treten Symptome wie Verwirrtheit und Durchfall auf, ggf. sogar als einzige Symptome.
An Zusatzuntersuchungen sollte eine Röntgen Thoraxaufnahme angefertigt werden. Eine Thorax Sonographie kann für die Detektion pulmonaler Infiltrate zum Einsatz kommen, wenn zeitnah keine Radiologie verfügbar ist. Der radiologische Befund dient zur Erfassung von der Ausdehnung des Befundes (mono-multilobär, uni-bilateral), von Begleiterkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz) und von Komplikationen (Pleuraerguss, Abszedierung). Zudem liefert er eine Hilfestellung bei differentialdiagnostischen Überlegungen (Lungentuberkulose, Bronchus-Carcinom) und einen Ausgangsbefund, falls eine Kontrolle im Verlauf der Erkrankung indiziert ist. Sensitivität und Spezifität sowie Zuverlässigkeit des Infiltratnachweises in der Röntgen Thoraxaufnahme sind allerdings begrenzt.
Zuweilen bilden sich erst im Verlauf der Erkrankung Infiltrate. In einer Studie wiesen 21% der Patienten mit einer im Verlauf gesicherten Diagnose einer Pneumonie im initialen Röntgen Thoraxbild kein Infiltrat auf (6). Zudem besteht bei leicht- bis mittelgradigen Pneumonien eine erhebliche Abhängigkeit vom entsprechenden Untersucher hinsichtlich der Beurteilung von Infiltraten. Bei stationären Patienten mit einer im Verlauf bestätigten Pneumonie, die initial kein radiologisches Korrelat hatten, ist die Letalität erhöht.
Entzündungs-Parameter können in dieser Situation weiterhelfen. CRP als Einzelparameter ist relativ unspezifisch und kann verzögert ansteigen. Deshalb kann eine zusätzliche Bestimmung von Procalcitonin (PCT), welches im Verlauf früher ansteigt, sinnvoll sein.
Messung der peripheren O2 Sättigung, ev. arterielle Blutgasanalyse (Hypoxämie mit schlechterer Prognose).

Mikrobiologische Untersuchung beim Pneumonie Patienten?
Bei Patienten mit leichtgradigen, ambulant behandelbaren Pneumonien ist eine mikrobiologische Diagnostik im Normalfall nicht erforderlich.
Bei allen wegen einer mittelschweren bis schweren Pneumonie hospitalisierten Patienten der Gruppen 1a und 1b soll eine Erregerdiagnostik erfolgen. Diese soll umfassen:
1. Mindestens zwei Blutkulturen, je aerob und anaerob
2. Urin-Antigentest auf Legionellen
3. Urin-Antigentest auf Pneumokokken zur Detektion einer Pneumonie durch Pneumokokken
4. Adäquates Sputum, das innerhalb von 2-4 Stunden für eine Gram-Färbung und Kultur verarbeitet werden soll. Ist dies nicht möglich, soll eine Sputum Untersuchung unterlassen werden
5. Molekulare Diagnostik zum gleichzeitigen Nachweis von mehreren bakteriellen (z. B. S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophila) oder viralen Erregern (z. B. Influenza A/B, Parainfluenza, Rhinovirus, Adenovirus) d. h. sogenannte Multiplextests sollen nicht routinemässig eingesetzt werden
6. Bei Vorliegen entsprechender epidemiologischer Hinweise (Saison, Epidemie und Pandemie) sollte ein Nasenabstrich (nuclear acid amplification) auf Influenza A/B durchgeführt werden.

Blutkulturen sind insgesamt nur bei etwa 10% aller mit ambulant erworbener Pneumonie hospitalisierten Patienten positiv; im Falle von Pneumonien mit S. pneumoniae ist mit Raten bis zu 38% zu rechnen. Weiterhin können bakteriämische Pneumonien mit einer schlechteren Prognose verbunden sein, so dass eine positive Blutkultur Anlass für eine intensivierte Überwachung sein kann. Auch bei älteren Patienten und bei einer Pneumonie durch Enterobakterien ist die Blutkultur häufiger positiv. Ausserdem stellt der Erregernachweis in der Blutkultur den sichersten ätiologischen Beweis dar.

Der Urin-Antigentest auf Legionellen detektiert mit einer Sensitivität von etwa 75% und einer Spezifität von 99-100% eine Legionellen-Infektion durch Legionella pneumophila der häufigen Serogruppen. Wenn aufgrund der epidemiologischen Situation auch mit anderen Spezies bzw. Serogruppen gerechnet wird, sollte zusätzlich ein Nukleinsäureamplifikationstest aus respiratorischen Materialien durchgeführt werden sowie ein kultureller Nachweis erfolgen.
Der Urin-Antigentest auf Pneumokokken detektiert eine Infektion mit diesen Mikroorganismen mit einer Sensitivität von 67-82% und einer Spezifität von etwa 97%, wobei allerdings Risikofaktoren für ein falsch positives Ergebnis (vor allem COPD) zu beachten sind. Der Test kann damit Grundlage für eine Fokussierung der Therapie sein.
Obgleich die Wertigkeit der mikroskopischen und kulturellen Untersuchung von Sputum häufiger kritisch beurteilt wurde, zeigen andere Studien, dass bei Einhaltung aller Qualitätskriterien (Vorwiegen von Granulozyten, wenig bis keine Plattenepithelien) die Ergebnisse der Untersuchung für die gezielte Therapie leitend sein können, wobei insbesondere Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae und Staphylococcus aureus gut erkannt werden.

Differentialdiagnose der Pneumonie

Bei allen Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie sollen Differentialdiagnosen bzw. zusätzliche Diagnosen erwogen werden, insbesondere Konditionen mit Überwässerung (Nierenerkrankungen), Aspirationen und nicht-infektiösen Infiltraten (Lungenembolie, interstitielle Lungenerkrankung, Lungenkarzinom) sowie COPD und Lungenemphysem
Die unspezifische klinische Präsentation, nicht selten auch die Oligosymptomatik machen es erforderlich, eine differentialdiagnostische Abgrenzung zu anderen Erkrankungen mit überlappender Symptomatik zu treffen.

Schweregrad einer ambulant erworbenen Pneumonie

Als einfacher Score mit guter Prädiktion des Letalitätsrisikos hat sich der CRB-65-Index (Tab. 2) etabliert. Er wird über die unkomplizierte Bestimmung von drei klinischen und einem anamnestischen Parameter gebildet und ist auch ambulant gut anwendbar. Der Score wird berechnet durch die Addition eines Punktes für das Vorliegen jeweils eines der in der Tabelle 2 aufgelisteten Kriterien. Der CRB-65-Index wurde in zahlreichen Studien und mehreren aktuellen Metaanalysen validiert und zeigt eine gute Abschätzung der zu erwartenden Letalität.

Therapie der ambulant erworbenen Pneumonie

Initiale antimikrobielle Therapie

Patienten unter 65 Jahren mit leichter Pneumonie ohne Comorbidität sollen als initiale Therapie der Wahl eine Monotherapie mit einem Makrolid erhalten.
Patienten mit leichter Pneumonie und definierten Comorbiditäten sollen eine initiale Therapie mit einem Aminopenicillin/Betalaktamaseinhibitor-Präparat erhalten. Alternativ kann bei Penicillinallergie oder -Unverträglichkeit ein Fluorochinolon (Moxifloxacin, Levofloxacin) eingesetzt werden. Bei schwerer COPD und/oder Bronchiektasien kann eine Therapie mit Amoxicillin/Ciprofloxacin oder Levofloxacin gegeben werden.
Patienten mit mittelschwerer Pneumonie sollen als initiale antimikrobielle Therapie eine Aminopenicillin oder ein Cephalosporin der Klasse 2 oder 3a, und ein Makrolid erhalten. Werden bei klinischer Stabilisierung keine atypischen bakteriellen Erreger nachgewiesen, soll die begonnene Makrolidtherapie nach 3 Tagen beendet werden. Alternativ kann bei Patienten mit moderater ambulant erworbener Pneumonie eine Therapie mit einem Fluorochinolon (Moxifloxacin, Levofloxacin) erfolgen.
Bei hospitalisierten Patienten mit mittelschwerer Pneumonie sollte in den ersten Tagen die Verabreichung der antimikrobiellen Therapie parenteral erfolgen.
Patienten mit schwerer Pneumonie sollen initial eine intravenöse Kombinationstherapie aus einem ß-Laktam mit breitem Spektrum (Piperacillin/Tazobactam, Cefotaxim oder Ceftriaxon) und einem Makrolid erhalten. Bei klinischer Stabilisierung und fehlendem Nachweis eines atypischen bakteriellen Erregers soll die Makrolidtherapie nach 3 Tagen beendet werden. Die Monotherapie mit einem Fluorochinolon (Moxifloxacin, Levofloxacin) ist eine mögliche Alternative, dies gilt jedoch nur für Patienten ohne septischen Schock.
In der Situation einer Influenza-Pandemie oder einer hohen Aktivität einer saisonalen Influenza kann die frühzeitige Gabe von Oseltamivir (Neuraminidase-Hemmer) insbesondere bei hospitalisierten Patienten mit mittelschwerer bzw. schwerer Pneumonie zusätzlich zur antibakteriellen Therapie erfolgen. Bleibt der Influenza-PCR-Nachweis negativ, soll Oseltamivir beendet werden.

Biomarker gesteuerte Therapie

Die Steuerung der Therapiedauer mittels Biomarker (PCT) wurde in mehreren Studien untersucht, meist zusammen mit der Bestimmung der Indikation zur antimikrobiellen Therapie über Biomarker. Voraussetzung für eine solche Strategie ist, dass PCT im Verlauf in einem Protokoll sequentiell bestimmt wird und eindeutige Stopp-Empfehlungen entlang bestimmter Schwellenwerte definiert sind. In allen Studien stand dem Kliniker zudem ein «overruling» offen, d.h. das Übergehen der Stopp-Empfehlungen entsprechend seinem klinischen Urteil.
Alle Studien konnten zeigen, dass eine PCT-gesteuerte antimikrobielle Therapie eine Verkürzung der Therapiedauer erzielen konnte (12), und zwar sowohl bei hospitalisierten Patienten als auch bei Patienten auf Intensivstation, ohne und mit schwerer Sepsis. Ein Unterschied hinsichtlich Therapieversagen bzw. in der Letalität bestand dabei nicht. Dieses Ergebnis wurde in einer Metaanalyse bestätigt, speziell auch bei Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie (13, 14).

Verlaufsuntersuchungen

Labor

Die Bestimmung eines Entzündungsparameters (CRP oder PCT) soll im Serum bei Aufnahme und im Verlauf nach 3-4 Tagen durchgeführt werden. Bei Therapieansprechen fallen die Entzündungswerte im Verlauf ab (7). Bei fehlendem Abfall des CRP (< 25-50% des Ausgangswertes) oder des PCT sollte ein Therapieversagen in Betracht gezogen werden (8). Entzündungsparameter sind jedoch immer unter Berücksichtigung des klinischen Bildes und Zustandes des Patienten zu interpretieren. Bei Zeichen einer Organdysfunktion sollte eine Überprüfung der Organfunktion im Verlauf durchgeführt werden, meist durch Kontrolle der Laborchemie
(z.B. Retentionsparameter, Transaminasen bzw. Cholostaseparameter, Laktat, BNP, Troponin, Elektrolyte).

Sonographie der Pleura

Bei hospitalisierten Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie mit einem Pleuraerguss sollte eine sonographische Verlaufskontrolle erfolgen, um die Entwicklung eines komplizierten Ergusses bzw. eines Pleuraempyems zu erkennen. Besteht ein solcher Verdacht, sollte eine diagnostische Pleuraerguss-Punktion erfolgen.

