Zusammenfassung: Die 2023 veröffentlichten Behandlungsrichtlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) für das Management der Kardiomyopathien behandeln erstmals alle Kardiomyopathien in einem Dokument. Im Fokus stehen ein Phänotyp-orientierter diagnostischer Zugang, multimodale Bildgebung und genetische Tests, um eine möglichst genaue Diagnose zu stellen. Darüber hinaus werden neue Empfehlungen zur Risikostratifizierung des plötzlichen Herztods bei verschiedenen Kardiomyopathie-Phänotypen gegeben. Hierbei hat die MRI- und Genetik-Diagnostik erheblich an Bedeutung gewonnen. Empfehlungen für das umfassende klinische und genetische Kaskadenscreening bei Verwandten von Personen mit Kardiomyopathien wurden überarbeitet. Im vorliegenden Artikel werden die wichtigsten Neuerungen nach einem praxisorientierten Ansatz vorgestellt.

Cardiomyopathies: a practical approach to the assessment and management of patients and their families
Abstract: The new 2023 European Society of Cardiology (ESC) Guidelines for the management of cardiomyopathies addresses all cardiomyopathies in a single document for the first time. The focus is on a phenotype-oriented diagnostic approach, multimodal imaging and genetic testing to establish the most accurate diagnosis possible. Additionally, new recommendations for risk stratification for sudden cardiac death in various cardiomyopathy phenotypes are provided. MRI and genetic testing have significantly gained importance in this context. Recommendations for comprehensive clinical and genetic cascade screening in relatives of individuals with cardiomyopathies have been revised. This article presents the most important innovations of these guidelines in a practice-oriented approach.

Einleitung

Kardiomyopathien (KMP) stellen eine vielseitige Gruppe von Herzmuskelerkrankungen dar, die oft mit Herzinsuffizienzsymptomen verbunden sind und mit einem erhöhten Risiko für Rhythmusstörungen inklusive plötzlichem Herztod (SCD) einhergehen. Die meisten dieser Erkrankungen kommen familiär gehäuft vor, was nicht nur für die betroffenen Patienten, sondern auch für deren Familien Implikationen hat. Die häufigsten und bekanntesten primären KMP umfassen die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM), die dilatative Kardiomyopathie (DCM) und die rechtsventrikuläre arrhythmogene Kardiomyopathie (ARVC) (1). Durch die Fortschritte in der kardialen Bildgebung, der Genetik und vermehrter Sensibilisierung der Ärzte werden diese Erkrankungen immer häufiger erkannt, und die betroffenen Patienten und Familien bedürfen einer entsprechenden interdisziplinären Betreuung.

Wie in der Medizin im Allgemeinen ist der Bereich der KMP von der Erstbeschreibung der jeweiligen Formen beeinflusst durch Forschungsergebnisse und technische Erneuerungen historisch gewachsen. Am besten lässt sich das anhand der HCM aufweisen, welche schon früh intensiv erforscht wurde. Die HCM wurde in der medizinischen Fachwelt erstmals 1958 wahrgenommen, als ein Londoner Pathologe – Dr. Donald Teare – die Erkrankung in einer Familie mit vielen plötzlichen Todesfällen im jungen Alter als «Asymmetrical Hypertrophy of the Heart» beschrieben hatte (2). Kurz darauf – nur 3 Jahre später – hat Prof. Morrow erstmals eine chirurgische Myektomie zur Behandlung der Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (LVOT) durchgeführt (3). Weitere Meilensteine in der Behandlung und Diagnostik der hypertrophen Kardiomyopathie stellen die Entwicklung der Echokardiographie (1972), das Herz-MRI (2000), des intrakardialen Cardioverter-Defibrillators (ICD) (1980), Septalalkoholablation (1984) und der Genetik in den 1990-ern dar. Diese Meilensteine beeinflussen das Krankheitsverständnis, die diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten nachhaltig und sind in einem stetigen Wandel begriffen.

Wichtig ist zu erwähnen, dass KMP als Herzmuskelerkrankungen von koronaren, hypertensiven, valvulären und kongenitalen Herzerkrankungen differenziert werden. Da in der Allgemeinbevölkerung sowohl die arterielle Hypertonie als auch die koronare Herzkrankheit sehr weit verbreitet sind, können diese mit den primären KMP aber auch koexistieren. Im Sommer 2023 hat die Europäische Gesellschaft für Kardiologie (ESC) neue Empfehlungen zur Abklärung und zum Management von KMP veröffentlicht, was in dieser Ausgabe zum Anlass genommen wurde, eine pragmatische Herangehensweise für die Betroffenen zu erarbeiten (4).

Einteilung der KMP gemäss ESC-Behandlungsrichtlinien 2023

Die Kernaussage der 2023 KMP-Leitlinien besteht vor allem darin, dass bei den behandelnden Ärzten ein sogenanntes cardiomyopathy mindset entwickelt wird und die Ärzte sich nicht nur auf den morphologischen Phänotyp konzentrieren, sondern am Anfang der Patient mit seiner klinischen Präsentation steht (5). Im Rahmen der initialen Abklärung sollen dann auch die differentialdiagnostischen Überlegungen im Zentrum stehen, denn die korrekte Diagnose hat mittlerweile immer mehr Implikationen für die Prognose und therapeutischen Optionen der Patienten und deren Familien. Die ESC 2023 KMP-Leitlinie integriert die bestehenden vier Phänotypen und erweitert sie um einen neuen, fünften Phänotyp namens «nichtdilatierte linksventrikuläre Kardiomyopathie» (NDLVC). Diese Kategorie umfasst Patienten mit isolierter linksventrikulärer Dysfunktion ohne Narbenbildung sowie Patienten mit nicht ischämischer Narbenbildung, unabhängig von einer systolischen Dysfunktion. Dadurch wird ermöglicht, Phänotypen zu berücksichtigen, die trotz Vorliegen einer Myokarderkrankung nicht den Definitionen der anderen Klassen entsprechen (Abbildung 1). Eine wichtige Änderung bei der Einteilung der KMP ist die Beibehaltung des Phänotyps «ARVC», um die ursprüngliche Definition zu beschreiben, bei der die Dilatation des Ventrikels und/oder Wandbewegungsstörungen hauptsächlich auf den rechten Ventrikel beschränkt sind, mit oder ohne Beteiligung des linken Ventrikels (6). Die Verwendung des Sammelbegriffs «arrhythmogene KMP (ACM)» wird nicht anerkannt, und bei einer überwiegenden linksventrikulären Erkrankung sollen die Empfehlungen für NDLVC angewendet werden.
Eine weitere Änderung ist die Abschaffung des Begriffes «non-compaction KMP» als eigenständige KMP. Angesichts des Mangels an morphometrischen Beweisen für ventrikuläre Verdichtung beim Menschen wird der Begriff «Hypertrabekulierung» anstelle von LVNC empfohlen, insbesondere wenn das Phänomen reversibel ist oder klar im Erwachsenenalter auftritt (7, 8). Hinzu kommt, dass sowohl die phänotypische als auch genetische Überlappung mit der DCM und HCM substanziell ist (9). In diesem Zusammenhang bleibt zu erwähnen, dass auch innerhalb derselben Familie mit sehr ähnlichem genetischen Hintergrund verschiedene KMP-Phänotypen auftreten können (10). Dies wird aktuell weiter untersucht, und man vermutet epigenetische wie auch Umweltfaktoren, die jeweils für die Ausbildung der jeweiligen Phänotypen verantwortlich sind. Ebenfalls kann der Krankheitsverlauf bei einem einzelnen Patienten eine Entwicklung von einem KMP-Phänotyp zu einem anderen einschliessen. Die Arbeitsgruppe schlägt einen Ansatz für die Krankheitsnomenklatur und Diagnose vor, der auf dem vorherrschenden kardialen Phänotyp bei der Präsentation basiert. Dennoch ist der Genotyp wichtig für die diagnostische Abklärung, Therapieentscheidungen und Nachsorge. Obwohl die genetischen KMP der Schwerpunkt der neuen Leitlinien sind, wird weiterhin ein systematischer Ansatz ausgehend vom morpho-funktionellem Phänotyp bis zu Erreichen einer präzisen Diagnostik vorgeschlagen. Dabei werden auch nicht genetische KMP, wie zum Beispiel entzündlich, toxisch und multisystemisch, berücksichtigt. Abbildung 2 bietet einen Überblick über mögliche Differentialdiagnosen einschliesslich Phänokopien gemäss morpho-funktionellem Phänotyp. Wichtig ist zu vermerken, dass die endgültige Diagnose idealerweise die Ätiologie neben dem Phänotyp beschreiben sollte. In der Betreuung dieser Patienten und Familien wird es weiterhin so sein, dass für einen substanziellen Anteil der Betroffenen keine eindeutige Diagnose vorliegen wird, die man weiterhin pragmatisch nach dem Ansatz des vorliegenden Phänotyps behandeln wird.

Diagnostik

Patientenpfad für eine Phänotyp-orientierte diagnostische Überlegung

Gleichzeitig wurde ein konzeptueller Rahmen für Diagnose und Behandlung bereitgestellt. Das Konzept des Patientenwegs mit einem umfassenden Ansatz in der Patientenversorgung beginnt mit der ersten klinischen Vorstellung und durchläuft verschiedene klinische Untersuchungen inklusive kardiale Bildgebung, um den offensichtlichsten Phänotyp der KMP zu identifizieren und darauf basierend differentialdia­gnostische Überlegungen und weiterführende Abklärungen in die Wege zu leiten (Abbildung 3).

Folgendes Fallbeispiel eines 49-jährigen, männlichen Patienten mit progredienter Dyspnoe ist eine Illustration des diagnostischen Leitfadens. In der medizinischen Vorgeschichte sind eine unklare Niereninsuffizienz und ein bilaterales Karpaltunnelsyndrom bekannt. Die Familienanamnese ist bezüglich kardiovaskulärer Erkrankungen unauffällig. In der körperlichen Untersuchung fallen vor allem ein verbreiteter Herzspitzenstoss und ein vierter Herzton auf. Die pathologischen Werte in der Laboruntersuchung sind: Kreatinin 130umol/l, Troponin 46ng/l, NTproBNP 1700ng/l. Im 12-Kanal-EKG werden ein normokarder Sinusrhythmus, normale Zeitindices, ein Linkslagetyp, ST-Senkungen inferior und diskrete periphere Niedervoltage beobachtet. Die Echokardiographie zeigte einen konzentrisch verdickten linken Ventrikel mit erhaltener systolischer Funktion und schwerer diastolischer Dysfunktion mit restriktivem Füllungsmuster. Im Herz-MRI wurde eine diffuse, teils transmurale Fibrose beider Ventrikel und Vorhöfe dargestellt (Abbildung 4). Nach dieser Standortbestimmung gehen wir von einem Mischphänotyp der HCM und RCM aus. Die Bildgebung ist in diesem Fall sehr suggestiv für eine kardiale Amyloidose. Für die weitere Differentialdiagnose der Amyloidose wurden weitere Laboruntersuchungen (Immunfixation Serum und Urin) und eine weitere Bildgebung (99mTc-DPD- Szintigraphie) veranlasst. Infolge fehlender Hinweise für eine Plasmazelldyskrasie und Nachweis einer ausgeprägten Radionukleidanreicherung im linksventrikulären Myokard konnte die Diagnose einer Transthyretin Amyloidose gestellt werden. Aufgrund des sehr frühen Krankheitsauftretens erfolgte auch eine bioptische Sicherung der Diagnose mittels Endomyokardbiopsie. Nach einer genetischen Testung konnte eine genetische Form der Transthyretin Amyloidose ausgeschlossen werden, was wiederum für die Familie wichtig ist. Die genaue Stellung der Diagnose ermöglichte den Beginn einer Transthyretin-stabilisierenden Therapie.
Wie in diesem Beispiel demonstriert, führt die initiale Standortbestimmung zur Identifizierung des KMP-Phänotyps und markiert den Ausgangspunkt eines diagnostischen Prozesses, dessen Hauptziel darin besteht, die zugrunde liegende Ursache zu ermitteln. Die Erlangung einer ätiologischen Diagnose wird zunehmend relevant dank der Entwicklung neuer massgeschneiderter Behandlungen.
Die Bausteine der Differentialdiagnose umfassen nebst den klinischen Befunden eine multimodale Bildgebung, spezifische Laboruntersuchungen und Genetik.

Multimodale Bildgebung

Die multimodale Bildgebung bildet das Rückgrat für Diagnose und Verlaufskontrolle bei Patienten mit KMP. Die Echokardiographie ist die Methode der ersten Wahl für die Erfassung der kardialen Dimensionen, der Klappenfunktion und der systolischen/diastolischen Funktion. In den 2023 ESC KMP- Leitlinien wird die Rolle des kardialen MRI für die Gewebecharakterisierung unterstrichen und für alle KMP mit Klasse I, Evidenzgrad B, empfohlen. Im Falle der DCM ermöglicht das MRI eine Unterscheidung von der inflammatorischen DCM (11). Bei der HCM kann das MRI das Ausmass der myokardialen Fibrose zeigen mit direkter Beeinflussung der SCD-Risikostratifizierung und auch die Differenzierung von Amyloidose oder Morbus Fabry ermöglichen (12). Das MRI ermöglicht eine zuverlässige Evaluation der rechtsven­trikulären Funktion bei Vorliegen einer arrhythmogenen rechtsventrikulären KMP (ARVC). Darüber hinaus ist das MRI in der Lage, die charakteristische fettige Ersatzfibrose direkt nachzuweisen. In seltenen Fällen von restriktiven KMP kann es beispielsweise mittels T1-T2- und T2*-Mapping die Sphingolipid-Akkumulation im Myokard bei Morbus Fabry oder eine Eisenüberladung bei Hämochromatose identifizieren (13). Andere bildgebende Verfahren, einschließlich nuklearmedizinischer Techniken und CT, sind bei ausgewählten Patienten mit KMP angezeigt. Beispielsweise kann ein 18F-FDG-PET nützlich zur Identifizierung einer aktiven Sarkoidose sein (14). Die DPD-Knochenszintigraphie kann zur Ätiologiebestimmung der Amyloidose helfen (15). Es ist insgesamt wichtig, dass Ärzte stets das Verhältnis von behandlungsrelevanten Resultaten zu den Vorteilen und Einschränkungen jeder Bildgebungstechnik abwägen.

Labordiagnostik

Eine umfassende Laboruntersuchung gehört zur Standortbestimmung bei Patienten mit KMP. Ein Differentialblutbild, Parameter zur Nieren- und Leberfunktion, Elektrolyte, Schilddrüsenfunktion sowie HbA1c sind für alle Patienten mit Symptomen einer Herzinsuffizienz empfohlen. Das NTproBNP und das high-sensitivity Troponin können für Diagnostik, Prognose und Therapiemonitoring nützlich sein. In Abhängigkeit der Verdachtsdiagnose kommen gezielte Laboruntersuchungen zum Einsatz, z. B. CRP bei Myokarditis, Ferritin- und Transferrinsättigung bei Hämochromatose, Creatinin-Kinase und Myoglobin bei Myopathien oder neuromuskulären Erkrankungen. Bei Hinweisen für seltenere metabolische oder syndromale Erkrankungen sollte eine Zuweisung in die spezialisierte Klinik für weitere gezielte Diagnostik erfolgen.

Genetik / Familienscreening

Generell gilt es, bei KMP zu betonen, dass häufig eine familiäre Komponente vorliegt und der zen­trale Ausgangspunkt eine detaillierte Familienanamnese über mindestens 3 Generationen darstellt. Des Weiteren wird den erstgradigen Familienangehörigen ein klinisches Familienscreening mit EKG und Echokardiographie empfohlen. Sollten Rhythmusstörungen eine vordringliche Rolle spielen, ist in der Regel auch ein Langzeit-EKG empfohlen. Bei KMP, die v. a. mit strukturellen Veränderungen im Herz-MRI einhergehen (z. B. Laminopathie, Phospholamban oder Desmoplakin KMP), kann auch ein MRI im Rahmen des Familienscreenings erwogen werden (16, 17). Wichtig ist, dass das klinische Screening in regelmässigen Abständen wiederholt werden sollte, da sich die Krankheiten in praktisch jedem Lebensalter klinisch manifestieren können.
Ein genetisches Testen sollte prinzipiell bei allen Patienten mit KMP erwogen werden und pragmatisch in Abhängigkeit der therapeutischen Konsequenz und Familienanamnese auch durchgeführt werden. In der Tabelle 1 sind exemplarische Szenarien für die Indikationsstellung eines genetischen Tests bei Indexpatient/-innen und Angehörigen dargestellt. Dabei sollten auch ökonomische Überlegungen eine Rolle spielen. Beispielsweise hat eine genetische Untersuchung bei einem betagten Patienten mit einer apikalen Form der HCM ohne erstgradige Verwandten keine Konsequenz auf das therapeutische Management oder Kaskadenscreening.
Die identifizierten Mutationen werden entsprechend ihrer Pathogenizität in 5 Kategorien eingeteilt: gutartig (Klasse 1), wahrscheinlich gutartig (Klasse 2), Variante unklarer Signifikanz (Klasse 3) wahrscheinlich pathogen (Klasse 4), pathogen (Klasse 5) (18). Da die Stärke des Phänotyps die Wahrscheinlichkeit der Pathogenizität beeinflusst, sollte der klinische Phänotyp in die Interpretation der Varianten inte­griert werden. Entschei­dungen, ob eine Variante unklarer Signifikanz mit der Krankheit assoziiert werden kann, sollten von Fall zu Fall und in enger Zusammenarbeit mit Experten in Kardiogenetik und KMP im Rahmen einer interdisziplinären Teamdiskussion getroffen werden.
Nicht alle Personen, die eine Mutation tragen, manifestieren die Krankheit auch tatsächlich klinisch (unvollständige Penetranz), und bei denen, die dies tun, gibt es eine breite Variabilität bezüglich Alter des Auftretens und Schweregrad der Erkrankung (19). Bei Kindern sollte unbedingt auf eine Mitsprachemöglichkeit geachtet werden. Genetische Testung im Rahmen eines Kaskadenscreenings ist bei Kindern besonders empfohlen, wenn die KMP bei der betroffenen Indexperson im Kindesalter aufgetreten ist. Wenn die Kinder kompetitiven Sport betreiben oder einen Beruf anstreben, welcher bei Ausbildung einer KMP nicht längerfristig ausgeübt werden kann, sollte ebenfalls im Kindesalter eine genetische Testung erwogen werden.
Zu betonen ist, dass sich die Klassifizierung der Mutation in den untersuchten Genen im Laufe der Zeit ändern kann. Daher ist es entscheidend für den Kliniker, die Richtigkeit der Pathogenizitätszuweisung für jede identifizierte Variante erneut zu überprüfen, anstatt sich ausschliesslich auf die Laborinterpretation zu verlassen. Wichtig ist hier die Zusammenarbeit mit genetischen Fachärzten, die über das entsprechende Wissen im Bereich der Kardiogenetik verfügen. Die Rolle der Kardiogenetik-Fachperson ist nicht nur für eine umfassende Prä- und Post-Testberatung, sondern auch für die Interpretation der Resultate zentral. In Anbetracht der sich stets wandelnden Datenlage erfolgt eine Überprüfung der vorliegenden genetischen Resultate oder eine Wiederholung der genetischen Testung am besten in Absprache mit einer KMP- Klinik, die über die entsprechende Expertise verfügt (20).

Empfehlung zu Management der Patienten mit KMP

Nach Erreichen der spezifischen Diagnose ist es entscheidend, bestimmte therapeutische Massnahmen zu ergreifen, entweder um klinisch relevante Arrhythmien rechtzeitig zu erkennen, den SCD zu vermeiden oder im besten Fall sogar den Krankheitsverlauf modifizieren zu können. Die Zusammenarbeit mit KMP Kliniken kann eine umfassende und multidisziplinäre Behandlung der Patienten und ihren Angehörigen anbieten.

Rhythmusstörungen

Regelmässige EKG-Untersuchungen (12-Ableitungs-EKG und Langzeit-EKGs) sind bei der initialen klinischen Evaluation und in regelmässigen Abständen nützlich, um das SCD- Risiko abschätzen zu können und sowie ein frühzeitiges Erkennen von Vorhofflimmern zu ermöglichen mit dem Ziel, Schlaganfälle zu verhindern. Das 12-Ableitungs-Ruhe-EKG ist häufig die erste Untersuchung, die auf eine KMP hinweisen kann. Obwohl das EKG oft unspezifisch ist, gibt es bestimmte Merkmale wie atrioventrikuläre Blockbilder (z. B. bei Sarkoidose/Laminopathie/Amyloidose), ventrikuläre Präexzitation (z. B. bei Morbus Fabry/PRKAG2-KMP sowie andere Glykogenspeicherkrankheiten), Repolarisationsstörungen (z. B. bei ARVC/HCM) sowie hohe oder niedrige QRS-Amplituden (z. B. bei HCM/Phospholamban-MP/Glykogenspeicherkrankheiten/Amyloidose), die auf eine bestimmte Ätiologie hinweisen können.
Vorhofflimmern ist die häufigste Arrhythmie in allen Untergruppen der KMP. Insbesondere bei HCM und RCM ist das Vorhofflimmern mit erhöhtem Schlaganfallrisiko assoziiert. Folglich wird bei diesen Phänotypen bei Vorliegen eines Vorhofflimmerns unabhängig vom CHA2DS2-Vasc-Score eine therapeutische Antikoagulation empfohlen (21). Es werden nun seit Längerem die neuen Antikoagulanzien als Erstlinientherapie empfohlen.
Die 2023 ESC KMP-Richtlinien haben die Empfehlungen bezüglich der Risikostratifizierung des SCD in den verschiedenen Phänotypen aktualisiert. Die Hauptinnovation liegt im Stellenwert der Genetik und des Ausmasses der myokardialen Fibrose quantifiziert im Herz-MRI bei der Risikoeinschätzung des SCD.
Der seit 2014 in den ESC HCM-Behandlungsrichtlinien implementierte HCM-Risk-SCD-Kalkulator spielt auch aktuell immer noch eine zentrale Rolle in der Risikoeinschätzung (22). Neu gelten aber auch die Anwesenheit von LGE (>15%) und eine linksventrikuläre Auswurffraktion von <50% als modifizierende Faktoren bei Patienten mit HCM und niedrig-mässigem Risiko für plötzlichen Herztod (Abbildung 5). Patienten mit NDLVC haben in der Regel eine normale oder leicht reduzierte LVEF. Demzufolge ist bei diesen Patienten der Genotyp der ausschlaggebende Faktor zur Bestimmung des SCD-Risikos (Abbildung 6). Im Bereich der NDLVC und DCM sind Mutationen in folgenden Genen bereits bei einer LVEF >= 35% mit einem erhöhten SCD-Risiko verbunden: Desmoplakin (DSP), transmembrane protein 43(TMEM43), Filamin C (FLNC), Lamin A (LMNA), Phospholamban (PLN) und RNA binding protein motif 20 (RBM20).