Radiologischer Verlauf

Eine Röntgen Thoraxaufnahme zur Kontrolle ist bei adäquatem klinischem Ansprechen auf die Therapie nicht routinemässig indiziert. Bei Vorliegen von Risikofaktoren für eine Tumorerkrankung, aktiven und ehemaligen Rauchern, älteren Patienten (> 65 Jahre) bzw. Patienten mit schweren Begleiterkrankungen sollte eine Computer-Tomographie zum Ausschluss eines Tumors bzw. von nicht-infektiösen Lungeninfiltraten durchgeführt werden. Insbesondere bei älteren Patienten mit Raucher-Anamnese besteht ein erhöhtes Risiko für ein Lungenkarzinom, welches entweder eine Pneumonie imitieren oder aber eine poststenotische Pneumonie verursachen kann. Bei Patienten ≥ 65 Jahre findet sich im Verlauf von im Mittel weniger als einem Jahr eine Inzidenz von 9,2% eines neu diagnostizierten pulmonalen Malignoms, davon nur 27% innerhalb von 90 Tagen nach Entlassung (9). Die Normalisierung des Röntgen-Thoraxbildes kann Wochen bis Monate dauern. Daher sollte ein Kontroll-Röntgen-Thorax bei klinischem Ansprechen im Verlauf frühestens 2 Wochen nach Ende der Antibiotika-Therapie durchgeführt werden.

Dr. med. Jürg Barandun

LungenZentrum Hirslanden
Witellikerstrasse 40
8032 Zürich

Der Autor hat in Zusammenhang mit dem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert

  • Die ambulant erworbene Pneumonie hat, v.a. bei Senioren über
    65 Jahren und mit Polymorbidität, eine beträchtliche Letalität
  • Die Untersuchungen und die Therapie leiten sich nach Alter, AZ,
    klinischen Parametern, Co-Morbidität und dem erwarteten Erreger-Spektrum
  • Der CRB-65-Index erlaubt eine Risiko-Abschätzung und hilft in der Entscheidung, ob ambulante oder stationäre Therapie
  • Wichtig ist das Abklären der Differentialdiagnosen und ein frühzeitiges Erkennen von möglichen Pneumonie-Komplikationen

1. Di Yacovo S, Garcia-Vidal C, Viasus D et al. Clinical features, etiology and outcomes of community acquired pneumonia in patients with diabetes mellitus.
2. Bauer TT, Ewing S, Marre R et al. CRB-65 predicts death from community acquired pneumonia. J Internal Med. 2006; 260:93-101
3. Ewing S.Beuer T, Richter K et al. Prediction of in-hospital death from community-acquired pneumonia by varying CRB-age groups
4. Liebemann D, Shwartzman P, Korsonsky et al. Diagnosis of ambulatory acquired pneumonia. Comparison of clinical assessment versus chest X-ray. Scand J Prim Health care.2003; 21: 57-60
5. Metlay JP, Schulz R, Li YH et al. Influence of age on symptoms of presentation in patients with community acquired pneumonia. Arch Intern Med. 1997; 157 : 1453-59
6. Hagaman JT, Rouan GW, Shipley RT et al. Admission chest radiograph laks sensitivity in the diagnosis of community-acquired pneumonia. Am J Med Sci. 2009; 337: 236-40
7. Ruiz-Gonzales A, Falguera, Porcel JM et al. C-reactive protein for discriminating treatment failure from slow responding pneumonia. Eur J Internal Med. 2010; 21: 548-552
8. Coelho L, Povoa P, Almeida E et al. Usefulness of c-reactive protein in monitoring the severe community pneumonia clinical course. Crit Care. 2007; 11: R92
9. Mortensen EM, Copeland LA, Pugh MJ et al. Diagnosis of pulmonary malignancy after hospitalization for pneumonia. Am J Med.2010; 123: 66-71
10. Pletz NW, Mc Gee L, Burkhart O et al. Ciprofloxacin treatment failure in a patient with resistant Streptococcus pneumoniae infection following prior ciprofloxacin therapy. Eur J Clin Mikrobiol. Infect. Dis. 2005; 24: 58-60
11. Welte T, Torres A, Nathwani D. Clinical and economic burden of community-acquired pneumonia among adults in Europe. Thorax 2012; 67: 71-79
12. Long W, Deng X, Zhang Y et al. Procalcitonin guidance for reduction of antibiotic use in low risk outpatients with community acquired pneumonia. Respirology. 2011; 16: 819-824
13. Schnetz P, Müller B, Christ-Crain M et al. Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory tract infections. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 9: CD 007498
14. Schuetz P, Wirz Y, Sager R, Christ-Caine M, Stolz D, Tamm M et al, Effects of procalcitonin-guided antibiotic treatment on mortality in acute respiratory infections: a patient level meta-analysis, Lancet V18, 2018, 95-107
Weiterführende Literatur beim Verfasser erhältlich

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Alternativen zur chirurgischen Therapie

Auch wenn Frühaborte häufig ohne schwere mütterliche Morbidität einhergehen, so verursachen sie schon allein auf Grund ihrer hohen Inzidenz signifikante Kosten und sind Grund für häufige Arztbesuche. Die Behandlungsmöglichkeiten lassen sich grundsätzlich in drei Kategorien unterteilen: Exspektativ, medikamentös und chirurgisch. Welche davon gewählt wird, sollte – abgesehen von Notfallsituationen – mit der Patientin diskutiert und individuell entschieden werden.

Même si les abortus précoces n’ entraînent souvent aucune morbidité maternelle sévère, ils provoquent quand-même, de par leur incidence élevée, un coût significatif et comptent pour bon nombre de consultations chez le médecin. Les traitements peuvent être classés en trois catégories : expectative, traitement par médicaments, traitement chirurgical. Hormis en cas d’ urgence médicale, le choix devrait être discuté et décidé avec chaque patiente individuellement.

Michelle Obama berichtet in ihren Memoiren von einem Abort und ihrem Umgang damit: «Ich hatte das Gefühl, versagt zu haben, weil ich nicht wusste, wie häufig Fehlgeburten sind. Niemand redet darüber.» Sie und viele andere Frauen möchten darüber reden und den Frühabort in den Fokus unserer Gesellschaft holen. Zu Recht, ist er doch mit 12-24% die häufigste Schwangerschaftskomplikation und damit täglich in unserer klinischen Arbeit präsent (1).
Eine dieses Jahr veröffentlichte Metaanalyse zum Management von Frühaborten, die 46 weltweite Studien (insgesamt 9250 Frauen) umfasste, belegt, dass ein exspektatives Vorgehen die geringsten Chancen für ein vollständiges Ausstossen des Schwangerschaftsgewebes hat, sowie, dass das chirurgische und medikamentöse Vorgehen bei den Erfolgsraten vergleichbar sind. Auch bei den Secondary Outcomes zeigten sich zwischen medikamentösem und chirurgischem Vorgehen keine Unterschiede bzgl. schweren Komplikationen, Bluttransfusion, Infektionen, Nausea, Diarrhoe oder Fieber. Frauen, die sich für ein exspektatives oder medikamentöses Vorgehen entschieden, benötigten mehr Schmerzmittel als nach einer chirurgischen Intervention. Die Behandlungszufriedenheit der Patientinnen war in allen Gruppen vergleichbar (2).
Klare Indikationen für eine primär chirurgische Therapie im Sinne einer Kürettage sind: Wunsch der Patientin, starke vaginale Blutungen, septischer Abort und V.a. Trophoblastenerkrankungen mit der Notwendigkeit einer histologischen Abklärung. Eine chirurgische Therapie kann Auswirkungen auf Folgeschwangerschaften haben: So wird der Zusammenhang zwischen CK-Dilatation bei einer Abortkürettage und einem erhöhten Frühgeburtsrisiko in weiteren Schwangerschaften diskutiert (1), jedoch konnte dies in der MIST-Studie in einem 5-Jahres Follow-up nicht bestätigt werden (3). Das Ashermann-Syndrom ist seit der mehrheitlichen Durchführung von Saugkürettagen zwar deutlich regredient, dennoch ist es auch weiterhin eine schwerwiegende Folge nach Kürettagen am schwangeren Uterus.

Exspektatives Management

Das exspektative Vorgehen wird von immer mehr Frauen gewünscht, um den «natürlichen» Weg zu fördern. Kommt es nach 7-14 Tagen zu keinem Ausstossen des Schwangerschaftsgewebes, sollte gemäss den NICE Guidelines eine medikamentöse oder chirurgische Therapie folgen (4). Studien zeigen beim exspektativen Vorgehen sehr unterschiedliche Erfolgsraten von 29-86%. Diese Bandbreite zeigt, dass Erfolgsraten von vielen Faktoren abhängig sind, vor allem aber, ob es sich bei der Diagnose um eine Missed abortion, Windmole oder einen Abortus incompletus handelt. Im Vergleich zum aktiven Management (chirurgisch oder medikamentös) ist beim abwartenden Vorgehen mit einer höheren Rate an Notfalleingriffen zu rechnen. Es zeigt sich keine erhöhte Infektrate und auch wenn sich die Transfusionsrate für Blutprodukte beim exspektativen Management gegenüber dem Aktiven verdoppelt, so ist diese mit 1.6% immer noch gering (1).

Medikamentöses Management

Misoprostol ist der aktuell am häufigsten verwendete Wirkstoff zur Therapie bei Aborten. In der Schweiz ist Misoprostol in Form von Cytotec nur im Offlabel Use einsetzbar, eine entsprechende Aufklärung der Patientin vorausgesetzt. Bei entzündlichen Darmerkrankungen und schwerwiegendem Asthma darf Misoprostol nicht eingesetzt werden.
Es besteht grundsätzlich kein Konsens über die Dosis und die Administrationsart von Misoprostol. Die NICE Guidelines und die WHO empfehlen eine einmalige Dosis von 800 µg vaginal bei Missed abortion oder Windmole. Bei Abortus incompletus könnte die Dosis auch auf 600 µg reduziert werden. Sollte eine vaginale Einlage nicht möglich oder gewünscht sein, so ist eine buccale Applikation alternativ möglich. Die orale Einnahme des Wirkstoffes hingegen erscheint mit mehr gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden zu sein (5). Der Patientin sollte eine grosszügige Analgesie und antiemetische Therapie abgegeben werden (4). Eine zweite Dosis von 800 µg vaginal kann evaluiert werden, sollte es nach der initialen Dosis nicht zu einem suffizienten Ausstossen der Fruchthöhle gekommen sein. Geringere Dosen, z.B. eine Einmaldosis von 400 µg, führen nur in 13% und selbst bei wiederholten Gaben von 400 µg nur in 50-70% zu einer vollständigen Uterusentleerung (6).

Mifepriston

Mifepristons abortive Wirkung beruht auf der kompetitiven Verdrängung von Progesteron aus Bindungen an den Progesteron-Rezeptoren. Es entfaltet seine Wirkung am besten in der Frühschwangerschaft. Die Effektivität sinkt – anders als bei Misop-rostol – mit zunehmendem Schwangerschaftsalter.
Angaben über die Erfolgsrate einer Kombinationstherapie von Mifepriston und Misoprostol bei Frühaborten variierten in der Literatur bisher stark. Eine randomisierte Studie an 300 Frauen (NEJM 2018) konnte nun jedoch eine signifikant höhere Erfolgsrate (Primary Outcome: Expulsion des Gestationssacks nach 8 Tagen) bei Frauen mit einer Kombinationstherapie (75% bei Misoprostol alleine vs. 89% bei Mifepriston und Misoprostol) zeigen (7).
In der Studie wurde als Kombinationstherapie Mifepriston 200 mg oral und 24 Std. später 800 µg Misoprostol (4 Tabl. à 200 µg als Einmaldosis) vaginal verwendet. Die dabei beschriebenen häufigsten Nebenwirkungen waren Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Schüttelfrost, Nausea und Diarrhoe; ohne signifikante Zunahme bei Patientinnen mit einer Kombinationstherapie (7).