Medikamentöse Therapie

Die medikamentösen Therapien können in 3 Gruppen eingeteilt werden:
A. Stehen ursächliche Therapien zur Verfügung?
B. Behandlung der Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts bei HCM
C. Therapie der Herzinsuffizienz

Ad A.: Krankheitsmodifizierende therapeutische Massnahmen sind verfügbar für bestimmte KMP, z. B. die Enzymersatztherapie oder die Chaperone-Therapie für den Morbus Fabry und die Protein-Transthyretin-Stabilisatoren l für Transthyretin-assoziierte Amyloidose (23, 24).

Ad B.: Eine Neuigkeit der 2023 ESC KMP-Leitlinien ist die Empfehlung für Mavacamten als Zweitlinientherapie (IIa) bei Patienten mit HCM und symptomatischer LVOT-Obstruktion bei insuffizienter oder nicht tolerierter medikamentöser Therapie mit Betablockern, Calciumantagonisten und/oder Disopyramid. Dabei handelt es sich um einen oral verfügbaren allosterischen Inhibitor der kardialen Myosin-Adenosintriphosphatase (ATPase), der durch die Reduktion der Bildung von Aktin-Myosin-Querbrücken die exzessive myokardiale Kontraktilität verringert und die diastolische ventrikuläre Füllung verbessert. Erste randomisierte Studien haben die Wirksamkeit dieser Therapie gezeigt (25, 26). Aufgrund der negativen Inotropie ist eine engmaschige und regelmässige Kontrolle der LVEF vonnöten, bis entsprechende Langzeitdaten vorliegen. Es bleibt zudem abzuwarten, ob Myosin-Inhibitoren auch krankheitsmodifizierend bei der nicht obstruktiven HCM wirken.

Ad C.: Die Behandlung der Herzinsuffizienz ist primär abhängig von der linksventrikulären systolischen Funktion und den Symptomen/NYHA-Klasse (27). Daher sind diese Empfehlungen für Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion (HFrEF) und spielen bei allen KMP eine wichtige Rolle. Hier ist zentral, dass bei der HCM bereits eine LVEF <50% als Phase der systolischen Herzinsuffizienz gilt, da diese Patienten infolge der Hyperkontraktilität mit abnorm hohen LVEFs >70% starten und daher bereits eine LVEF <50% als substanziell erniedrigt gilt (28). Empfehlungen für das Management von Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (HFpEF) sind hauptsächlich auf die nicht obstruktive HCM und die RCM anwendbar. Besonders die SGLT2-Hemmer haben sich nicht nur als wichtige Säule der Therapie bei HFrEF, sondern auch als erste Medikamentenklasse mit Verbesserung des kardiovaskulären Outcomes bei HFpEF etabliert (29, 30).

Warum und wann in eine KMP Klinik zuweisen?

KMP haben viele Facetten, angefangen bei der Diagnostik bis hin zu Risikostratifizierung und den verschieden therapeutischen Aspekten, was die Beteiligung verschiedener Disziplinen (Imaging, klinische Kardiologie, Genetik, Rhythmologie, Herzchirurgie etc.) mit sich bringt. Diese Anforderungen werden idealerweise in den darauf spezialisierten Zentren mit multidisziplinären Teams erfüllt. Interventionelle Verfahren (z. B. Septalalkoholablationen, chirurgische Myektomien, etc.) erfordern eine Expertise, die nur Zentren mit hohen Fallzahlen erreichen können.
Wir denken daher, dass bei komplexen Patienten mit z. B. KMP unklarer Ätiologie, hohem oder unklarem Risiko für klinische Komplikationen oder Bedarf für Therapieausbau eine Zuweisung in eine KMP-Klinik sinnvoll ist. Zudem kann auch eine einmalige Standortbestimmung in einer KMP-Klinik helfen, die aktuellen Therapieoptionen unter permanenter wissenschaftlicher Aktualisierung zu überprüfen.
Das Ziel der Zuweisung in eine KMP-Klinik ist eine umfassende Betreuung der Patienten/-innen und deren Angehörigen im Sinne einer guten Zusammenarbeit und einer «shared care» mit den Zuweisern.

Zusammenfassung: Die akute Herzinsuffizienz (AHF) ist ein häufiger Grund für Notfallkonsultationen, führt zu langen Hospitalisationen und ist durch hohe Mortalität und Rehospitalisationsrate charakterisiert, wobei die ersten Monate nach dem Spitalaufenthalt das höchste Risiko aufweisen («vulnerable Phase»). Die klinische Präsentation wird meistens durch eine Flüssigkeitsakkumulation geprägt. Während den letzten drei Dekaden konnten wenige Fortschritte in der Behandlung erreicht werden, da die meisten Studien mit Diuretika oder Vasodilatatoren zwar eine Verbesserung der Symptome und der Hämodynamik zeigen konnten, jedoch keine po­sitive prognostische Wirkung hinsichtlich Mortalität und Rehospitalisationen. In diesem Kontext muss die Behandlung der AHF einen integrativen Ansatz haben, bestehend einerseits aus einer raschen Korrektur der systemischen Stauung, anderseits mit spezifischen Therapien für die Auslösefaktoren, die zugrunde liegende Herzpathologie und die Komorbiditäten. Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass eine rasche und intensive Etablierung der oralen Herzinsuffizienzmedikamente während und unmittelbar nach einem stationären Aufenthalt die Prognose bereits während der vulnerablen Phase verbessern kann. In diesem Artikel werden die Prinzipien der Optimierung und Personalisierung der diuretischen Therapie und der oralen Herzinsuffizienzmedikamente während des Spitalaufenthaltes und der frühen ambulanten Phase diskutiert.

Acute heart failure (AHF)
Abstract: Acute heart failure (AHF) is a frequent cause for emergency consultations, leads to long hospital stays and is characterized by high mortality and rehospitalization rates, with the first months after hospitalization having the highest risk («vulnerable phase»). The clinical presentation is usually characterized by fluid accumulation. Over the last three decades, few advances have been achieved in the treatment of AHF, as most studies with diuretics or vasodilators failed to show positive effects in terms of mortality and rehospitalization rates. In this context, the treatment of AHF must have an integrative approach, consisting of rapid correction of systemic congestion on the one hand, and specific therapies for the precipitating factors, the underlying cardiac pathology, and non-cardiac comorbidities on the other. Recently, it has been shown that a rapid and intensive up-titration of oral heart failure medical therapy during and immediately after hospitalization can improve the prognosis during the vulnerable phase after AHF. In this article, the principles of optimization and personalization of diuretic therapy and oral heart failure medication during hospitalization and the early outpatient phase after AHF are discussed.

Einleitung

Die Herzinsuffizienz wird als akut bezeichnet (AHF), wenn Symptome oder klinische Zeichen entweder neu oder verstärkt auftreten (1). Die klinische Präsentation wird meistens durch Flüssigkeitsakkumulation und/oder -umverteilung (systemische Stauung, «congestion») geprägt. Eine periphere Minderperfusion («hypoperfusion») wird nur in wenigen Fällen (kardiogener Shock) beobachtet (2, 3). Die AHF ist ein häufiger Grund für Notfallkonsultationen, führt häufig zu überdurchschnittlich langen Hospitalisationen und ist durch eine hohe Mortalität und Rehospitalisationsrate charakterisiert, wobei die ersten Monate nach dem Spitalaufenthalt das höchste Risiko aufweisen («vulnerable Phase»).
Während den letzten drei Dekaden wurden mehrere Medikamente, Interventionen und Devices in die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz eingeführt, die die langfristige Prognose verbessern konnten. Im Gegensatz dazu konnten nur wenige Fortschritte in der Behandlung der AHF erreicht werden, da die meisten Studien mit Inotropika, Vasodilatatoren und Diuretika zwar eine Verbesserung der Symptome und/oder der Hämodynamik zeigen konnten, jedoch keine positive prognostische Wirkung hinsichtlich Mortalität und Herzinsuffizienz-Hospitalisationen (HFH).
In diesem Kontext muss die Behandlung der AHF einen integrativen Ansatz haben, bestehend einerseits aus einer raschen Korrektur der systemischen Stauung, anderseits mit spezifischen Therapien für die Auslösefaktoren, die zugrunde liegende Herzpathologie und die Komorbiditäten («7-P-Abklärung», siehe (4)).
Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass eine rasche und intensive Etablierung der oralen Herzinsuffizienzmedikamente («guideline-directed medical therapy», GDMT) während und unmittelbar nach einem stationären Aufenthalt die Prognose während der vulnerablen Phase nach AHF verbessern kann. Dies wurde in den Guidelines entsprechend hervorgehoben (5, 6). In diesem Artikel werden die Prinzipien der Optimierung und Personalisierung der diuretischen Therapie und der GDMT während des Spitalaufenthaltes und der frühen ambulanten Phase nach AHF diskutiert.

Fallvignette

Ein 78-jähriger Patient mit chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (HFrEF) wird notfallmässig mit zunehmender Belastungsdyspnoe und Orthopnoe hospitalisiert. Im Alltag war er bis vor einer Woche nur leicht eingeschränkt (NYHA II), seit einem subakuten ST-Hebungsinfarkt 4 Jahre zuvor ist die linksventrikuläre Auswurffraktion jedoch reduziert (LVEF 35-40%). Seine Medikation besteht aus Aspirin, Bisoprolol 2.5 mg, Ramipril 2.5 mg, Torasemid 10 mg und Rosuvastatin 10 mg. Der Blutdruck bei Eintritt ist 105/55 mmHg, der Puls 88/min. und die SpO2 89% nativ (94% mit 3l/min. Sauerstoff). Die körperliche Untersuchung ist bis auf pulmonale Rasselgeräusche und gestaute Halsvenen unauffällig. Wie würden Sie den Patienten initial behandeln? Passen Sie die medikamentöse Therapie an, und wenn ja, wie?