Psychologische Aspekte

Aus Microarray-Analysen ist bekannt, dass über 90% der Aborte auf genetische Defekte zurückzuführen sind (8). Dieses Wissen und die damit verbundene Erkenntnis, dass nicht ein mögliches Fehlverhalten die Ursache darstellt, bedeutet für viele Frauen eine emotionale Erleichterung. Gleichzeitig sollte eine Bagatellisierung des Frühaborts vermieden werden, da dies bei Betroffenen als kränkend erlebt wird (9).
Auch wenn die psychische Reaktion individuell stark variiert, so ist für viele Frauen doch ein wichtiger Schritt, dass sie das therapeutische Vorgehen selbst entscheiden können. Gerade der zeitliche Faktor spielt dann eine wichtige Rolle. Für manche ist ein schneller Abschluss der Schwangerschaft im Rahmen eines chirurgischen Eingriffs in Narkose die bevorzugte Massnahme. Andere sehen im exspektativen oder medikamentösen Vorgehen den Vorteil, dass sie Zeit gewinnen, um sich emotional mit der Situation auseinander zu setzen und Abschied zu nehmen.
Pathologische Trauer nach einem Frühabort kann in Einzelfällen in eine reaktive Depression mit Symptomen wie quälende Schuldgefühle, zwanghaftes Grübeln über die Ursache des Abortes, Antriebslosigkeit, Schlafstörungen und sozialer Rückzug übergehen. Gemäss Wong et al. (10) weisen Frauen ohne soziale Ressourcen (Partnerschaft, Freunde, Familie) hierfür ein erhöhtes Risiko auf. Auch längerdauernde ungewollte Kinderlosigkeit, habituelle Aborte und psychiatrische Vorerkrankungen gelten als Risikofaktoren und sollten nach der Diagnose eines Aborts gezielt exploriert werden. Konkret kann die Betroffene mit Abschiedsritualen, Informationsmaterial und Kontaktmöglichkeiten für psychologische und spirituelle Nachbetreuung sowie Selbsthilfegruppen unterstützt werden. Ein routinemässig angebotener Nachbespre-chungstermin 6-8 Wochen nach dem Abort sowie eine intensivierte Betreuung in einer Folgeschwangerschaft helfen ferner, psychiatrische Folgeerkrankungen zu vermeiden (9).

Follow-up und Restgewebe

Die Restmaterialdiagnostik mit Hilfe der Transvaginalsonografie stellt häufig eine Herausforderung dar. Die Dicke und Echogenität der intrakavitären Befunde sowie dopplersonografische Untersuchungen könnten die Detektion von Restgewebe verbessern, jedoch nicht sicher ausschliessen. Ein Cut-off-Wert für die Endometriumdicke existiert nicht. Gemäss der Literatur muss davon ausgegangen werden, dass die Wahrscheinlichkeit für Restgewebe steigt, je breiter die sonografische Endometriumsdicke ist (11). Studien legen einen Wert von 10-13mm fest, ab dem von vorhandenem Restgewebe im Cavum auszugehen ist (12) (13) und eine erneute Therapie empfohlen werden sollte.
Der normale Menstruationszyklus sollte sich 1-2 Monaten nach dem Abort einstellen. Nach Sistieren der vaginalen Blutung kann die sexuelle Aktivität wiederaufgenommen werden. Aus medizinischer Sicht gibt es keine Gründe für ein Zuwarten mit einer nächsten Schwangerschaft. Im Gegenteil, eine breit angelegte schottische Studie zeigte, dass Frauen, die binnen 6 Monaten nach einem Abort wieder schwanger wurden, ein geringeres Risiko für einen zweiten Abort oder Schwangerschaftskomplikationen hatten als jene mit einem längeren Intervall (14).

Dr. med. Franziska M. Winder

Kantonsspital St. Gallen
Frauenklinik
Rorschacher Strasse 95
9007 St. Gallen

franziska.winder@kssg.ch

Prof. Dr. med. René Hornung

Frauenklinik
Kantonsspital St. Gallen
Rorschacher Strasse 95
9007 St. Gallen

Die Autoren haben keinen Interessenskonflikt in Zusammenhang mit diesem Artikel.

  • Abgesehen von Notsituationen sollte primär der Patientin die Wahl zwischen exspektativem, medikamentösem und chirurgischem Vorgehen bei einem Abort gelassen werden.
  • Bei Missed abortion und Windmole hat die Kombinationstherapie aus Mifepriston 200mg oral, und 24 Std. später 800 µg Misoprostol vaginal mit 89% hohe Erfolgschancen auf eine komplette Uterusentleerung.
  • Einen Cut-off-Wert für die Endometriumdicke bei der Nachkontrolle existiert nicht. Jedoch kann ab einem Wert von 10-13mm von vorhandenem Restgewebe ausgegangen werden, welches eine weitere Therapie rechtfertigt.

Messages à retenir

  • Mis à part les situations d’ urgence, en cas d’ abortus, le choix de la procédure (expectative, médicamenteuse, chirurgicale) devrait ap-partenir en premier lieu à la patiente.
  • En cas d’ oeuf blanc ou de «missed abortion», le traitement médical combiné de mifépristone 200 mg par voie orale, suivi après 24 heures de 800 mcg de misoprostol par voie vaginale, donne, avec 89 %, de grandes chances de succès pour l’ évacuation complète de l’ utérus.
  • Une valeur limite (cut-off) pour l’ épaisseur de l’ endomètre lors du contrôle de suivi n’ existe pas. Mais à partir de 10 à 13 mm, la retention de matériel peut être admise et une thérapie supplémentaire se justifie.

Literatur:
1. D. Jurkovic, «Diagnosis and management of first trimester miscarriage,» BMJ, p. 346, June 2013.
2. B. Al Wattar, N. Murugesu, A. Tobias, J. Zamora und K. Khan, «Management of first-trimester miscarriage: a systematic review and entwork meta-analysis,» Human Reproduction Update, pp. 1-13, 2019.
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5. J. Blum, B. Winikoff, K. Gemzell-Danielsson, P. Ho, R. Schiavon und A. Weeks, «Treatment of incomplete abortion and miscarriage with misoprostol.,» Int J Gynaecol Obstet, p. 186, 2007.
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8. F. Popescu, C. Jaslow und W. Kutteh, «Recurrent pregancy loss evaluation combined with 24-chromosome microarray of miscarriage tissue provides a probable or definite cause of pregnancy los in over 90% of patients,» Hum Reprod, pp. 579-587, 2018.
9. T. Wischmann, «Psychologische Aspekte bei Frühabort,» Gynäkologe, pp. 319-325, 2018.
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12. C. Tzeng, J. Hwang, H. Au und L. Chien, «Sonographic patterns of the endometrium in assessment of medical abortion outcomes.,» Contraception., pp. 153-9, 2013.
13. E. Ustunyurt, «Role of transvaginal sonography in the diagnosis of retained products of conception,» Arch Gynecol Obstet, pp. 151-4, 2008.
14. E. Love, S. Bhattacharya und N. Smith, «Effect of interpregnancy interval on outcomes of pregnancy after miscarriage: retrospective analysis of hospital episode statistics in Scotland,» BMJ, p. 341, 2010.
15. V. Colleselli, T. Nell, T. Bartosik, C. Brunner und A. Ciresa-Koenig , «Marked improvement in the success rate of medical management of early pregnancy failure following the implementation of a novel institutional protocol and treatment guidelines: a follow-up study,» Arch Gynecol Obstet, pp. 1265-1272, 2016.
16. M. Lemmer, M. Verschoor, A. Hooker, B. Opmeer, J. Limpens, J. Huirne, W. Ankum und B. Mol, «Dilatation and curettage increases the risk of subsequent preterm birth: a systematic review and meta-analysis.,» Hum Reprod, pp. 34-45, 2016.
17. A. Nava, Z. Pino, A. Pérez, M. Hernández, M. Sánchez und J. Manzano, «Medical versus surgical treatment of first trimester spontaneous abortion: A costminimization analysis,» PLOS one, Bd. 14, Nr. 1, 2019.
18. J. Zhang, J. Gilles, K. Barnhart, M. Creinin, C. Westhoff und M. Frederick, «A comparison of medical management with misoprostol and surgical management for early pregnancy failure.,» NEJM, p. 761, 2005.
19. R. Allen und B. O`Brien, «Uses of Misoprostol in Obstetrics and Gynecology,»
Rev Obstet Gynecol., pp. 159-168, 2009.

Veröffentlicht am

Einbezug neuer Medien und rechtlicher Aspekte

Die Aufklärung ist eine herausfordernde Aufgabe und zentraler Bestandteil des ärztlichen Handelns vor diagnostischen und therapeutischen Massnahmen. Die Vor- und Nachteile des Eingriffes, inklusive dessen Alternativen, müssen der Patientin erklärt werden, um gemeinsam zu einer Entscheidung zu gelangen, im Sinne einer «shared-decision». Bei der «shared-decision» bleibt die Autonomie und Entscheidungshoheit bei der Patientin (1).

L’ information au patient est une tâche difficile et un élément central de l’action médicale avant les mesures diagnostiques et thérapeutiques. Les avantages et les inconvénients de l’intervention, y compris ses alternatives, doivent être expliqués au patient afin qu’il puisse prendre une décision conjointe, dans le sens d’une « décision partagée». Avec une « décision partagée », l’autonomie et le pouvoir de décision du patient restent avec lui (1).

The need for information on the part of the patient, transparency about the procedure and the medical coverage for the doctors were recorded in the book by Paul Kalanithi. As a resident, the author has confronted with metastatic cancer: “What is new and how much is the evidence?” I want you that I want to do my best to help you through this “(2).

Content of the Enlightenment

The legal basis of FMH states that the material is intended to be used in a medical procedure, in particular for its causes, purpose, nature, modalities, risks, side effects and costs treatment options »(3).
It is the duty of our doctors to provide comprehensive information, taking into account the fact that due to illness, the ability to concentrate and to take care of. If reduced capacity is suspected, a step-by-step explanation is recommended, and thus the inclusion of relative or confidant is discussed. If there is any uncertainty about the ability to judge, it should be clarified before a discussion.
The SGGG Quality Assurance Commission, together with the Swiss Patient Organization, has been one of the first societies for operation-specific information protocols. These are easy-to-understand information texts on various operations with room for a sketch. After detailed discussion, the patient’s and doctor’s protocol will be used to sign the protocol. The doctor then hands the patient a copy.
The Enlightenment goes beyond the mere preoperative information and should include the well-being of those affected. Postoperative and perioperative behavioral measures should be passed on orally and ideally also in writing, such as the inclusion of daily care, burdens, sexual intercourse, etc. The authors point out that there are some references from studies, such as restriction of cost-containment.

Forms of enlightenment

Die wichtigste Aufklärungsform ist und bleibt das ärztliche Gespräch. Zur Veranschaulichung der Aufklärungsinhalte ist es sinnvoll, Bilder, Skizzen, Infobroschüren, oder Videomaterial zu verwenden. Das Aufklärungsgespräch soll mit den von der gynécologie suisse/SGGG entwickelten Protokollen dokumentiert werden. Auf der Homepage der gynécologie suisse sind insgesamt 37 gynäkologische und geburtshilfliche Aufklärungsprotokolle in deutscher, französischer und italienischer Sprache zu finden (4). Diese Aufklärungsprotokolle sind Stützen im ärztlichen Gespräch, jedoch nicht bindend im Schweizerischen Gesundheitsgesetz.
Viele Patientinnen suchen sich zusätzliche Informationen im Internet, welche aus Ärzte-, Betroffenen, oder Industriehomepages stammen. Dabei hat sich gezeigt, dass die ersten 100 Resultate in einer Google-Suche bezüglich OP-Information von Patientinnen häufig missverstanden werden (5). Die im Internet verbreiteten Informationen ersetzen niemals eine Aufklärung. Der Inhalt dieser Artikel kann qualitativ sehr variieren.
Um die Patientinneninformationen industrieunabhängig und evidenzbasiert zu verbessern, hat sich die Arbeitsgemeinschaft Urogynäkologie in einem Pilotprojekt vorgenommen, Patientinneninformationen mit animierten Videosequenzen zu erstellen (Abb. 1).
Gerade bei elektiven Eingriffen sind die Anforderungen an die Aufklärung generell höher: Erfolgsaussichten, Beschreibung von Alternativen, Komplikationen und Nachteile auf die spätere Lebensqualität sowie das Befinden im Sinne der gesundheitlichen, körperlich-psychischen Verfassung müssen explizit erwähnt werden, inkl. mögliche Folgeoperationen.
Diese Videoclips können als Ergänzung und Unterstützung des ärztlichen Gespräches verwendet werden. Dabei geht es um graphische und audiovisuelle Informationen unterstützt durch SchauspielerInnen, welche Patientinnen und ÄrztInnen verkörpern. Sie erklären die Erkrankung, die Alternativen, die Lage von Implantaten/Schlingen oder rekonstruktiven Operationen und die Komplikationen. Falls diese urogynäkologischen Aufklärungsclips von Patientinnen und Ärztinnen gut aufgenommen werden, könnten weitere gynäkologische und geburtshilfliche Operationen mit den neuen Medien und in Zusammenarbeit mit der SGGG folgen (Abbildung 2). Geplant ist ein open-access Zugang auf i-Pads, Laptops, Mobiles und Computern direkt über die SGGG Homepage oder eine gynäkologische Website.

Gute Aufklärung – besserer Outcome?

Es konnte in Studien gezeigt werden, dass mit einer sorgfältigen Patientinneninformation die postoperative Zufriedenheit und der Outcome der Operation von den Betroffenen als besser beurteilt wurde, als bei einer marginalen oder fehlenden Information (6). Trotzdem zeigte eine neuere Studie, dass nur jede vierte Frau, die sich einer Hysterektomie unterzog, Informationen über die Auswirkungen der Operation auf die Kontinenzfunktion oder der Sexualität erhielt (7). Bei Patientinnen vor Inkontinenzoperationen wird die Wirkung der Operation auf die Blasenfunktion in 80% und auf den Geschlechtsverkehr in 30% erläutert.
Dem Anspruch nach objektiven Informationsmaterialien, welche sich an aktuellen, evidenzbasierten Forschungsergebnissen orientieren und gleichzeitig für Patientinnen und Patienten verständlich und nachvollziehbar sind, ist die neu erschienene Leitlinie «Qualitätskriterien für Patienteninformationsmaterialien und Entscheidungshilfe am Beispiel des interprofessionellen, sektorübergreifenden Behandlungspfads Kolorektalkarzinom» nachgegangen (8). Erstmals haben in diesem umfassenden Konzept 20 Fachgesellschaften in Zusammenarbeit mit der Stiftung Dialog Ethik sektorübergreifende Behandlungspfade und Informationen erarbeitet, was für weitere onkologische Erkrankungen wegweisend sein dürfte und in der «Nationalen Strategie gegen Krebs 2014–2020» ein Kernthema ist.
Im Rahmen von Studienaufklärungen konnte gezeigt werden, dass Videoclip-unterstützte Informationen bei Patientinnen sehr geschätzt, zur Entscheidung beitrugen und als Aufklärungsmittel bevorzugt wurden, jedoch konnte nicht nachgewiesen werden, dass das generelle Verständnis über die Studie gestiegen wäre (9).

Aktuelles Recht sowie Spezialfälle

Im Leitfaden «Rechtliche Grundlagen im medizinischen Alltag» der FMH sind zwei Kapitel dem Behandlungsvertrag zwischen Arzt und Patient, sowie der Aufklärung der Patientin gewidmet (10). Da wird festgehalten, dass das Vorliegen einer Einwilligung für einen Behandlungsauftrag seitens der Patientin an uns Ärztinnen und Ärzte zentral ist. Nur bei Vorliegen einer Einwilligung, deren Durchführung schriftlich festgehalten wurde, sind wir von einem allfälligen Vorwurf einer Körperverletzung bei unserem ärztlichen Tun entlastet, sofern der Eingriff mit den geforderten Vorkenntnissen und Sorgfalt durchgeführt wurde.

  • Nicht-deutschsprachige Patientinnen: um sicherzustellen, dass die Patientin den Inhalt der Aufklärung umfänglich versteht, soll eine Übersetzerin beigezogen werden.
  • Bei Patientinnen unter 16 Jahren stellt sich die Frage, ob die Patientin urteilsfähig ist für die Entscheidung in Bezug auf das Verständnis der Ausgangslage (Krankheit oder Schwangerschaft) und das Erfassen der Folgen. Dabei müssen die Entscheidung und die Gründe dokumentiert werden, weshalb die minderjährige Patientin urteilsfähig ist. Bei Kindern < 12 Jahre braucht es in der Regel den Beizug der Eltern oder des gesetzlichen Vertreters.
  • Aufklärung im Notfall: auch hier gilt die angepasste Aufklärungspflicht. Theoretisch kann diese auch nur mündlich erfolgen. Da das Beweisrisiko des Arztes hoch ist, wird aber auch hier die schriftliche Aufklärung empfohlen.
  • Über grössere Eingriffe muss gemäss Empfehlung der Foederatio Medicorum Chirurgicorum Helvetica (FMCH) mindestens 3 Tage vor dem geplanten Eingriff aufgeklärt werden, damit genügend Bedenkzeit besteht (11).
  • Urteilsunfähige Patientinnen (Demente, psychisch Kranke, rauschähnliche Zustände, Kinder). Bei diesen Patienten sollte rechtzeitig ein Vorsorgeauftrag gemacht werden, wo die Person zum Zeitpunkt der Handlungsfähigkeit eine rechtliche Vertretung für den Fall der Urteilsunfähigkeit festlegt (Art. 360 ff. ZGB). Bei einer vorübergehenden Urteilsunfähigkeit eines volljährigen Patienten erfolgt die Behandlung – mangels eines gesetzlichen Vertreters – als Geschäftsführung ohne Auftrag. In der Patientenverfügung kann die urteilsfähige Person frühzeitig festlegen, welche medizinischen Massnahmen sie im Falle der Urteilsunfähigkeit durchführen lassen möchte. Der Vorsorgeauftrag und die Patientenverfügung sollten gewähren, dass das Selbstbestimmungsrecht auch in Zeiten der Urteilsunfähigkeit respektiert werden kann. Liegen diese zwei Instrumente bei einer urteilsunfähigen Person nicht vor, so sind folgende Personen der Reihe nach berechtigt, die urteilsunfähige Person zu vertreten: 1) Beistand mit einem Vertretungsrecht, 2) Ehegatte, eingetragene PartnerIn in gemeinsamen Haushalt oder Person, welche der urteilsunfähigen Person regelmässig und persönlich Beistand leistet, 3) Nachkommen, wenn sie der urteilsunfähigen Person regelmässig und persönlich Beistand leisten, 4) und Eltern oder Geschwister, welche die oben erwähnten Beziehungen leben (nach Art. 378 ZGB)
  • Sorgfältige Dokumentation: Im Streitfall ist der Nachweis einer ausreichenden Aufklärung zentral, um nachzuweisen, dass die Patientin rechtsgültig in die Behandlung einwilligen konnte. Das CH-Recht sieht vor, dass die Aufklärung delegiert werden kann, doch die Konsequenzen im Falle einer ungenügenden Aufklärung obliegen dem OperateurIn.
  • Behandlungsverzicht: Ebenso soll über Folgen bei Behandlungsverzicht informiert werden. Bei Wunsch nach Verzicht auf Aufklärung soll dieser Wunsch im Ausnahmefall respektiert werden. Ein fundierter Verzicht ist aber oft erst möglich, wenn der Verzicht auf Faktenbasis gestützt ist. Wichtig ist dabei auch, die Gründe für den Verzicht in der Krankengeschichte festzuhalten.
  • Ausmass der zu erwähnenden Komplikationen oder bis zu welchen Komplikationen soll aufgeklärt werden? Hierzu gibt es keinen Prozentsatz. Es sollen ohne Nachfragen von Patientinnenseite die fünf häufigsten Komplikationen erwähnt werden, welche individuell angepasst werden sollen. Damit ist gemeint, dass auf die Bedeutung der möglichen Komplikationen für die Patientin und ihre Lebenssituation eingegangen werden soll»(12).
  • Wahl des Operationsverfahrens: dieses liegt gemäss der FMH im Ermessen des Operateurs. Wie soll man aber umgehen mit Informationen der Standesorganisationen, wie dem Swiss Medical Board (SMB), das zum Einsatz der Roboterchirurgie kürzlich festhielt, dass die klinische Evidenz weder die roboterassistierte noch die konventionelle laparoskopische Hysterektomie favorisiert und dass die Kosten der Roboter-Hysterektomie rund 5500 CHF höher sind. Die Patientinnenpräferenzen und die gesellschaftliche Akzeptanz der roboterassistierten Technologie, inkl. der Umgang der zur Zeit schwachen Evidenzlage, wurde im SMB- Bericht nicht erläutert. In der gegenwärtigen Praxis werden Patientinnen tendenziell nicht in die Wahl des chirurgischen Verfahrens miteinbezogen. Die Frage drängt sich auf, in wieweit sich Patientinnen nach Information aller verfügbaren Behandlungsoptionen für welche OP-Technik entscheiden würden (13).
PD Dr. med. Cornelia Betschart Meier

Stellvertretende Klinikdirektorin
Klinik für Gynäkologie, USZ
Frauenklinikstrasse 10
8006 Zürich

cornelia.betschart@usz.ch

Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

  • Die Patientinneninformation ist ein zentraler Bestandteil des ärztlichen Handelns.
  • Sie soll die für einen fundierten autonomen Entscheid notwendigen Informationen liefern.
  • Neben der reinen Informationsvermittlung dient sie auch der Ver-
    trauensbildung.
  • Die Patientinneninformation soll das Sicherheitsgefühl der Patientin für den Eingriff bestärken.
  • Eine gute Aufklärung trägt dazu bei, dass sich die Erfolgschancen einer Behandlung erhöhen.
  • Die Selbstbestimmung der Patientin ist das Fundament der
    Aufklärung und die Entscheidung für oder gegen einen Eingriff liegt aus rechtlicher Sicht einzig bei der Patientin.

Messages à retenir

  • L’ information des patients est un élément central de la pratique
    médicale.
  • Elle devrait fournir les informations nécessaires à une décision autonome bien fondée.
  • En plus de la simple fourniture d’informations, elle sert également à renforcer la confiance.
  • L’ information de la patiente est destinée à renforcer le sentiment de
    sécurité du patient pendant l’intervention.
  • Une bonne information aide à augmenter les chances de succès d’un traitement.
  • L’ autodétermination de la patiente est le fondement de l’ information et la décision pour ou contre une intervention relève d’un point de vue
    juridique uniquement du patient.