Initiale Behandlung und diuretische Therapie

Das Management von Patienten mit klinisch vermuteter AHF beinhaltet – nach der Triage von Patienten mit hämodynamischer oder respiratorischer Instabilität, welche eine intensivmedizinische Behandlung erfordern – ein diagnostisches Work-up und eine rasche Verabreichung der initialen medikamentösen Therapie, idealerweise innerhalb von 60 Minuten nach erstem Patientenkontakt (7). Die initiale Therapie besteht – je nach hämodynamischer Präsentation (Phänotyp) – meistens aus Schleifendiuretika (bei systemischer Stauung), ggf. ergänzt durch Vasodilatatoren (bei hypertensiver Entgleisung) oder Inotropika (nur bei peripherer Minderperfusion!) (5).
Schleifendiuretika werden meistens intravenös verabreicht, um eine allfällig reduzierte enterale Aufnahme bei gastrointestinaler Stauung zu umgehen. Die initiale Dosis hängt von der Erhaltungsdosis ab. Im Stadtspital Zürich Triemli haben wir dazu erfolgreich ein standardisiertes Management eingeführt (Abbildung 1): Diuretika-naive Patienten (oder Patienten, die mit einer oralen Torasemid-Erhaltungsdosis < 40 mg täglich eingestellt sind) erhalten einen intravenösen Furosemid-Bolus von 40 mg, bei einer Torasemid-Erhaltungsdosis von 40 mg täglich und mehr wird ein Furosemid-Bolus von 80 mg verabreicht.
Das weitere Vorgehen hängt von der Antwort auf die initiale Diuretikagabe ab. Die Wichtigkeit einer frühen Beurteilung der diuretischen Wirksamkeit wurde in den letzten Jahren zunehmend propagiert, um eine frühzeitige Therapieanpassung vornehmen zu können (8). Eine routinemässige Beurteilung der diuretischen Antwort wurde ebenfalls als Teil des standardisierten Managements am Stadtspital Zürich Triemli eingeführt. Diese quantitative Beurteilung findet 2 Stunden nach der initialen Diuretikagabe statt und basiert einerseits auf dem Urinvolumen und anderseits auf der natriuretischen Antwort gemessen als Natriumkonzentration im Spoturin. Ein Urinvolumen > 300 ml oder – bei geringerer Ausscheidung – ein Urinnatrium > 70 mmol/L nach 2 Stunden definieren eine gute diuretische Antwort und suggerieren die Fortsetzung der diuretischen Therapie in gleicher Dosierung, wiederholt zwei- bis dreimal täglich (9). Der Nachweis von kleineren Urinvolumina und tieferen Urinnatriumkonzen­trationen weisen auf eine diuretische Resistenz hin, die eine Eskalationsstrategie erfordert (9). Andere Ursachen einer insuffizienten diuretischen Antwort sollen ebenfalls gesucht und ausgeschlossen werden (z. B. Hypoperfusion, renale oder postrenale Ursache).
Verschiedene Eskalationsstrategien können angewendet werden, um die diuretische Antwort zu steigern. Diese beinhalten eine Verdoppelung der Schleifendiuretikadosis sowie die Kombination von Schleifendiuretika mit einer anderen Diuretikaklasse (sog. sequenzielle Nephronblockade) wie Thiazide oder Acetazolamid.
Die randomisierte DOSE-Studie zeigte, dass eine 2.5-fache Furosemid-Dosis eine grössere Negativbilanz und eine markantere Gewichtsabnahme erreichte, war jedoch punkto klinischer Wirksamkeit der Standarddosis nicht überlegen (10). Der Verabreichungsmodus (Bolus vs. Perfusor) zeigte bezüglich Wirksamkeit keinen Unterschied (10); die kontinuierliche Furosemid-Gabe wird trotzdem weiterhin angewendet, um toxische Nebenwirkungen zu vermeiden, wenn hohe Tagesdosen notwendig sind.
Die Placebo-kontrollierte randomisierte CLOROTIC-Studie zeigte, dass die Kombinationstherapie von Furosemid mit Hydrochlorothiazid in Vergleich zu Furosemid allein eine höhere Wirksamkeit zur Gewichtsabnahme aufweist. Sie ist jedoch mit einer höheren Prävalenz von Kreatininanstieg und Hypokaliämie verbunden und bezüglich klinischer Endpunkte nicht überlegen (11). Ähnliche Daten existieren aus kleineren Studien zu anderen Thiaziden oder Metolazon.
Der additive Effekt von Acetazolamid zum Schleifendiuretikum wurde in der randomisierten Placebo-kontrollierten ADVOR-Studie untersucht. Mehr Patienten in der Kombinationstherapie von Schleifendiuretikum plus Acetazolamid konnten erfolgreich rekompensiert werden als in der Gruppe Schleifendiuretikum allein. Die Therapie wurde gut vertragen, und es traten kaum Nebenwirkungen auf, es zeigte sich jedoch kein Unterschied in den klinischen Endpunkten (12).
All diese Eskalationsstrategien sind wirksam, weisen aber unterschiedliche Nebenwirkungsprofile auf. Es ist aktuell unbekannt, ob eine Strategie gegenüber den anderen überlegen ist. Die randomisierte Studie P-Value-AHF (NCT 36423214), welche aktuell an den Zentren in Zürich und Lugano durchgeführt wird, vergleicht diese Strategien hinsichtlich Diurese und Natriurese.
Nach erreichter Rekompensation wird die intravenöse Furosemid-Therapie durch orale Diuretika, meistens Torasemid, ersetzt. Eine kürzlich publizierte Studie hat die Praxis untersucht, die Spitalentlassung hinauszuzögern, um die diuretische Antwort und den Gewichtsverlauf unter oraler Therapie im stationären Setting zu beobachten. Eine Verzögerung der Spitalentlassung lieferte keine verwertbaren Informationen über das Ansprechen auf orale Diuretika oder die optimale Dosis im ambulanten Setting und war nicht mit einer niedrigeren Rehospitalisationsrate assoziiert (13).

Optimierung der oralen Herzinsuffizienztherapie (guideline-directed medical therapy», GDMT)

Die Wichtigkeit der oralen Herzinsuffizienztherapie zur Risikoreduktion während der vulnerablen Phasen nach AHF ist zunehmend deutlich geworden (14). Eine grosse Kohortenstudie zeigte eine Assoziation zwischen einer bei der Spitalentlassung verordneten Betablocker- oder Renin-Angiotensin-Inhibitionstherapie und einer 40-50%igen relativen Risikoreduktion bei der 90-Tage-Mortalität (15). Eine kombinierte Therapie war mit einer zusätzlichen 25-50%igen relativen Risikoreduktion im Vergleich zur alleinigen Therapie assoziiert (15). Die prospektive randomisierte STRONG-HF-Studie zeigte, dass eine intensivere Implementierung der oralen GDMT während und unmittelbar nach einem stationären Aufenthalt aufgrund AHF – kombiniert mit einem engmaschigem Follow-up – eine deutliche Reduktion des kombinierten Endpunktes Gesamtmortalität und HFH nach 180 Tagen bewirkte (16). Interessanterweise war der Benefit der GDMT sowohl bei reduzierter (HFrEF) als auch bei erhaltener Auswurffraktion (HFpEF) anzutreffen (17) und war unabhängig vom Alter, Geschlecht und nicht kardialen Komorbiditäten (18-20). Bei Patienten mit HFpEF bleibt jedoch unklar, ob eine Fortsetzung der GDMT jenseits der initialen 3-6 Monate nach AHF weiterhin vorteilhaft ist. Die meisten klinischen Studien bei stabiler HFpEF konnten bisher keine relevanten langfristigen Benefits der GDMT zeigen, mit Ausnahme der Sodium-Glucose-Kotransporter-Inhibitoren (SGLT2i). Die Fortsetzung der GDMT in HFpEF-Patienten muss somit individuell bestimmt werden. In den folgenden Abschnitten werden die wichtigsten Medikamentenklassen im Detail einzeln besprochen.

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ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorantagonisten (Sartane)

Klinische Evidenz

Der Einsatz von ACE-Hemmern gehört bereits seit vielen Jahren zur Basistherapie der chronischen HFrEF, nachdem in den ersten Studien vor über 30 Jahren eine Reduktion der Mortalität und der HFH bei symptomatischen Patienten mit reduzierter Auswurffraktion gezeigt werden konnte (CONSENSUS- und SOLVD-Studien). Ebenfalls konnte bereits damals bei diesen Patienten eine Symptomverbesserung unter Einnahme eines ACE-Hemmers im Vergleich zur damals üblichen Herzinsuffizienztherapie (Digoxin, Diuretika und Vasodilatatoren) gezeigt werden (21, 22). So wird eine Therapie mit ACE-Hemmer bei HFrEF-Patienten in den europäischen Guidelines klar empfohlen und sollte bei Erstdiagnose zeitnah etabliert werden. Essenziell ist die sukzessive Dosissteigerung bis zur maximal verträglichen Dosis, da dies ebenfalls mit einer Reduktion von Mortalität und HFH im Vergleich zu tiefen Dosen einhergeht (23). Lediglich bei Intoleranz unter ACE-Hemmern ist eine Umstellung auf ein Sartan sinnvoll, da bei Patienten mit HFrEF die Datenlage in früheren Studien bezüglich Mortalität teils widersprüchlich war.
Betrachtet man die Studienlage bei Patienten mit HFpEF muss erwähnt werden, dass leider bisher keine Mortalitätsreduktion unter Therapie mit einem ACE-Hemmer oder einem Sartan gezeigt werden konnte. Bei diesen Patienten wird eine Behandlung der kardiovaskulären Komorbiditäten empfohlen, und im Falle einer arteriellen Hypertonie ist der Einsatz eines ACE-Hemmers oder eines Sartans sowieso sinnvoll.

Praktische Aspekte

Der frühe Beginn mit einem ACE-Hemmer ist wichtig und sollte auch bei kardial dekompensierten Patienten gemäss hämodynamischer Verträglichkeit mit sukzessiver Steigerung baldmöglichst angestrebt werden. Bei Neubeginn mit einem ACE-Hemmer sollten Kalium und Kreatinin regelmässig kontrolliert werden. Ein leichter Kreatininanstieg nach Therapiebeginn kann toleriert werden (Richtwerte: Anstieg des Kreatinins bis 50 µmol/l, max. 30% der Baseline, bis zu einem Wert von max. 250 µmol/l). Bei Patienten mit AHF kommt es ebenfalls im Rahmen dessen oft zu einem Anstieg des Kreatinins, was sich unter rekompensierenden Massnahmen jedoch innert weniger Tage wieder stabilisieren sollte.
Bei chronisch progressiver fortgeschrittener Niereninsuffizienz stellt sich oft die Frage, ob die Therapie mit ACE-Hemmern weitergeführt werden kann. Die STOP-ACEi-Studie zeigte hier über einen Zeitraum von 3 Jahren keinen signifikanten Unterschied der eGFR-Abnahme bei Patienten mit einer eGFR < 30ml/min./m2, wenn ein ACE-Hemmer pausiert wurde, im Vergleich zur weitergeführten Therapie (24). In dieser Patientengruppe sollte die Entscheidung interdisziplinär getroffen werden. Absolut kontraindiziert sind ACE-Hemmer bei Patienten mit bekanntem hereditären Angioödem und in der Schwangerschaft/Stillzeit (teratogene Wirkung).

Sacubitril/Valsartan

Klinische Evidenz

Vor knapp 10 Jahren wurde die randomisierte PARADIGM-Studie veröffentlicht, die eine signifikante Reduktion der Mortalität und der HFH bei chronischen HFrEF-Patienten zeigten, die Sacubitril/Valsartan statt Enalapril erhielten (25). Die darauffolgende PIONEER-HF-Studie, welche die Anwendung von Sacubitril/Valsartan bei Patienten bei HFrEF und akuter kardialer Dekompensation untersuchte, konnte zeigen, dass ein frühzeitiger Beginn nach klinischer Rekompensation sicher ist (Voraussetzungen: systolischer Blutdruck > 100 mmHg seit mindestens 6 Stunden, keine Orthostase, keine Vasoaktiva, keine hoch dosierten intravenösen Diuretika) und mit einem Trend zu weniger HFH im Vergleich zu Enalapril assoziiert war (26). Sacubitril/Valsartan wird in den aktuellen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie zur Behandlung der chronischen HFrEF (LVEF ≤40%) klar empfohlen (Empfehlungsgrad I) (5).
In der randomisierten PARAGON-HF-Studie wurden HFpEF-Patienten untersucht, welche Sacubitril/Valsartan oder Valsartan erhielten. Leider konnte unter Sacubitril/Valsartan keine signifikante Reduktion von Mortalität und HFH gezeigt werden (27). Entsprechend wird diese Therapie bei Patienten mit chronischer HFpEF nicht empfohlen (5, 6)

Praktische Aspekte

Im Alltag stellt sich häufig die Frage, welcher Patient von einem ACE-Hemmer auf Sacubitril/Valsartan umgestellt werden sollte. Die Guidelines empfehlen eine Umstellung bei Patienten mit HFrEF. Gemäss Spezialitätenliste ist Sacubitril/Valsartan in der Schweiz zugelassen bei symptomatischen HFrEF-Patienten (LVEF ≥40%), welche mit einem ACE-Hemmer respektive Sartan sowie einer anderweitigen Herzinsuffizienztherapie vorbehandelt sind. Bei einer Umstellung von einem ACE-Hemmer auf Sacubitril/Valsartan muss der ACE-Hemmer zwingend 36 Stunden vor Beginn mit Sacubitril/Valsartan pausiert werden. Diese Pause ist unter etablierter Sartantherapie nicht nötig. Die initial empfohlene Dosis nach Umstellung beträgt 50-100 mg zweimal täglich. Die wichtigsten potenziellen Nebenwirkungen entsprechen in etwa denjenigen des ACE-Hemmers mit symptomatischer Hypotonie, Hyperkaliämie, Niereninsuffizienz oder Angioödem, wobei v. a. die symptomatische Hypotonie unter Sacubitril/Valsartan etwas häufiger als bei ACE-Hemmern zu erwarten ist.