Literatur:
1. Leitfaden zum ärztlichen Aufklärungsgespräch, SGGG 2006
2. Paul Kalanithi. Bevor ich jetzt gehe. Die letzten Worte eines Arztes an seine Tochter. Penguin Verlag 2017, ISBN V978-3-328-10120-8
3. BGE 119 II 456
4. https://www.sggg.ch/fachthemen/aufklaerungsprotokolle/
5. Stewart JR, Heit MH, Meriwether KV, Hobson DT, Francis SL. Analyzing the readability of Online Urogynecologic patient information. Female Pelvic Med. Reconstr Surg 2019;25(1):29-35
6. Bovbjerg VE, Trowbridge ER, Barber MD, Martirosian TE, Steers WD, Hullfish KL. Patient-centered treatment goals for pelvic floor disorders: association with quality-of-life and patient satisfaction. Am J Obstet Gynecol. 2009; 200(5):568 e1-6.
7. Pakbaz M, Rolfsman E, Löfgren M. Are women adequately informed before gynecological surgery? BMC Women’s Health 2017; 17: 68.
8. www.fmh. ch / files / pdf18 / Schema_Behandlungspfad1.pdf.
9. Sun SC, Andrews JO, Gentilin SM, et al. Development and pilot testing of a video-assisted informed consent process. Contemp Clin Trials. 2013; 36 (1): 25-31
10. https://www.fmh.ch/files/pdf22/rechtliche_grundlagen_2013_d-v1.pdf
11. Guideline FMCH information of 5 April 2008 (with the support of the Swiss Patient Organization)
12 BGE 117 Ib 197
13th EDGE 2019; 100 (14): 504-505

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Adjuvante endokrine Therapie

Die grösste Gruppe aller Brustkrebsformen zeigt mit einem Anteil von 75% eine Expression von Östrogen- und/oder Progesteronrezeptoren und ist somit Kandidat für eine endokrine Therapie. Aus diesem Merkmal ergibt sich ein entscheidender Therapieansatz in der adjuvanten Behandlung nach erfolgter Primärtherapie (Operation / (neo-) adjuvanter Chemotherapie /Radiotherapie). Tamoxifen und Aromataseinhibitoren sind die beiden Hauptakteure und haben ein grundsätzlich günstiges Nebenwirkungsprofil.

75 % des cancers du sein expriment des récepteurs aux oestrogènes et/ou à la progestérone. Ces caractéristiques qualifient ce grand groupe (3 cas sur 4) pour un traitement hormonal / endocrinien adjuvant après la prise en charge initiale (par opération et / ou chimio- et / ou radiothérapie (néo-) adjuvante).
Le tamoxifen et les inhibiteurs de l’aromatase sont les acteurs principaux du traitement hormonal des cancers du sein. Le profil de leurs effets non-désirables est en principe favorable.

How long and which endocrine therapy to prescribe, whether the two groups of substances should be administered in sequence, and in what order, or in combination with ovarian suppression in the premenopausal patient, has been investigated in many studies.
Current studies and meta-analyzes are addressing the issue of the benefits of advanced endocrine therapy with an aromatase inhibitor after 5 years of postmenopausal aromatase inhibitor therapy. This is based on published data on the 20-year relapse risk after discontinuation of a 5-year endocrine therapy, after which there is a continuous increase in risk for recurrence. Likewise the subject of ongoing studies in the (neo-) adjuvant are the CDK 4/6 inhibitors, which already represent an established combination therapy in hormone-dependent, metastatic breast cancer in combination with standard endocrine therapy. Based on the most recent data, standards for adjuvant endocrine therapy will be presented below.
Breast cancer, with an incidence of 12% of the female population, is the most common cancer of women and the leading cause of death in women between the ages of 40 and 50 years. Breast cancer mortality has been greatly reduced in recent years due to effective treatment options, largely due to endocrine therapy for hormone-dependent breast cancer. Although the common denominator of this 75% of breast cancer diagnoses is positivity for estrogen and progesterone receptors, despite established treatment standards, an individualized relapse risk assessment will be needed to help decide how and for how long to treat endocrine treatment.

The premenopausal patient

Die Standard-endokrine Therapie der prämenopausalen Patientin ist das Tamoxifen. Tamoxifen über 5 Jahre senkt die Brustkrebssterblichkeit um mindestens einen Drittel und hält über die Therapiedauer von 5 Jahren an (carryover Benefit) (1). Wird die Patientin während dieser 5 Jahre postmenopausal, ist ein Wechsel (Switch) auf einen Aromatasehemmer sinnvoll (2). Da der Aromatasehemmer eine Reaktivierung der Ovarialfunktion bewirken kann, sollte der Menopausestatus, nebst dem klinischen Zeichen einer Amenorrhoe unter Tamoxifen, biochemisch durch postmenopausale Werte des Follikelstimulierenden Hormons (FSH) und des Estradiols (E2) bestätigt werden.

Ausgedehnte endokrine Therapie mit ovarieller Suppression (OS)
Es stehen 3 zugelassene Aromataseinhibitoren zur Verfügung: Anastrozol, Exemestan und Letrozol. Bislang waren Aromatasehemmer eine Substanzklasse mit ausschliesslicher Zulassung in der Postmenopause. Ob bei der prämenopausalen Patientin eine ausgedehnte endokrine Therapie mit ovarieller Suppression (OS) über 5 Jahre einen Vorteil zeigt, wurde in der TEXT- und der SOFT Studie untersucht (3-5) (Abb. 1).
Das Hauptargument zur ausgedehnten endokrinen Therapie ist das individuelle Rückfallrisiko, was in die Therapieempfehlungen einfliessen soll. Denn nicht alle prämenopausalen Patientinnen profitieren von einer OS. Diejenigen mit hoch eingestuftem Rückfallrisiko zeigen den grössten Nutzen. Dies sind insbesondere Patientinnen, die aufgrund der Risikokonstellation (Tab. 1) eine Chemotherapie erhalten haben und nach Chemotherapie-Ende im Verlauf wieder prämenopausal wurden sowie sehr junge Patientinnen < 35 Jahre. In den 8 Jahres-Daten der TEXT- und SOFT Studie zeigte sich in der Gruppe der Patientinnen mit hohem Risiko, welche eine Chemotherapie erhalten haben ein krankheitsfreies Überleben mit Tamoxifen alleine von 71%, bei Tamoxifen + OS von 77% und bei Aromatasehemmer + OS von 80%. Dabei ist die OS in Kombination mit einem Aromatasehemmer der Kombination mit Tamoxifen überlegen. Dieser Unterschied war bei Frauen mit niedrigem oder mittlerem Risiko deutlich geringer und rechtfertigt in Anbetracht der Nebenwirkungen und konsekutiv schlechteren Lebensqualität (Tab. 2) unter ausgedehnter endokriner Therapie die OS nicht. Die Daten zum Gesamtüberleben sind nach 8 Jahren follow up-noch nicht reif. Ein geringer Vorteil auf das Gesamtüberleben konnte jedoch bei der Hochrisikogruppe der Patientinnen mit vorgängiger Chemotherapie gezeigt werden, auch wenn bei der Gesamtpopulation die OS auf das Gesamtüberleben nach 8 Jahren noch keinen Einfluss hat.

Daten zur optimalen Therapiedauer
Die Standard Therapiedauer der adjuvanten endokrinen Therapie mit Tamoxifen ist 5 Jahre. Daten haben jedoch gezeigt, dass eine erweiterte Therapiedauer das krankheitsfreie Überleben und teils das Gesamtüberleben verlängern kann. Um die verlängerte Tamoxifengabe über 10 Jahre gegenüber 5 Jahren zu vergleichen wurden in der ATLAS- und aTTom Studie, 5- gegenüber 10 Jahren Tamoxifen randomisiert und nicht Plazebo-kontrolliert untersucht (6). Unabhängig vom Menopausenstatus zeigte sich eine Reduktion der Brustkrebsrezidivrate nach 10 Jahren um 25% und eine Senkung der Brustkrebssterblichkeit um 29%. Auch hier zeigte sich nach den 10 Jahren Tamoxifen ein therapeutischer Effekt (carryover Benefit), welcher nach den 10 Therapiejahren weiter anhielt. Somit ist eine 10-jährige Therapiedauer mit Tamoxifen insbesondere bei jungen Patientinnen sinnvoll, sofern die Patientin während der 10 Jahre prämenopausal bleibt. Sollte sie während der erweiterten Therapiedauer postmenopausal werden, ist der Nutzen einer Aromatasehemmertherapie grösser mit Empfehlung zur Therapieumstellung (7).
Von einer erweiterten Therapiedauer profitieren jedoch nicht alle Patientinnen gleich stark, wonach der Entscheid darüber nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung getroffen werden sollte (8). Erneut profitieren Patientinnen mit hohem Rückfallrisiko (nodal positiv, grössere Tumoren, höheres Grading, junges Erkrankungsalter) stärker, so dass ein entsprechend grösseres Nebenwirkungsrisiko durch die Therapieverlängerung gerechtfertigt werden kann. Bedenken bestehen insbesondere betreffend erhöhter Inzidenz thromboembolischer Ereignisse unter Tamoxifen. Eine erhöhte Inzidenz des Endometriumkarzinoms als Nebenwirkung des Tamoxifens ist in der Postmenopause nur geringfügig erhöht und stellt in der Prämenopause kein Risiko dar. Somit ist die Verschreibung einer erweiterten Tamoxifentherapie über 10 Jahre bei entsprechender Indikation bedenkenlos (6). (Zusammenfassend siehe Tab. 3).

Die postmenopausale Patientin

Sowohl Tamoxifen wie auch Aromataseinhibitoren sind bei der postmenopausalen Patientin zur adjuvanten Therapie zugelassen. Fünf Jahre Aromatasehemmer sind gegenüber 5 Jahren Tamoxifen im Gesamtüberleben klar überlegen (9). Fünf Jahre Kombinationstherapie, bestehend aus Tamoxifen und einem Aromatasehemmer in der Sequenz über insgesamt 5 Jahre wurde ebenfalls in Studien untersucht. Eine Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens in der Sequenz (Tamoxifen 2-3 Jahre gefolgt von einem Aromatasehemmer über 2-3 Jahre) im Vergleich zur alleinigen Tamoxifen-Therapie konnte ebenso gezeigt werden. Die Sequenz ist jedoch der alleinigen Therapie mit einem Aromatasehemmer etwas unterlegen. Somit gilt die Empfehlung zu einer 5-jährigen Aromatasehemmer-Therapie bei der postmenopausalen Frau als Standard (10). Bei ausgeprägten Nebenwirkungen unter Therapie mit einem Aromatasehemmer kann, ohne therapeutisch signifikanten Nachteil, nach 2-3 Jahren auf Tamoxifen gewechselt werden (11). Die alleinige Tamoxifentherapie kann in der Postmenopause bei niedrigem Risiko (nodal negativ, tubuläre Histologie, hoher Differenzierungsgrad) in Anbetracht der Nebenwirkungsprofile durchaus verschrieben werden (8). Bei höher eingestuftem Rückfallrisiko oder lobulärer Histologie besteht ein deutlicher Vorteil zu Gunsten der Aromatasehemmertherapie (12).

Erweiterte endokrine Therapie in der Postmenopause
In der Metaanalyse von Pan et al. (13) wurde das 20 Jahre Rückfallrisiko nach Sistieren einer 5-jährigen endokrinen Therapie untersucht mit der Frage nach dem Vorteil einer erweiterten endokrinen Therapie über 10 Jahre; auch nach 5 Jahren Aromatasehemmer. Ein stetiger Anstieg der Fernrezidivrate über die nächsten 15 Jahre könnte eine Begründung für das Fortführen der endokrinen Therapie nach 5 Jahren sein. Nimmt eine Patientin während 5 Jahren Tamoxifen ein und wechselt bei Eintritt in die Menopause auf einen Aromatasehemmer, kann sie ihr Rückfallrisiko für die nächsten 5 Jahre signifikant um 1/3 reduzieren. Wenn die Patientin nach 5 Jahren Aromatasehemmer-Therapie den Aromatasehemmer weiterführt, zeigt sich dieser deutliche Vorteil nicht innerhalb der nächsten 2-5 Jahre. Dies gründet auf dem carryover Benefit der Aromatasehemmer. Bis sich ein Vorteil herauskristallisiert dauert es länger, hält aber wahrscheinlich nach 10 Jahren weiter an. Die stärksten Einflussfaktoren auf die jährliche Rückfallrate waren dabei der Nodalstatus (insbesondere bei ≥ 4 befallenen Lymphknoten) sowie die Tumorgrösse, worauf der Vorteil zur Fortführung der endokrinen Therapie gründet. Je grösser der Tumor und je ausgedehnter der Lymphknotenbefall, desto grösser der Vorteil zur erweiterten endokrinen Therapie im Hinblick auf die Fernrezidivrate und die Mortalität. Dies im Gegenzug zu einer erhöhten Rate anhaltender, postmenopausaler Beschwerden (Hitzewallungen, Fatigue, Arthralgien, Myalgien, kardiovaskuläre Nebenwirkungen, neu aufgetretene Osteoporose oder Knochenfrakturen). Die Abschätzung des Rückfallrisikos, das individuelle Sicherheitsbedürfnis und die Toxizität unter anhaltender endokriner Therapie sind tägliche Herausforderungen in der Beratung der endokrin sensitiven Patientin. (Zusammenfassend siehe Tab. 4).

Neue Substanzgruppen in der Adjuvanz

Die CDK 4/6 Inhibitoren
Die zugelassenen CDK 4/6 Inhibitoren (Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib) stellen in Kombination mit Aromatasehemmern oder Fulvestrant bei hormonsensitivem, Her2 negativem, metastasiertem Brustkrebs eine Standardtherapie dar. In den Zulassungsstudien konnte einheitlich eine Verdopplung des krankheitsfreien Überlebens im Vergleich zur alleinigen endokrinen Therapie gezeigt werden (14). Der Vorteil dieser Substanzgruppe betreffend krankheitsfreiem Überleben und Gesamtüberleben in der Adjuvanz wird in aktuell laufenden Studien untersucht. In der PALLAS-Studie (bereits geschlossen), einer randomisierten, nicht Plazebo-kontrollierten Phase III Studie wird die Kombination Palbociclib und Standard endokrine Therapie versus Standard endokrine Therapie alleine bei Hormonrezeptor positivem, HER2 negativem, nicht metastasiertem Brustkrebs untersucht. Dabei wird Palbociclib im Untersuchungsarm die ersten 2 Jahre der insgesamt 5 Jahre Aromatasehemmertherapie (+/- OS) eingenommen. Primärer Endpunkt ist das invasive krankheitsfreie Überleben. In verschiedenen Phase II Studien in der Neoadjuvanz liegt der Focus unter anderem auf der Identifikation von Biomarkern, die Patienten identifizieren können, welche von einer CDK 4/6 Inhibitor-Therapie profitieren. Andrerseits wird auch die Effizienz der CDK 4/6 Inhibitoren im Vergleich zu einer Chemotherapie verglichen. Ob die CDK 4/6 Inhibitoren zukünftig in der (neo-) Adjuvanz Standard sein werden, wird sich erst zeigen.

Dr. med. Denise Vorburger

Brustzentrum
Klinik für Gynäkologie
Universitätsspital Zürich
Frauenklinikstr. 10
8091 Zürich

denise.vorburger@usz.ch

PD Dr. med. Konstantin Dedes

Brustzentrum
Klinik für Gynäkologie
Universitätsspital Zürich
Frauenklinikstr. 10
8091 Zürich

K.D.: Beraterhonorare und Kongresskostenbeteiligung von Roche, Astrazeneca, Eli Lilly und Amgen.

  • Bei hohem Rückfallrisiko in der Prämenopause, insbesondere bei jungem Erkrankungsalter und hohem Risiko bietet die ovarielle Suppression in Kombination mit einem Aromatasehemmer einen zusätzlichen Vorteil in Bezug auf das krankheitsfreie Überlegen als auch auf das Gesamtüberleben.
  • Eine verlängerte Tamoxifengabe für gesamthaft 10 Jahre verbessert das Gesamtüberleben insbesondere in der 2. Dekade nach Erkrankung (carryover Benefit) und ist insbesondere bei jungen Patientinnen zu empfehlen.
  • Die verlängerte Therapie mit einem Aromatasehemmer über mehr als 5 Jahre nach Aromatasehemmer-Vorbehandlung kann bei hohem Rückfallrisiko, insbesondere in Anbetracht des Lymphknotenbefalls (≥ 4 Lymphknoten) und grosser Tumorgrösse (T3/T4) mit der Patientin diskutiert werden. Immer unter Einbezug der Toxizitäten und anhaltender Therapie.
  • Die Wirksamkeit und der Nutzen der CDK 4/6 Inhibitoren (bekannt bei metastasiertem, endokrin sensitivem Brustkrebs) in der (neo-)Adjuvanz werden zurzeit in Studien geprüft.

Message à retenir

  • Chez la patiente en préménopause avec un haut risque de rechute
    (surtout chez la patiente jeune dont la tumeur présente d’autres
    facteurs de haut risque de récidive), la suppression de la fonction
    ovarienne associée au traitement par inhibiteur de l’aromatase apporte un avantage supplémentaire, et ceci pour la survie sans récidive comme pour la survie globale.
  • Le prolongement du traitement par tamoxifen à 10 ans au total améliore la survie globale, surtout dans les 10 ans après l’arrêt du médicament (carryover benefit). Cette manière de traiter est donc à recommander surtout chez la patiente jeune.
  • Il est justifié de discuter la poursuite du traitement par inhibiteur de l’aromatase après 5 ans de prétraitement quand la patiente présente un risque de rechute élevé (en particulier ≥ 4 ganglions positifs et grosse tumeur (T3/T4)). Cette discussion doit prendre en compte la toxicité sous traitement prolongé.
  • Le bénéfice et l’efficacité d’un traitement par inhibiteur CDK 4/6 (admis pour les cancers hormono-sensibles métastasés) dans la situation (néo-)adjuvante sont actuellement sous étude.

Literatur:
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diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. The Lancet. 2013;381(9869):805-16.
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10. Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A, Gelber RD, Gnant M, Piccart-Gebhart M,
et al. Tailoring therapies–improving the management of early breast cancer:
St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015. Ann Oncol. 2015;26(8):1533-46.
11. Regan MM, Neven P, Giobbie-Hurder A, Goldhirsch A, Ejlertsen B, Mauriac L, et al. Assessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8·1 years median follow-up. The Lancet
Oncology. 2011;12(12):1101-8.
12. Metzger Filho O, Giobbie-Hurder A, Mallon E, Gusterson B, Viale G, Winer EP, et al. Relative Effectiveness of Letrozole Compared With Tamoxifen for Patients With Lobular Carcinoma in the BIG 1-98 Trial. J Clin Oncol. 2015;33(25):2772-9.
13. Pan H, Gray R, Braybrooke J, Davies C, Taylor C, McGale P, et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med. 2017;377(19):1836-46.
14. Kwapisz D. Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in breast cancer: palbociclib, ribociclib, and abemaciclib. Breast Cancer Res Treat. 2017; 166 (1): 41-54.

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Vom Paradigma des sterilen Urins zur Eubiose der Blase

Im Zuge der neuen Verfahren des «DNA Sequencing» wurde im Jahre 2008 das «Microbiome Project» auf die Beine gestellt. Dieses analysiert Mikrobiome in der Umwelt, der Ernährung und im Menschen. Das Letztere, als «Human Microbiome Project» bezeichnet, analysiert das Körper-Mikrobiom zum Beispiel im Darm, auf der Haut, vaginal und im Mund. Das Blasen-Mikrobiom wurde nicht in die wissenschaftliche Analyse eingeschlossen, weil man davon ausging, dass der Urin steril ist. Erst später wurden die Testverfahren auch auf den Urin angewendet und 2012 erste Daten publiziert (1, 2). Seither wurden 149 verschiedene Bakterien-stämme in der Blase nachgewiesen.

Until 2012, the urine of healthy people was considered sterile. The microscopic or cultural detection of urinary bacteria has been defined as a urinary tract infection. If these bacteria were found in asymptomatic people, this was called an asymptomatic urinary tract infection. DNA sequencing made it possible to detect specific bacterial gene components. 16s rRNA is a base sequence in the gene of bacteria. This gene is not only typical of bacteria, it also varies depending on bacterial species.
To this day, the question largely remains unanswered as to what function bacteria have in the human body. The website of the Human Microbiome Project includes the following tasks:

  • Production of vitamins
  • Splitting food for nutrient extraction
  • Triggering the immune system to respond to dangerous drugs
  • Production of beneficial anti-inflammatory substances to combat pathogenic microbes
  • Changes in the microbiome seem to be related to various diseases, which fuels the hope of using it therapeutically

Im Vergleich zu anderen Mikrobiomen ist das Darm-Mikrobiom schon recht gut erforscht und therapeutische Ansätze sind geprüft. So wurde zum Beispiel nachgewiesen, dass bei einer Clostridium difficile-Infektion eine Stuhltransplantation von einem gesunden Spender in das Empfänger-Duodenum besser ist als eine Antibiotikatherapie mit Vancomycin (3). In verschiedenen Studien wurde nachgewiesen, dass das Darm-Mikrobiom Gesundheit und Krankheit von verschiedenen Körperregionen mitbestimmt. Die Darm-Dysbiose konnte mit Erkrankungen des Hirns, des Herzens, des muskuloskelettalen Systems und von metabolischen Prozessen in Verbindung gebracht werden (4). Zudem wurde festgestellt, dass das Mikrobiom ein besserer Prädiktor einer zukünftigen Typ II Diabetes-Erkrankung ist als die Zusammensetzung des individuellen Genoms (5).

Definition

Der Unterschied zwischen Mikrobiom und Microbiota kann so erklärt werden: Das Mikrobiom wird als ein Kollektiv von Genen und Genomen von Mikroorganismen in einem Organ, einer Nische, einem Lebensraum bezeichnet. In einem Mikrobiom können somit neben Bakterien auch Eukaryoten (zB. Pilze), Archaeen (z.B. Methanobrevibacter smithii) und Viren vorkommen. Als Microbiota sind im Gegensatz dazu ausschliesslich die bakteriellen Mikroorganismen gemeint, welche durch die Präsenz von 16s rRNA nachgewiesen werden können (Abb. 1).
Ein gesundes Gleichgewicht der Bakterien wird als Eubiose, ein Ungleichgewicht der Flora mit dominanten pathogenen Keimen als Dysbiose bezeichnet.
Die Erkenntnisse aus dem Human Microbiome Project führten dazu, dass die herkömmlichen Definitionen im Zusammenhang mit Harnwegsinfektionen wahrscheinlich in Zukunft revidiert werden müssen. Der Nachweis von 149 Bakterienstämmen im Urin und die Tatsache, dass darunter auch pathogene Keime vorkommen, macht es notwendig, die Begrifflichkeit zu ändern. So macht der Begriff «asymptomatischer Harnwegsinfekt» keinen Sinn mehr. Dies bedeutet, dass potenziell pathogene Keime, welche wir in der Urinkultur finden, bei asymptomatischen Menschen nicht mehr als asymptomatische Infektion betrachtet, sondern als ein normaler Bestandteil im Sinne der Eubiose bezeichnet werden. Es besteht ein Leitlinien-Konsens, dass solche Befunde bei asymptomatischen Frauen nicht behandelt werden müssen.
Das menschliche Mikrobiom besteht somit aus Mikroorganismen wie Bakterien, Viren und Pilzen. Die Bakterien übertreffen die Anzahl der menschlichen Zellen etwa zehn Mal und machen etwa 1-3% des Körpergewichts aus. Diese Mikroben sind im Allgemeinen nicht schädlich, sondern sogar essenziell zur Erhaltung der Gesundheit.