Betablocker

Klinische Evidenz

Betablocker werden bereits seit vielen Jahren zur medikamentösen Therapie bei symptomatischen Patienten mit chronischer HFrEF eingesetzt, nachdem sie in mehreren Studien eine Senkung der Mortalität und Morbidität gezeigt haben (COPERNICUS-, CIBIS-II-, MERIT-HF- und andere Studien) (28-31). Diese haben in Kombination mit den anderen oralen Herzinsuffizienztherapien einen additiven Effekt (32).
Wenige Studien haben untersucht, ob Betablocker im Falle einer AHF pausiert werden müssen. Die Daten zeigen eine tiefere Mortalität während oder kurz nach der Hospitalisation sowie eine tiefere HFH-Rate, wenn man die Betablockertherapie fortsetzt. Ein Teil der Langzeitergebnisse ist allerdings möglicherweise durch die langfristig bestehende Betablockertherapie bei Patienten erklärt, bei denen die Medikamente nicht pausiert wurden (33). Eine Reduktion der Betablockerdosierung bei AHF führt auch, ähnlich wie ein Absetzen, zu einer Verschlechterung der Prognose und wird deshalb nicht empfohlen (34).
Bei AHF-Patienten ohne Betablockertherapie sollte die neurohumorale Blockade frühzeitig begonnen werden und rasch aufdosiert werden. Die STRONG-HF-Studie hat klar gezeigt, dass eine intensive Implementierung der oralen Herzinsuffizienztherapie (inkl. Betablocker) während und unmittelbar nach einer Hospitalisation aufgrund AHF sicher ist, die Mortalität und HFH reduziert und zu einer Verbesserung der Lebensqualität führt (16). Der Effekt war unabhängig von der linksventrikulären Auswurffraktion und zeigt somit, dass auch bei diesen Patienten eine neurohumorale Aktivierung besteht und dass deren Blockade nach einer akuten Dekompensation vorteilhaft sein kann (17). Im Gegensatz dazu besteht bei chronischer Herzinsuffizienz keine klare Evidenz zugunsten einer Betablockertherapie, wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion >40% ist; diese kann bei Patienten mit leicht reduzierter Pumpfunktion (HFmrEF, LVEF 41-49%) in Betracht gezogen werden (5). Patienten mit erhaltener Auswurffraktion haben allerdings häufig Komorbiditäten, weshalb sie diese Medikamente aufgrund einer anderen Indikation erhalten (   Tachyarrhythmien, myokardiale Ischämie). Umgekehrt haben Patienten mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF, LVEF ≥50%) häufig eine reduzierte Leistungsfähigkeit aufgrund einer chronotropen Inkompetenz, die allenfalls unter Betablocker verschlechtert wird (35). Somit sollten bei Patienten mit chronischer HFpEF ohne eine zusätzliche Indikation keine Betablocker neu angefangen bzw. diese bei fehlender Indikation sistiert werden (36). Zur Behandlung der arteriellen Hypertonie bei HFpEF sollen ACE-Hemmer oder Aldosteron-Antagonisten bevorzugt werden.

Praktische Aspekte

Eine chronische, gut vertragene Betablockertherapie kann auch bei einer AHF unverändert fortgeführt werden, ohne dadurch die Rekompensation zu verzögern. Eine Ausnahme bilden Patienten im kardiogenen Shock, welche eine positiv inotrope Therapie benötigen. Bei akut dekompensierten Patienten, welche keine Betablockertherapie bereits haben, sollte der Beginn frühzeitig erfolgen, d. h., sobald die Patienten klinisch stabil und euvoläm sind, idealerweise noch vor Spitalaustritt. Der Beginn einer Betablockertherapie muss bei Patienten mit schwer eingeschränkter/unbekannter Auswurffraktion und relevanter kardialer Dekompensation aufgrund des negativ inotropen Effektes besonders vorsichtig erfolgen (5). Durch engmaschige Kontrollen in den ersten Wochen nach der Hospitalisation sollte die maximal verträgliche Dosis erreicht werden (Ziel-Herzfrequenz 55-60/min.) (6). Hohes Alter und erhaltene Auswurffraktion sind häufig mit geringerer Verträglichkeit assoziiert.

Aldosteron-Antagonisten

Klinische Evidenz

Aldosteron-Antagonisten (auch als Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, MRA, bekannt) werden in den aktuellen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie zur Behandlung der chronischen HFrEF (LVEF ≤40%) klar empfohlen (Empfehlungsgrad I) (5). Diese Empfehlung basiert auf mehreren klinischen Studien für Patienten mit chronischer HFrEF (RALES, EPHESUS, EMPHASIS-HF), die eine Reduktion bedeutender Endpunkte wie Gesamtmortalität, kardiovaskulärem Tod sowie Herzinsuffizienz- und Gesamthospitalisationen zeigten (37-39). Weniger eindeutig sind die Empfehlungen für Patienten mit chronischer HFmrEF (LVEF 41-49%) und mit HFpEF (LVEF ≥50%). Für den Einsatz von MRA bei HFmrEF wird ein Empfehlungsgrad IIb ausgesprochen, d. h., MRA können erwogen werden, um Todesfälle und Hospitalisationen aufgrund von Herzinsuffizienz zu vermeiden. Die schwache Empfehlung basiert auf der TOPCAT-Studie, welche MRA bei Patienten mit einer LVEF ≥45% untersuchte (40). Die Studie untersuchte den Nutzen von Spironolacton versus Placebo hinsichtlich des Auftretens eines kombinierten Endpunkts (kardiovaskulärer Tod, Herzinsuffizienz-Hospitalisationen, überlebter Herz-Kreislauf-Stillstand) und fiel neutral aus: Ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich des Auftretens des kombinierten primären Endpunkts konnte nicht gefunden werden, nur der Endpunkt HFH erreichte eine statistische Signifikanz. Post-hoc-Analysen kamen jedoch zu dem Ergebnis, dass der Nutzen von Spironolacton hinsichtlich Reduktion des kombinierten primären Endpunktes und Herzinsuffizienz-Hospitalisationen umso grösser ausfiel, je tiefer die LVEF war (41). Zudem wies die TOPCAT-Studie methodologische Mängel auf (42, 43). Für Patienten mit chronischer HFpEF gibt es in den Europäischen Guidelines folgerichtig keine Empfehlung zum Einsatz von MRA.
Die Patientenpopulation, bei der aufgrund einer chronischen Herzinsuffizienz ein MRA zum Einsatz kommen soll, ist also ziemlich klar definiert. Weniger Klarheit besteht hingegen im Fall einer AHF, insbesondere zum Zeitpunkt, ab welchem ein MRA begonnen oder hochtitriert werden sollte. Üblich ist ein Beginn bzw. eine Dosissteigerung erst nach Erreichen der klinischen Rekompensation. Die ATHENA-HF-Studie zeigte, dass auch ein früherer Beginn, also noch vor Erreichen einer Euvolämie, hinsichtlich Auftretens von Nierenfunktionsverschlechterung, Hyperkaliämie oder Hypotonie sicher ist (44). Zudem zeigte die STRONG-HF-Studie, dass eine intensivere Implementierung der oralen GDMT eine Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse in den ersten 6 Monaten nach AHF unabhängig von der LVEF bewirkt (16, 17). Es kann also frühzeitig ein MRA in das Behandlungsregime von Patienten mit AHF integriert werden, unabhängig von der LVEF. Eine langfristige Fortsetzung nach der vulnerablen Phase muss für Patienten mit HFmrEF und HFpEF individuell festgelegt werden.

Praktische Aspekte

MRA sollen bei allen Patienten mit AHF so früh wie möglich zum Einsatz kommen. In der Regel wird zunächst das kostengünstigere Spironolacton angewendet, das aber zu Gynäkomastie und Mastodynie führen kann. Beim Auftreten dieser Nebenwirkung ist ein Wechsel auf Eplerenon sinnvoll, welches eine spezifischere mineralokortikoide Blockade bewirkt (39). Die initiale Dosierung beträgt ­
25 mg täglich. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis auf 50 mg hochtitriert werden, nur in Ausnahmefällen ist eine reduzierte initiale Dosis von 12.5 mg täglich (mit Hochti­tration im Verlauf) nötig. Da Spironolacton in einer Dosis von 25 mg nur leicht hypotonisierend wirkt, kann es auch bei Patienten, die eher niedrige Blutdruckwerte aufweisen, eingesetzt werden. Vorsichtig mit dem Einsatz von MRA ist man bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung und Neigung zu Hyperkaliämie (45). Ab einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von <30ml/min./1.73m2 oder K >5.5mmol/l sollte die MRA-Dosis halbiert und Kreatinin und Kalium engmaschig kontrolliert werden, bei einer GFR <20ml/min./1.73m2 oder K >6mmol/l sollen MRA abgesetzt werden (5). Andere kaliumsparende Diuretika und nephrotoxische Medikamente (wie z. B. NSAR) sollten vermieden werden. Bei chronischer HFrEF ist die Indikation zur langfristigen Therapie klar gegeben, bei chronischer HFmrEF und HFpEF werden MRA nicht routinemässig fortgesetzt.

Natrium-Glukose-Kotransporter 2 Hemmer (SGLT2-Hemmer)