Das Urin-Mikrobiom

Dass sich das Dogma, der Urin sei steril, so lange gehalten hat, liegt daran, dass die Technik der Urinkultur darauf ausgerichtet war, pathogene Keime wie zum Beispiel E. coli für Harnwegsinfektionen zu finden. Die Analyse von mittels Blasenpunktion gewonnenem Urin von gesunden Frauen mittels Gensequenzierung zeigte, dass der normale Urin verschiedenste Bakterien wie Lactobacillen, Gardnerellen, Streptokokken, Staphylokokken und Corynebakterien enthält. Dass diese bisher nicht gefunden wurden, liegt daran, dass die Standardurinkultur die notwendigen Wachstumsbedingungen für diese Keime nicht lieferte.
Erst mit der Anwendung von neuen Untersuchungstechniken wurde es möglich, das Blasenmicrobiota von gesunden und von blasenkranken Frauen zu untersuchen und zu vergleichen. Asymptomatische Frauen weisen eine geringe bakterielle Diversität auf, während zum Beispiel Frauen mit einer überaktiven Blase eine höhere Diversität zeigen. Dabei wurde gefunden, dass bei höherer bakterieller Diversität der Erfolg einer anticholinergen Medikation geringer ist. In der gleichen Studie fand man, dass gewisse Bakterienspezies wie Streptococcus anginosus und Gardnerella vaginalis mit überaktiver Blase assoziiert waren, dass aber Lactobacillus crispatus mit der Abwesenheit von Blasensymptomen assoziiert war (6). Bekannt ist auch, dass die Dominanz von verschiedenen Lactobacillus-Arten im Microbiota einen besseren Schutz vor katheterassoziierten oder postoperativen Harnwegsinfektionen ermöglicht (7).
Krystal Thomas-White et al. publizierten 2018 die Resultate der Zusammensetzung der Blasenmicrobiota von Katheterurin von 77 Frauen (38 asymptomatische und 39 symptomatische) (8). Das Blasenmicrobiota wurde mit dem vaginalen und dem gastrointestinalen Microbiota verglichen. Es zeigten sich Ähnlichkeiten zwischen dem vaginalen und dem Blasenmicrobiota, welche sich aber von dem gastrointestinalen Microbiota unterschieden. Daraus resultierte die Beobachtung, dass ein urogenitales Microbiota existiert welches in der Blase und der Vagina sehr ähnliche Bakterienstämme von E. coli, Streptococcus anginosus, Lactobacillus iners und Lactobacillus crispatus aufweist. Dies weist darauf hin, dass sowohl zwischen den pathogenen wie den gesundheitsunterstützenden (kommensalen) Keimen von Blase und Vagina eine Verbindung besteht. Damit wird die Hypothese widerlegt, dass ein gesundes vaginales Mikrobiom die Aszension von pathogenen Keimen in die Blase verhindert und somit ein Schutz vor Blaseninfektion sein soll. Heute wird angenommen, dass es ein gemeinsames urogenitales Microbiota gibt, in welchem die kommensalen Bakterien wie Lactobacillus iners und Lactobacillus crispatus uropathogene Keime wie zum Beispiel E. coli und Streptococcus anginosus in ihrer pathogenetischen Wirkung hemmen.

Aufgaben der Bakterien in der Blase

Whiteside et al. formulierten in einem lesenswerten Artikel in Nature Reviews Urology Hypothesen zu den Aufgaben der Blasenmicrobiota (9). Tabelle 1 zeigt diese vermuteten Aufgaben sowie deren mögliche pathophysiologische Bedeutung.

Beeinflussung der urogenitalen Microbiota

Verschiedene Lebensphasen beeinflussen die Microbiota von Darm und Blase. Der Einfluss von Pubertät und Menopause auf die vaginale Lactobacillenpopulation ist seit langem bekannt. Bekannt ist auch, dass sexuelle Aktivität das urethrale und vaginale Microbiota verändert. Bei Männern führt die Aufnahme sexueller Aktivität zu einer Microbiota-Veränderung des koronalen Sulcus und der distalen Urethra mit Nachweis von Bakterien, welche mit bakterieller Vaginosis vergesellschaftet sind. Spermizide Substanzen können sowohl das männliche wie das weibliche Blasenmicrobiota verändern, wie dies auch in der Vagina nachgewiesen wurde (10).
Ernährung und diätetische Massnahmen beeinflussen die Blasenmicrobiota ebenfalls. Hooton et al. wiesen nach, dass die Erhöhung der täglichen Flüssigkeitsaufnahme um 1.5 l die Inzidenz von wiederholten Blaseninfektionen reduziert (11). Andererseits scheint dies zu einer verstärkten Adhärenz von E. coli und E. faecalis an das Silicon von Katheterträgerinnen zu führen, indem ein antiadhäsiver Faktor im Urin verdünnt und damit schlechter wirksam wird (12). Ibuprufen zeigte im Vergleich mit Ciprofloxacin eine vergleichbare Wirkung zur Behandlung einer akuten Blaseninfektion (13). Studien zur Einnahme von Cranberrysaft zeigen uneinheitliche Resultate, während durch den Einsatz eines Präparates aus D-Mannose und Cranberrysaft die Adhäsion von Typ I-Fimbrien an Zelloberflächen verhindert und damit das Verbleiben der pathogenen Keime im Harntrakt erschwert wird (14). In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie wurde ein pflanzliches Produkt mit Tropaeoli majoris herba (Kapuzinerkressenkraut) and Armoraciae rusticanae radix (Meerrettichwurzel) untersucht. Die darin enthaltenen Senföle weisen einen direkten antibakteriellen Effekt auf. Die Studie konnte zeigen, dass dieses pflanzliche Produkt wirksam ist in der Verhinderung von wiederholten Harnwegsinfektionen (15).

Optionen für die Zukunft

Im Bestreben, in Zukunft einen deutlich geringeren Einsatz von Antibiotikatherapien zu benötigen, ist das Verständnis des vaginalen und des Blasenmikrobiota von grosser Bedeutung. Empirische Erkenntnisse zur Entstehung und Prophylaxe von wiederholten Harnwegsinfektionen werden durch die Erkenntnisse der Micro-biotaforschung plötzlich in ihren Zusammenhängen verständlich. Die Wirksamkeit der Anwendung probiotischer Therapien bei Frauen mit rezidivierenden Harnwegsinfektionen konnte in ersten Studien mit intravaginaler Anwendung von Lactobacillenstämmen gezeigt werden (16). In Zukunft werden wir, anstatt des destruktiven Antibiotikaansatzes, die Kreation einer normalisierten Blasenmicrobiota anstreben, sei dies durch diätetische Massnahmen, pflanzliche, nicht Resistenz- generierende Wirkstoffe oder die Transplantation von synthetischen Blasenmicrobiota.
Viele Fragen sind noch zu beantworten. Welche Faktoren beeinflussen die ursprüngliche Kolonisation der Harnblase? Wie beeinflusst die wiederholte Anwendung von Antibiotika die Blasenmicrobiota-Zusammensetzung? Wie werden bakterielle Veränderungen angestossen, welche zu einem Anstieg von E-coli führen und Zystitisbeschwerden verursachen? Sollten wir im klinischen Alltag die 16s rRNA-Gensequenzierung anwenden, um das Microbiotaprofil zu identifizieren und wie verändert dies das Management von Blasenerkrankungen?

Prof. Dr. med. Gabriel Schär

Aarau

gabriel.schaer@usz.ch

Der Autor hat keine Interessenskonflikte in Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

  • Urin ist nicht steril
  • Zum Mikrobiom gehören Bakterien, Eukaryoten (z.B. Pilze), Archaeen (zB. Methanobrevibacter smithii) und Viren
  • Mit der Sequenzierung der bakterienspezifischen Basensequenz 16s rRNA können Bakterien identifiziert und deren Spezies nach-gewiesen werden (= Microbiota)
  • Das Mikrobiom der Blase besitzt noch nicht komplett geklärte Schutzaufgaben. Eine Dysbiose kann Krankheiten der Blase aber auch von anderen Organen verursachen
  • Das zukünftige Therapieziel von Harnwegsinfektionen wird sein, pathogene Bakterien in ihrer Anzahl zu reduzieren und die Eubiose der Microbiota zu schützen

Literatur:
1. Wolfe AJ, Toh E, Shibata N, Rong R, Kenton K, Fitzgerald M, et al. Evidence of uncultivated bacteria in the adult female bladder. J Clin Microbiol. 2012;50(4):1376-83.
2. Fouts DE, Pieper R, Szpakowski S, Pohl H, Knoblach S, Suh MJ, et al. Integrated next-generation sequencing of 16S rDNA and metaproteomics differentiate the healthy urine microbiome from asymptomatic bacteriuria in neuropathic bladder associated with spinal cord injury. J Transl Med. 2012;10:174.
3. van Nood E, Vrieze A, Nieuwdorp M, Fuentes S, Zoetendal EG, de Vos WM, et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N Engl J Med. 2013;368(5):407-15.
4. Cryan JF, O’Mahony SM. The microbiome-gut-brain axis: from bowel to behavior. Neurogastroenterol Motil. 2011;23(3):187-92.
5. Nicolle LE, Zhanel GG, Harding GK. Microbiological outcomes in women with diabetes and untreated asymptomatic bacteriuria. World J Urol. 2006;24(1):61-5.
6. Pearce MM, Hilt EE, Rosenfeld AB, Zilliox MJ, Thomas-White K, Fok C, et al. The female urinary microbiome: a comparison of women with and without urgency urinary incontinence. MBio. 2014;5(4):e01283-14.
7. Pearce MM, Zilliox MJ, Rosenfeld AB, Thomas-White KJ, Richter HE, Nager CW, et al. The female urinary microbiome in urgency urinary incontinence. Am J Obstet Gynecol. 2015;213(3):347 e1-11.
8. Thomas-White K, Forster SC, Kumar N, Van Kuiken M, Putonti C, Stares MD, et al. Culturing of female bladder bacteria reveals an interconnected urogenital microbiota. Nat Commun. 2018;9(1):1557.
9. Whiteside SA, Razvi H, Dave S, Reid G, Burton JP. The microbiome of the urinary tract–a role beyond infection. Nat Rev Urol. 2015;12(2):81-90.
10. Gupta K, Hillier SL, Hooton TM, Roberts PL, Stamm WE. Effects of contraceptive method on the vaginal microbial flora: a prospective evaluation. J Infect Dis. 2000;181(2):595-601.
11. Hooton TM, Vecchio M, Iroz A, Tack I, Dornic Q, Seksek I, et al. Effect of Increased Daily Water Intake in Premenopausal Women With Recurrent Urinary Tract Infections: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2018;178(11):1509-15.
12. Habash MB, Van der Mei HC, Busscher HJ, Reid G. The effect of water, ascorbic acid, and cranberry derived supplementation on human urine and uropathogen adhesion to silicone rubber. Can J Microbiol. 1999;45(8):691-4.
13. Bleidorn J, Gagyor I, Kochen MM, Wegscheider K, Hummers-Pradier E. Symptomatic treatment (ibuprofen) or antibiotics (ciprofloxacin) for uncomplicated urinary tract infection?–results of a randomized controlled pilot trial. BMC Med. 2010;8:30.
14. Scharenberg M, Schwardt O, Rabbani S, Ernst B. Target Selectivity of FimH Antagonists. J Med Chem. 2012;55(22):9810-6.
15. Albrecht U, Goos KH, Schneider B. A randomised, double-blind, placebo-controlled trial of a herbal medicinal product containing Tropaeoli majoris herba (Nasturtium) and Armoraciae rusticanae radix (Horseradish) for the prophylactic treatment of patients with chronically recurrent lower urinary tract infections. Curr Med Res Opin. 2007;23(10):2415-22.
16. Stapleton AE, Au-Yeung M, Hooton ™, Fredricks DN, Roberts PL, Czaja CA, et al. Randomized, placebo-controlled phase 2 trial of a Lactobacillus crispatus probiotic given intravaginally for prevention of recurrent urinary tract infection. Clin Infect Dis. 2011; 52 (10): 1212-7.

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Harnwegsinfektionen

Betroffen von Harnwegsinfektionen sind vor allem Kinder, junge, sexuell aktive Personen, Schwangere, peri- und postmenopausale Frauen, ältere Männer (Prostata) und katheterisierte Patienten, stellte Frau Dr. Colette Andrée, Basel, an der Herbsttagung der SGGG in Näfels fest.

The predisposing factors for a urinary tract infection are the female sex, every second woman has minimal bladder infection in life. The anatomical proximity to the genital anal region, sexual activity (honeymoon cystitis), birth, menopause, inadequate intimate care and cold are predisposing risk factors in women. In pregnant women, children and men there are urinary tract disorders (functional, anatomical,
neurological), prostate adenoma, urethral stenosis, phimosis, malformations (VUA: vesicoureteral reflux), urethral valve, neuromuscular, functional obstruction.
The main pathogens classified by relevance are E. coli (76.3%, S. saprophyticus (3.6%), K. pneumoniae (3.5%), P. mirabilis (3.1%), E. faecalis (3.0%), Citrobacter (1%). ), Enterobacter (0.8%), P. aeroginosa (0.2%), other Enterobacteriaceae (4.4%), other G + (3.7%)
.Symptoms are more common in urine elimination day and night, reddish cloudy, unpleasant-smelling urine , unwanted loss of urine, burning when urinating, pain in the lower abdomen, no vaginal itching or discharge, pain in the kidney and fever, according to the referee.On
the anamnesis there are asymptomatic bacteriuria, acute cystitis, and acute and chronic pyelonephritis.

diagnostics

The urinary tract infection diagnosis includes the history
(symptoms and risk factors …), physical examination (whole-body status, tender kidney disease, suprapubic pressure, RR). Laboratory examination (urine status, urine culture with antibiogram, BB, CRP, BSG), imaging (sonography, X-ray, scintigraphy, CT). Acute cystitis is characterized by lower UTI without kidney involvement, uncomplicated UTI. It affects 10-20% of all women. The germs come from the intestine via the urethra into the bladder. Symptoms include pollakisuria, dysuria, urgency and convulsive bladder contractions (Bladder Esmen).
The further procedure after questioning includes a urine test. Possible statements of the test are: increased protein value speaks for an inflammation of the kidneys, ketone and sugar correspond to increased sugar values, leucocytes and nitrite speak for a bacterial infection.

differential diagnosis

Alternatively, it could be inflammation of the vagina or inflammation of the urethra, complicated bladder infection, hyperactive bladder, or inflammation of the prostate gland.
Red flags are men, kidney pain, plus fever, back pain, flank pain, nausea and vomiting. These symptoms should be specifically queried, the speaker emphasized.

therapy considerations

Wie stark sind die Beschwerden? Genügt eine alternativmedizinische Therapie? Genügt eine antientzündliche Therapie? Begleitende Schmerztherapie? Muss ein Antibiotikum verordnet werden? Handelt es sich m eine unkomplizierte Zystitis so sind die Rezidive meist auch auf die Harnblase begrenzt.

Leitfaden für die Behandlung des unkomplizierten Harnwegsinfekts

In 25-42% verschwinden die Beschwerden auch ohne Antibiotika. Antibiotisch behandeln senkt das Risiko, dass die Infektion erneut auftritt. Geeignetes Antibiotikum – Kriterien für die Auswahl sind: Individuelles Risiko des Patienten, bereits Antibiotika zuvor eingenommen? gegen bestimmte Antibiotika allergisch? Effektivität der antimikrobiellen Substanz, epidemiologische Auswirkungen, Nebenwirkungen.

Schwere Nierenbecken-Infektionen

Stationäre Aufnahme des Patienten. Ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Bettruhe. Analgetika/Antipyretika. Ciprafloxactin und Levofloxactin oder Cephalosporine, Penicilline oder Betalactam-Antibiotika in Form von Injektionen oder Infusionen während
3 Tagen, dann falls möglich oral. Dauer der Antibiose bis 14 Tage.
3 Tage nach Absetzen der Antibiose erneute Urinkultur.

Antibiotika-Resistenzen

If we do not act today – we don’t cure tomorrow (WHO)
In der EU ereignen sich aktuell etwa 25 000 Todesfälle aufgrund von Resistenzen. Bis im Jahre 2050 werden Resistenzen eine häufigere Todesursache sein als Krebs, so eine Schätzung. In der Schweiz haben sich die Resistenzen auf Cephalosporin und Fluorochinolone bei E.coli seit 2004 ungefähr verdreifacht.
Gesundkeitspolitische Strategien von BAG (STAR), der EU Commission und der WHO sind

  • Entwicklung neuer Antibiotika
  • Sachgemässer Einsatz von Antibbiotika
  • Alternative Therapieansätze (Tab. 1)

Bei Schwangeren besteht ein erhöhtes Risiko von Fehlgeburten, Schwangerschaftsvergiftung, und verringertem Geburtsgewicht, daher sollte immer die für das Kind ungefährlichste Therapie gewählt werden. Dies sind Penicilline, Cephalosporine, Fosfomycin. Die Patientin sollte jeweils in das Krankenhaus überwiesen werden.
Antibiotika – Wahl und Dauer ein Dogmawechsel
Statt Chinolone empirische Therapie mit Ceftriaxon. Bei Chinolon-sensiblen Erregern eine kürzere Therapie: Ciprofloxacin 2 x 500 mg während 7 Tagen/statt 24 Tagen). Levofloxacin 1 x 750 mg während 5 Tagen statt Ciprofloxacin 2 x 500 mg oral während 10 Tagen.

Alternativen

D-Mannose
Unterstützende Massnahmen sind D-Mannose, Ansäuerung, Schaukeltherapie und orale Impfstoffe. D-Mannose wirkt durch Täuschung. Es bietet falsche «schwimmende» Rezeptoren an, bindet an Adhesin der Fimbrien und besetzt dadurch die Bindungsstellen an D-Mannose auf der Zelloberfläche. Dadurch wird die Andockung an die «festsitzende« D-Mannose verhindert. E-coli bleiben damit schwimmend im Urin. Beim Wasserlösen werden diese inaktivierten E. coli ausgeschwemmt.
Das Therapieschema beinhaltet: 2 g optimal dosiert. Die Wirkung tritt bereits nach der ersten Einnahme ein.
Die Akutbehandlung umfasst 3 mal tgl 2 g während 3 Tagen, morgens mittags, vor dem Schafengehen. anschliessend 2 mal täglich 2 g an 2 Tagen.
Zur Prophylaxe 1 mal täglich 2 g vor dem Schlafengehen, Kontrollcheck nach 1 Monat.
D-Mannose ist ein in der Natur vorkommender Einfachzucker, ein Epimer der Glucose. Sie wird kaum resorbiert, wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden und damit in der Blase angereichert.
D-Mannnose beeinflusst weder die Kalorienbilanz, noch den Blutzucker. Sie kann auch von Patienten mit Diabetes nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt eingenommen werden. Die Vorteile der D-Mannose sind: natürliches Mittel, was von vielen Betroffenen als Alternative gewünscht wird. Die Therapie mit D-Mannose ist schonend. Sie geht mit deutlich weniger Nebenwirkungen einher und zeigt keine Resistenzentwicklung. D-Mannose kann akut und prophylaktisch eingesetzt werden. Sie kann im Gegensatz zu Nieren-Blasenprodukten über längere Zeit bedenkenlos eingenommen werden. Zudem ist sie gut kombinierbar mit andern Produkten, so die Referentin.

Phytotherapie
Sie umfasst Bärentraubenblätter, Birkenblätter, Goldrutenkraut.
Bärentraubenblätter wirken durch den Hauptwirkstoff Arbutin desinfizierend und im Harn antibakteriell (max. 1 Woche 5 x /Jahr). Die darin enthaltenen Gerbstoffe unterstützen diesen Effekt. Birkenblätter enthalten Flavonoide, die die Harnmenge erhöhen und die Durchströmung der Harnwege steigern. Dies führt zur vermehrten Wasserausscheidung ohne das Nierengewebe zu reizen. Goldrutenkraut wirkt harntreibend, hemmt Entzündungen und löst leichte Krämpfe. Es si ideal für eine Durchspülungstherapie.
Standardisierte E. coli Extrakte (Urovaxom®) sollen das Immunsystem stimulieren. Sie gehören in die Kategorie der «oralen Impfstoffe». Bei einem schwachen Immunsystem ist Vorsicht geboten.
Weitere Optionen sind Senföle, Kapuzinerkresse, Meerretich ….

Schaukeltherapie
Die Idee hinter dieser Therapie ist, dass Erreger nur bei einem bestimmten pH-Wert gedeihen. Die Behandlung besteht aus einem Tag Urin ansäuern (z.B. mit Methionin) und am nächsten Tag mit einer Basenmischung basisch machen. Dies während 10 Tagen. Ein weiterer Effekt ist, dass bei Mischinfektionen Erreger mit unterschiedlichen pH-Vorlieben angegriffen werden.

Behandlung der akuten unkomplizierten Blasenentzündung
Zur Behandlung der akuten, unkomplizierten Blasenentzündung schlägt die Referentin vor: D-Mannose (z.B. Femannose®N), Bärentraubenblätter Präparat, Ibuprofen (z.B. Dolocyl® 400 mg 1-1-1/3 Tage), krampflösende Medikamente, Nieren- und Blasendragées/Tee.

Quintessenz

  • Harnwegsinfektionen gehören zu den häufigsten Beratungsanlässen
  • Begünstigende Fakroten bilden die Grundlage für die diagnostische und therapeutische Entscheidung
  • Teststreifen und Bestimmung der Entzündungsparameter stellen eine einfache und aussagekräftige Diagnostik dar
  • Verminderung des Risikos Resistenzen zu entwickeln
    • Antibiotikatherapien mit kürzerem Zeitraum
  • Therapieende flexibel gestalten (z.B. 2-3 Tage nach Entfieberung)
  • Unterstützende Massnahmen: Vorschlad D-Mannose (z.B. Femannose*N)
    • im Akutfall
    • zur Prophylaxe
Prof. em. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

Source: 21st Congress for practical gynecology and obstetrics, Näfels, 8./9.11.2018