Klinische Evidenz

Im letzten Jahrzehnt – seit der Veröffentlichung der positiven Resultate der EMPA-REG-Outcome-Studie, welche Empagliflozin bei Hochrisiko-Diabetikern untersucht hat – wurde zunehmend klar, dass diese neue Medikamentenklasse die kardiovaskuläre Prognose verbessern kann, insbesondere durch Senkung der Herzinsuffizienzereignisse, und zwar sowohl bei Diabetikern wie auch bei Nichtdiabetikern (46, 47). Die Mechanismen, welche für die günstige Wirkung auf die Herzinsuffizienz verantwortlich sind, sind noch nicht abschliessend geklärt. SGLT2-Hemmer fördern die Glukose- und Natriumausscheidung über die Niere und haben dadurch eine blutzuckersenkende und diuretische Wirkung. Es gibt Hinweise auf eine Reduktion der Inflammation, Verbesserung des kardialen Energiemetabolismus und verschiedene Effekte in anderen Organsystemen (48, 49). Mittlerweile werden die SGLT2-Hemmer Dapagliflozin und Empagliflozin von den aktuellen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz empfohlen, unabhängig vom diabetischen Status und von der linksventrikulären Auswurffraktion (Empfehlungsgrad I) (5, 6).
Zwei grosse klinische Studien konnten die Wirksamkeit bei Patienten mit chronischer HFrEF zeigen: Dapagliflozin konnte in der DAPA-HF-Studie eine beträchtliche Reduktion der kardiovaskulären Mortalität und der HFH zeigen (50); Em­pagliflozin konnte in der EMPEROR-Reduced-Studie eine vergleichbare Reduktion der Mortalitäts- und Hospitalisationsrate zeigen (51). Bei Patienten mit chronischer erhaltener (HFpEF) oder leicht reduzierter (HFmrEF) Auswurffraktion konnte ebenfalls ein Nutzen durch SGLT2-Hemmer gezeigt werden. Em­pagliflozin und Dapagliflozin konnten in der EMPEROR-Preserved- resp. DELIVER-Studie den primären Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität und Herzinsuffizienzereignisse senken, primär durch eine markante Reduktion der HFH (52, 53) . Eine grosse Metaanalyse zeigte – unabhängig vom diabetischen Status und der Auswurffraktion – , dass eine Therapie mit SGLT2-Hemmern bei chronischer Herzinsuffizienz zu einer 13%igen Reduktion der kardiovaskulären Mortalität und einer 28%igen Reduktion der HFH führt (54).
Neuere Studien haben die Wirksamkeit von SGLT2-Hemmern in akut dekompensierten Patienten untersucht. In der EMPULSE-Studie wurden stationäre Patienten mit AHF nach klinischer Stabilisierung innerhalb von 3 Tagen zu Empagliflozin oder Placebo randomisiert (55). Der primäre Endpunkt – definiert als «win ratio» der hierarchischen Analyse von Tod, Herzinsuffizienzereignissen und Verbesserung der Lebensqualität nach 3 Monaten – war zugunsten der Empagliflozin-Gruppe. Ein klinischer Benefit fand sich sowohl für eine neu aufgetretene Herzinsuffizienz als auch bei akut dekompensierter chronischer Herzinsuffizienz.
In der EMPAG-HF- und DIURETIC-HF-Studie wurde der additive Effekt eines SGLT2-Hemmers zu einer Standarddiuretikatherapie untersucht (56). In der ersten Studie wurden AHF-Patienten innerhalb von 12 Stunden zu einer höheren Empagliflozin-Dosis (25mg/Tag) oder Placebo randomisiert. Empagliflozin führte zu einer 25%igen Zunahme der Urinmenge über 5 Tage (absolute Differenz: 2.2 l), einer höheren Diuretikaeffizienz, ohne negative Effekte auf die Nierenfunktion. In der zweiten Studie wurde eine höhere Natriurese, eine frühere Umstellung auf eine orale Diuretikatherapie und eine frühere Spitalentlassung in der AHF-Gruppe, die innerhalb von 24 Stunden Dapagliflozin in Kombination mit der Standarddiuretikatherapie erhielt, beobachtet. Bezüglich Diuretikaeffizienz (als primären Endpunkt), Gewichtsabnahme oder Nebenwirkungen bestanden keine Unterschiede. Hier bleibt die Publikation abzuwarten (57).

Praktische Aspekte

Anhand der aktuellen Studienlage sollte man bei allen AHF-Patienten so früh wie möglich eine Therapie mit einem SGLT2-Hemmer beginnen, da diese Therapie zu einer schnelleren Rekompensation beitragen und die Prognose bereits in der vulnerablen Phase verbessern kann. SGLT2-Hemmer sind in der Anwendung sicher und allgemein gut verträglich mit einem meistens vernachlässigbaren Effekt auf den Blutdruck. Nach Therapiebeginn ist mit einer kleinen funktionellen Abnahme der GFR zu rechnen, die aber langfristig im Vergleich zu Placebo deutlich geringer ausfällt und damit einen nephroprotektiven Effekt anzeigt (51). Durch den zusätzlichen diuretischen Effekt muss ggf. die Diuretikatherapie reduziert werden. Ohne begleitende
andere Diabetestherapie ist das Risiko für eine Hypoglykämie sehr gering. Durch die Glukosurie ist das Risiko für einen urogenitalen Infekt erhöht, sodass auf eine gute Intimhygiene geachtet werden muss. Bei einem nicht substituierten Insulinmangel und bei fehlender Nahrungsaufnahme steigt das Risiko für eine euglykäme diabetische Ketoazidose mit potenziell fatalem Ausgang. Bei ungenügender Flüssigkeitsaufnahme und/oder einem Flüssigkeitsverlust (z. B. bei Fieber, Diarrhoe, grosser Hitze) sollten SGLT2-Hemmer deshalb temporär pausiert werden.

Andere Substanzen

Ivabradin wirkt über den If-Kanal im Sinusknoten und führt so zu einer Reduktion der Herzfrequenz im Sinusrhythmus. In der SHIFT-Studie konnte bei HFrEF-Patienten gezeigt werden, dass eine tiefere Herzfrequenz unter Ivabradin mit einer signifikanten Reduktion des primären Endpunktes (Mortalität und HFH) einhergeht, wobei Patienten mit einer Herzfrequenz von > 75/min. am meisten davon profitiert haben. Patienten in der Ivabradin-Gruppe wiesen ein niedriges Risiko für HFH während der vulnerablen Phase auf (58). Deshalb kann Ivabradin als ergänzende Therapieoption bei HFrEF-Patienten nach kürzlicher kardialer Dekompensation und einer HF im Sinusrhythmus > 70/min. trotz Betablocker oder bei Betablockerunverträglichkeit erwogen werden, um das HFH-Risiko günstig zu beeinflussen.
Vericiguat, ein oraler Stimulator der löslichen Guanylatcyclase, wurde im VICTORIA-Trial bei HFrEF-Patienten untersucht, die in den vergangenen 6 Monaten eine kardiale Dekompensation erlitten haben, die entweder zu einer Hospitalisation oder der Notwendigkeit einer intravenösen Diuretikatherapie geführt hat. Bei diesen Patienten konnte eine signifikante Reduktion des kombinierten Endpunktes (Mortalität und HFH) gezeigt werden, wobei dieser v. a. durch eine Reduktion der HFH getriggert war. Somit stellt auch Vericiguat eine medikamentöse Therapieoption bei HFrEF-Patienten und bereits ausgebauter Herzinsuffizienztherapie in der Frühphase nach stabilisierter Akutsituation dar, insbesondere um das Risiko einer erneuten HFH zu reduzieren (59, 60). Hier ist ebenfalls die bestehende Limi­tatio des BAG in der Schweiz zu beachten.

Schlussfolgerung

Die moderne Behandlung der AHF besteht aus einer Vielzahl an Therapieoptionen, die – optimal genutzt und der klinischen Situation entsprechend angepasst – eine Senkung der Mortalität und der Rehospitalisationen erreichen können.
Wenn wir zurück auf die Fallvignette zurückblicken, ergeben sich folgende Überlegungen:
1. Die akute Verschlechterung der vorbestehenden Herzinsuffizienz erfolgte aus unklarem Grund. Hier sollten typische Auslösefaktoren gesucht und entsprechend behandelt werden. Ebenfalls müssen Medikamentenadhärenz und Lebensstil überprüft werden.
2. Neben der Erstbeurteilung muss parallel bereits eine Akuttherapie verabreicht werden. Der Patient sollte eine initiale intravenöse Furosemid-Dosis von 40 mg erhalten, welche im weiteren Verlauf anhand der diuretischen Antwort angepasst wird.
3. Bei fehlenden Zeichen für einen kardiogenen Schock – wie in der Fallvignette – kann die orale Herzinsuffizienz-therapie unverändert weitergegeben werden.
4. Nach hämodynamischer Stabilisierung sollte die Herzinsuffizienztherapie noch weiter optimiert werden: Frühzeitig kann ein SGLT-2-Hemmer eingesetzt werden, da hiermit ein additiver diuretischer und natriuretischer Effekt besteht; ein MRA sollte etabliert, der ACE-Hemmer vorsichtig aufdosiert (und ggf. im Verlauf auf Sacubitril/Valsartan gewechselt) und nach Erreichen der Euvolämie der Betablocker erhöht werden.
5. Der Patient sollte in ein ambulantes Herzinsuffizienzprogramm eingeschlossen werden, damit in engmaschigen Kontrollen die Medikamente auftitriert und weitere Therapieoptionen evaluiert werden können.

Zusammenfassung: Die Herzinsuffizienz stellt das Endstadium der meisten Herzerkrankungen dar und ist mit weltweit über 64 Millionen Betroffenen als globale Pandemie anzusehen. Es wird erwartet, dass die Prävalenz weiter steigen wird. Entscheidend sind die Prävention und Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, sowie die frühe Erkennung von Patienten, die an einer Herzinsuffizienz leiden. Je nach Ausmass der Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) stehen unterschiedliche Therapien zur Verfügung. Eine optimale Behandlung verhindert unnötige Hospitalisationen, vermindert die Mortalität und verbessert die Lebensqualität. Im folgenden Artikel gehen wir auf die Diagnostik bei Herzinsuffizienz ein und erläutern die vielfältigen Behandlungsoptionen bei Herzinsuffizienz mit eingeschränkter LVEF (HFrEF, HFmrEF).

Heart failure with reduced left ventricular ejection fraction (HFrEF, HFmrEF)
Abstract: Heart failure is the final stage of most heart diseases and, with over 64 million people affected worldwide, is considered a global pandemic. The prevalence is expected to continue to rise. The prevention and treatment of cardiovascular diseases and the early detection of patients suffering from heart failure are essential. Different therapies are available depending on the extent of the reduction in left ventricular ejection fraction (LVEF). Optimal treatment prevents unnecessary admissions to hospital, reduces mortality and improves quality of life. In the following article, we discuss the diagnosis of heart failure and explain the various treatment options for heart failure with reduced LVEF (HFrEF, HFmrEF).

Die Herzinsuffizienz umschreibt ein klinisches Syndrom mit Symptomen und/oder Zeichen der pulmonalen oder systemischen Stauung, die durch eine strukturelle und/oder funktionelle kardiale Anomalie verursacht werden (1). Basierend auf der linksventrikulären Ejektionsfraktion (EF) wird die Herzinsuffizienz in drei Kategorien eingeteilt: 1) Herzinsuffizienz mit reduzierter (HFrEF, EF≤40%), 2) leicht reduzierter (HFmrEF, EF 41-49%) und 3) erhaltener EF (HFpEF, EF≥50%). Als neue Entität wird zudem die Herzinsuffizienz mit verbesserter («improved») EF (HFimpEF) durch ein Therapieansprechen mit Anstieg der EF ≥10% auf >40% definiert (1). Im Folgenden geben wir eine Übersicht über die verschiedenen evidenzbasierten Therapiemöglichkeiten der HFrEF und HFmrEF zusammen mit praktischen Handlungsempfehlungen zur optimalen Betreuung dieser zunehmenden Patientenpopulation mit hoher Mortalität und Morbidität. Die HFpEF und deren Behandlungsoptionen werden in einem weiteren Artikel in dieser Ausgabe beleuchtet.

Epidemiologie/Prognose

Mit weltweit über 64.3 Millionen Betroffenen stellt die Herzinsuffizienz eine globale Pandemie dar (2). Es wird erwartet, dass die Prävalenz aufgrund der älter werdenden Bevölkerung und des verbreiteten Einsatzes lebensverlängernder, evidenzbasierter Therapien weiter steigen wird, obwohl kardiovaskuläre Erkrankungen insgesamt früher erkannt und behandelt werden. Die Prävalenz ist zudem altersabhängig und steigt von etwa 1% bei <55-Jährigen auf >10% bei über 70-Jährigen an (3). Es wird geschätzt, dass hiervon rund 60% an einer HFrEF, 24% an einer HFmrEF und 16% an einer HFpEF leiden (3).
Die Prognose der Herzinsuffizienz ist stark variabel und hängt in erster Linie von der klinischen Präsentation und dem Alter ab. So wird die 1-Jahres-Mortalität im europäischen Langzeitregister auf 23.6% für die akute Herzinsuffizienz versus 6.4% für die chronische Herzinsuffizienz geschätzt, wobei die Mortalität bei ≥75-Jährigen deutlich ansteigt (4). Patienten mit HFrEF haben eine höhere 1-Jahres-Mortalität als Patienten mit einer HFmrEF und HFpEF (8.8% vs.7.6% vs. 6.3%). Noch deutlicher wirkt sich der Phänotyp auf die Hospitalisationsrate nach 1 Jahr aus (HFrEF 14.6%, HFmrEF 8.7% und HFpEF 9.7%) (4).

Diagnostik

Für die Diagnose der chronischen Herzinsuffizienz werden sowohl Symptome oder klinische Zeichen als auch eine bildmorphologisch objektivierbare kardiale Dysfunktion benötigt. Klinisch manifestiert sich die Herzinsuffizienz typischerweise durch Leistungsintoleranz mit Anstrengungsdyspnoe, Fatigue, Orthopnoe sowie paroxysmale nächtliche Dyspnoe. Charakteristische Zeichen sind Knöchel- oder Beinödeme, Halsvenenstauung oder ein 3. Herzton – letzterer ist relativ spezifisch, aber wenig sensitiv. Risikofaktoren wie ein stattgehabter Herzinfarkt, chronische koronare Herzerkrankung, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, chronische Nierenerkrankung, Alkoholabusus, kardiotoxische Chemotherapie und eine positive Familienanamnese erhöhen die diagnostische Vortestwahrscheinlichkeit (5). Im Ruhe-EKG können Vorhofflimmern, Q-Zacken, Hypertrophiezeichen oder QRS-Verbreiterung ebenfalls auf das Vorliegen einer Herzinsuffizienz hinweisen, ein unauffälliges EKG macht diese hingegen unwahrscheinlich (5).
Leider sind weder Symptome noch klinische Zeichen spezifisch für eine Herzinsuffizienz, sodass bei klinischem Verdacht eine weitere Differenzierung mittels natriuretischer Peptide (NT-proBNP oder BNP) hilfreich ist (5). Insbesondere Patienten mit vorbekannten Lungenerkrankungen (COPD, Asthma etc.) zeigen oft ähnliche, klinisch schwer zu differenzierende Symptome, sodass die Diagnose der Herzinsuffizienz oft verzögert oder gar nicht gestellt wird. Natriuretische Peptide (NP) werden bei erhöhtem myokardialen Wandstress produziert. Sie sind somit nicht nur Biomarker der linksventrikulären systolischen Funktion, vielmehr können weitere strukturelle und funktionelle kardiale Anomalien einschließlich einer diastolischen Dysfunktion, rechtsventrikulären Dysfunktion, Herzklappenfehlfunktion, erhöhtem Lungendruck und Vorhofarrhythmien die NP erhöhen (6).
Da die LV-Füllungsdrücke wie auch die Nierenfunktion altersabhängig sind, werden bei zunehmendem Alter sowie bei Niereninsuffizienz (eGFR < 60ml/min/1.73m2) höhere NP erwartet. Falsch tiefe Werte werden bei Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) beobachtet (6, 7). Die natriuretischen Peptide dienen bei sehr tiefen Werten (NT-proBNP <125pg/ml, BNP <35pg/ml) altersunabhängig zum Ausschluss einer Herzinsuffizienz und in höherer Konzentration zur Risikostratifizierung und Prognostizierung (7). Sofern sich die Verdachtsdiagnose der Herzinsuffizienz erhärtet, muss in einem nächsten Schritt der Phänotyp mittels Echokardiografie definiert und die Ätiologie weiter geklärt werden.
Da eine Herzinsuffizienz das Endstadium der meisten Herzerkrankungen darstellt, sind entsprechend viele Differentialdiagnosen zu berücksichtigen (Tabelle 1). Die häufigsten Ursachen wie eine koronare Herzerkrankung, arterielle Hypertonie, Klappenvitien oder Arrhythmien können bereits mit einfachen Massnahmen wie einer detaillierten Anamnese, körperlichen Untersuchung (inkl. Blutdruckmessungen), einem EKG und einer transthorakalen Echokardiografie eingegrenzt werden. Eine weitere Bildgebung mittels Magnetresonanztomografie ist in vielen Fällen sinnvoll. Verschiedene Ursachen einer Herzinsuffizienz wie eine Myokarditis, Sarkoidose, Amyloidose, Kardiomyopathien und weitere seltenere Entitäten können dadurch differenziert werden (5). Weiter hilft das MRT, bei ungenügender Echoschallqualität die EF genau zu bestimmen, und es kann das Ausmass der Fibrose zur Risikostratifizierung herangezogen werden (5). Abhängig vom kardiovaskulären Risikoprofil und der Vortestwahrscheinlichkeit kann eine koronare Genese mittels Koronarangiografie oder mittels Herz-CT gesucht werden. Besonders bei Kardiomyopathien, die nach eingehender Abklärung unklar bleiben, sollte eine genetische Ursache gesucht werden, welche in Abhängigkeit der Genmutation prognostische und somit therapeutische Implikationen, insbesondere auf die Primärprophylaxe des plötzlichen Herztodes, haben kann (5).

Therapie

Allgemeine Empfehlungen

Bei jeder Neudiagnose einer HFrEF sollten gezielte Aufklärungsgespräche zur Verbesserung des Krankheitsverständnisses, des natürlichen Krankheitsverlaufes und zur Besprechung der therapeutischen Möglichkeiten erfolgen. Eine gute Aufklärung und aktives Miteinbeziehen des Patienten und seiner Angehörigen erhöhen die Therapieadhärenz, was schliesslich die Mortalitäts- und Hospitalisationsrate positiv beeinflusst (8).
Eine wichtige Rolle kommt dabei dem Selbstmanagement zu, wonach der Patient in Abhängigkeit der Gewichtsmessungen seine Diuretika und Flüssigkeitszufuhr anpasst. Wichtig ist eine frühe Erkennung von Warnzeichen, bei welchen ein Arztbesuch nötig wird (z. B. zunehmendes Gewicht von >2 kg innert 2-3 Tagen, progrediente Beinödeme, Atemnot etc.). Im Alltag ist auf Nikotinkonsum sowie exzessiven Salz- oder regelmässigen Alkoholkonsum zu verzichten. Eine ausgewogene Ernährung und regelmässige körperliche Aktivität erhöhen die Lebensqualität, und bei stabilem Verlauf sind auch längere Reisen (inkl. Flüge) oder Höhenaufenthalte bis 2500 m bedenkenlos möglich. Selbst kurze Aufenthalte in höheren Lagen werden erfahrungsgemäss in der Regel gut toleriert. Eine Pneumokokken-, COVID- und jährliche Grippe-Impfung wird allen Herzinsuffizienzpatienten empfohlen (5).

Medikamentöse Therapie

Die medikamentöse Therapie ist der Grundstein einer erfolgreichen Herzinsuffizienzbehandlung mit dem Ziel, die Mortalität und Hospitalisationsrate zu reduzieren sowie die Lebensqualität zu verbessern. Das bei Herzinsuffizienz verminderte Schlagvolumen führt zu langfristig ungünstigen Kompensationsmechanismen wie die sympatho-adrenerge Stimulation und Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). Dies verbessert kurzfristig die Herzleistung, führt aber zu einer Negativspirale mit weiterer myokardialer Zellschädigung. Die Pharmakotherapie der Herzinsuffizienz ist darauf ausgerichtet, diese maladaptiven Prozesse positiv zu modulieren und basiert auf den 4 Substanzgruppen Angiotensin-II-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI), Betablocker (BB), Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) und Sodium-Glucose Co-transporter-2 Inhibitoren (SGLT2-I). Auf die sogenannten «fantastischen Vier» wird im Folgenden näher eingegangen. Die gängigen Therapeutika mit Start- und Zieldosierung sind in Tabelle 2 aufgelistet.
Sobald die Diagnose der HFrEF gestellt ist, sollten diese Medikamente rasch begonnen und zügig auftitriert werden (5, 9). Bei schlechter Verträglichkeit (z. B. Hypotonie) wird ein niedrig dosierter Einsatz aller vier Substanzklassen anstelle einzelner hoch dosierter Medikamente bevorzugt (5). Wichtig für eine erfolgreiche Etablierung und Aufdosierung der Vierfachtherapie ist die aktive Einbindung und Kommunikation zwischen Patient, Angehörigen, Hausarzt sowie betreuendem Kardiologen. Eine Unterstützung durch speziell ausgebildete Pflegefachkräfte ist wertvoll und wird von Betroffenen geschätzt.

Diuretika

Alle Patienten mit Symptomen oder Zeichen einer Hypervolämie werden bevorzugt mit Schleifendiuretika behandelt. Zur Vermeidung einer Diuretikaresistenz sollte bei akuter Dekompensation eine rasche und aggressive Behandlung erfolgen (10). Bei milder Hypervolämie kann die Rekompensation mittels Verdoppelung oder allenfalls Vervierfachung der bestehenden Diuretikadosis ambulant angestrebt werden. Bei Diuretika-naiven Patienten empfiehlt sich ein Beginn mit Torasemid 10 mg 1-2 x/Tag. Furosemid per os wird aufgrund der niedrigeren Bioverfügbarkeit, Potenz und kürzeren Wirkdauer seltener verwendet. Bei fehlendem Ansprechen oder initial bereits ausgeprägter Symptomatik ist eine Hospitalisation unausweichlich, da die Absorption oraler Diuretika durch die intestinale Stauung deutlich reduziert und eine intravenöse Therapie mit Furosemid notwendig ist. Generell empfiehlt sich, die Schleifendiuretika während einer Dekompensation mindestens 2 x/Tag zu geben, um einen konstanten Medikamentenspiegel zu gewährleisten und einen «Rebound-Effekt» zu vermeiden (5). Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit allerdings deutlich verlängert, sodass eine einmalige Gabe zu einem ausreichend hohen und länger anhaltenden Medikamentenspiegel führt (10).
Nach Rekompensation und Ausbau der Herzinsuffizienztherapie sinkt der Diuretikabedarf durch die verbesserte Hämodynamik und die diuretische Wirkung von MRA, Sacubitril/Valsartan und SLGT2-Inhibitoren (5).

ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Angiotensin-II-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI)

ACE-Hemmer (ACE-I) waren die erste Substanzklasse, welche eine erwiesene Reduktion der Mortalität und Morbidität sowie eine Symptomverbesserung bei der HFrEF erzielte. Im Mittel reduzierten ACE-I in den wegweisenden Studien die Mortalität um 16-44%, sodass jeder HFrEF-Patient in Abwesenheit von Kontraindikationen (Angioödem, bilaterale Nierenarterienstenose, Schwangerschaft, Allergie) mit der maximal tolerablen Dosis behandelt werden sollte (5). Im PARADIGM-HF-Trial konnte mit Angiotensin-II-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (Sacubitril/Valsartan, Entresto®) eine 20%ige Reduktion der Todes- und Hospitalisationsrate und eine Symptomverbesserung im Vergleich zum ACE-I Enalapril beobachtet werden (11). Subanalysen der PARADIGM-HF-Studie zeigten zusätzliche Vorteile gegenüber ACE-I. Neben einer Verbesserung der Lebensqualität sowie eines langfristig positiven Einflusses auf die Nierenfunktion treten auch seltener schwere Hyperkaliämien auf (11). Zudem senkt die Therapie mit ARNI die Häufigkeit des plötzlichen Herztodes, insbesondere auch bei sogenannten «stabilen» Patienten mit nur geringer Symptomatik (NYHA II) (11, 12). Im Unterschied zu anderen internationalen Richtlinien (13, 14) empfiehlt die Europäische Gesellschaft für Kardiologie (ESC) weiterhin, zuerst mit einem ACE-I zu beginnen und erst im Verlauf bei persistierender Symptomatik auf Valsartan/Sacubitril umzustellen. Sobald die halbe Zieldosis erreicht ist, kann der ACE-I bei normotensiven Patienten auf 2 x 100 mg Valsartan/Sacubitril umgestellt und schrittweise nach 2-4 Wochen aufdosiert werden (5). Zur Vermeidung eines Angioödems ist bei Therapieumstellung eine minimale Auswaschphase von 36 h empfohlen. Bei suffizienter Blutdruckreserve ist im stationären Setting ein direkter Therapiestart mit ARNI sicher und ohne gehäufte unerwünschte Arzneimittelwirkungen durchführbar (15, 16).

Betablocker

Zusätzlich zur Behandlung mit einem ACE-I und Diuretikum verringern Betablocker die Mortalität um rund 35% und reduzieren Herzinsuffizienzsymptome (17-19). Sie werden daher bei allen klinisch und hämodynamisch stabilen, euvolämen Patienten in tiefer Dosierung gestartet und bis zur Maximaldosis oder Zielherzfrequenz von 55-60/min aufdosiert. Relevante Kontraindikationen sind ein schweres Asthma bronchiale, eine kritische Beinischämie und relevante Bradyarrhythmien (Sick-Sinus-Syndrom, höhergradige AV-Blockierungen). Bei langsamer Auftitrierung sind symptomatische Bradykardien selten. Tritt in den Heimmessungen eine Ruhefrequenz <50/min oder Bradykardie-assoziierte Symptome wie ausgeprägte Müdigkeit, Unwohlsein oder Schwindel auf, sollte die Dosis reduziert werden. Gleichzeitig ist ein Ruhe-EKG sinnvoll, um einen höhergradigen AV-Block auszuschliessen.
Generell werden vorwiegend kardioselektive Betablocker (Bisoprolol, Metoprolol, Nebivolol) eingesetzt, bei gleichzeitigem Vorliegen einer arteriellen Hypertonie ist Carvedilol als zusätzlicher Alpha-1-Antagonist eine attraktive Therapiealternative. Eine erektile Dysfunktion ist eine seltene, dosisabhängige Nebenwirkung und tritt weniger häufig unter Nebivolol oder Bisoprolol auf (20). Das Wissen über die mögliche unerwünschte Wirkung führt zu einem häufigeren Auftreten (Nocebo-Effekt), weshalb die Thematik zurückhaltend erläutert werden sollte. Bei Vorliegen eines Asthmas oder einer COPD war der Einsatz von Bisoprolol mit den besten FEV1-Werten in retrospektiven Studien assoziiert (20). Durch eine nicht selektive Beta-2-Blockade können Symptome einer pAVK exazerbieren. Nebivolol wird aufgrund seiner NO-freisetzender, vasodilatierenden Wirkung bei pAVK bevorzugt (20).

Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten

Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) reduzieren zusätzlich zu ACE-I und Betablockern die Mortalität, Hospitalisationsrate und Symptomatik (5). Sie sind wegen der renalen Akkumulation und kalium-retinierender Wirkung bei schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30ml/min/1.73m2) kontraindiziert. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird mit tiefer Dosierung gestartet und in Abhängigkeit der Elektrolyt- und Nierenwerte aufdosiert. Bei ansteigendem Kalium >5.5 mmol/l oder einer Abnahme der eGFR <30ml/min/1.73m2 wird nach Ausschluss einer übermässigen Diuretisierung und/oder Stopp nephrotoxischer Substanzen die Dosis halbiert und ab einem Kalium >6.0mmol/l das Medikament gestoppt. Da sowohl ACE-Hemmer und MRA wichtige Grundsteine der Herzinsuffizienztherapie sind, ist bei chronischer Neigung zur Hyperkaliämie eine langfristige Strategie zur Elektrolytkontrolle essenziell. Neben einer kaliumarmen Ernährung und Verzicht auf nephrotoxische oder kaliumsparende Medikamente (z. B. Amilorid, Comilorid) werden bei Neigung zur Hypervolämie Schleifendiuretika und/oder Thiazide eingesetzt. Alternativ bieten sich Austauschharze wie Resonium oder Patiromer an, wobei letzteres deutlich weniger gastrointestinale Nebenwirkungen hervorruft und in randomisierten Studien bei HFrEF zu höher tolerablen ACE-I/MRA-Dosierungen führte (21, 22). MRA sind zudem starke CYP3A4-Inhibitoren und daher vorsichtig mit Medikamenten wie Ketokonazol, Clarithromycin etc. zu kombinieren. Durch die zusätzliche Bindung an Steroid- und Androgenrezeptoren führt insbesondere Aldactone häufiger zu einer Gynäkomastie, was unter dem etwas selektiv wirkenden Eplerenon deutlich seltener auftritt.

SGLT2-Inhibitoren

In der DAPA-HF- und der EMPEROR-Reduced-Studie wurde der Effekt von Dapagliflozin respektive Empagliflozin versus Placebo bei symptomatischen Patienten (NYHA II-IV) mit einer LVEF<40% untersucht und eine ca. 25%ige Reduktion von kardiovaskulären Todesfällen und Hospitalisationen sowie eine verbesserte Lebensqualität und Leistungsfähigkeit beobachtet (23, 24). Der Effekt besteht schon früh nach Behandlungsbeginn und ist unabhängig davon, ob ein Diabetes Typ 2 vorliegt oder nicht.
Wie bei ACE-Hemmern fällt in den ersten Wochen nach Therapiebeginn die eGFR um bis zu 30% ab. Dies ist auf eine Reduktion der ungünstigen Hyperfiltration im Glomerulum zurückzuführen, wirkt sich jedoch langfristig nephroprotektiv aus. Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz können SGLT-2-I bis zu einer eGFR von 20ml/min/1.73m2 sicher eingeleitet und bis zum Beginn einer Dialyse oder einer Nierentransplantation fortgesetzt werden (25).
Selten tritt als schwere Nebenwirkung eine lebensbedrohliche diabetische Ketoazidose auf. Weil dies bei Diabetes mellitus Typ 1 gehäuft auftritt, werden SGLT-2-I bei dieser Patientengruppe nicht eingesetzt. Bei Verdacht und entsprechender Symptomatik (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durst, Atembeschwerden, Erschöpfung, Verwirrung) müssen daher auch bei normoglykämen Patienten Ketonkörper gesucht werden. Zur Prävention einer Ketoazidose werden SGLT-2-I bei kritisch kranken Patienten, schweren Infektionen, Volumendepletion oder vor grossen Operationen pausiert. Ausserdem müssen die Patienten auf einen gemässigten Alkoholkonsum sowie das Vermeiden einer ketogenen Diät hingewiesen werden.
Als weitere Nebenwirkung werden urogenitale Infektionen durch die Glucosurie begünstigt. Bei unkomplizierten Infektionen kann der SGLT2-Inhibitor unter entsprechender antibiotischer oder antimykotischer Therapie weitergeführt werden. Bei komplizierten Harnwegsinfekten (inkl. Sepsis) oder rezidivierenden urogenitalen Infektionen (≥3) sollten die SGLT2-Inhibitoren abgesetzt werden. Sofern die zugrunde liegende Ätiologie identifiziert und behandelt wurde, ist eine Wiederaufnahme nach einem infektionsfreien Jahr möglich (25).
Ältere Patienten zeigen häufiger eine atypische Symptomatik und sind anfälliger für Dehydratationen, Hypotonien und Hypoglykämien, weshalb bei ihnen besonders auf unerwünschte Wirkungen geachtet werden sollte.

Reihenfolge der Initiierung der Vierfachtherapie

Die optimale Einleitung der Vierfachtherapie beruht derzeit auf Expertenmeinungen, wobei wissenschaftliche Evidenz und entsprechende Empfehlungen in den ESC-Leitlinien fehlen. Vermutlich ist die Reihenfolge der Medikamentenwahl weit weniger entscheidend, als dass versucht wird, alle Substanzklassen rasch zu starten. Bei niedrigem Blutdruck kann ein Beginn mit SGLT2-I und MRA sinnvoll sein, bei schlechter Nierenfunktion empfiehlt sich, zuerst Betablocker und SGLT2-I einzusetzen. Liegt eine Hypervolämie vor, lohnt es sich, mit SGLT2-I, MRA und ARNI vor Einsatz des Betablockers zu beginnen. Im ambulanten Setting werden nach Erstdiagnose einer HFrEF alle vier Substanzklassen in niedriger Dosis innerhalb von 2-4 Wochen gestartet und über weitere 2-4 Wochen in kleinen Schritten bis zur Zieldosis aufdosiert (s. Tabelle 2). Bei Patienten mit vorbestehender Hypotonie oder Niereninsuffizienz ist zur Vermeidung von Nebenwirkungen oft ein langsameres Vorgehen notwendig. Während der Einführungsphase sind engmaschige hausärztliche Kontrollen der Laborparameter (v. a. Kreatinin und Kalium) sowie Beurteilung der Volämie notwendig. Häufig sinkt nach Etablierung dieser Vierfachtherapie der Diuretikabedarf durch die Verbesserung der Hämodynamik und additive diuretische Wirkung von MRA, SGLT-2-I und ARNI. Nach Spitalaustritt sollte bei einem weiteren Gewichtsverlust, klinischen Zeichen der Hypovolämie oder Kreatininanstieg ohne Zeichen einer erneuten Dekompensation die Diuretikadosis rasch reduziert werden, was im besten Fall durch den gut informierten Patienten in Eigenregie erfolgt.

Vericiguat

Vericiguat ist ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase, welche die Synthese von intrazellulärem zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP) katalysiert. cGMP ist ein wichtiges Signalmolekül und verbessert die Herzkontraktilität, den Gefässtonus und das kardiale Remodelling. Im VICTORIA-Trial reduzierte Vericiguat bei Herzinsuffizienzpatienten mit kürzlich klinischer Verschlechterung (intravenöse Diuretika oder Hospitalisation in den letzten 3-6 Monaten) und einer LVEF <45%, das Risiko einer Rehospitalisation um 10% (26). Es zeigte sich kein wesentlicher Effekt auf die Mortalität, was hauptsächlich durch die kränkere Studienpopulation mit entsprechend höherem NT-proBNP erklärt wurde. Aufgrund vordefinierter Subgruppenanalysen und Post-hoc-Studien ist Vericiguat bei einem NT-proBNP >5000 pg/ml mit Vorsicht einzusetzen und potenziell gefährlich bei Patienten mit einem NT-proBNP >8000 pg/ml (26, 27). Im Gegensatz zu den anderen Herzinsuffizienz-Medikamenten darf Vericiguat auch bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz (bis eGFR ≥ 15ml/min/1.73m2) gestartet werden. Zwar ist die am häufigsten beschriebene Nebenwirkung die Hypotonie (16.4%), allerdings war im VICTORIA-Trial die Blutdruckdifferenz im Vergleich zu Placebo nur 1 bis 2 mmHg tiefer und auch die Rate an symptomatischen Hypotonien mit 1.2% nur marginal erhöht (26). Somit eignet sich das Medikament insbesondere für Patienten, welche die gängigen HFrEF-Medikamente aufgrund einer fortgeschrittenen Niereninsuffizienz oder Hypotonie nicht tolerieren. Eine weitere mögliche Indikation besteht bei Verschlechterung der Herzinsuffizienz trotz optimaler Vierfachtherapie, sofern das NT-proBNP nicht exzessiv erhöht ist (5).

Rehabilitation

Es gibt konsistente Evidenz dafür, dass körperliches Training die Leistungstoleranz und die Lebensqualität von Patienten mit Herzinsuffizienz verbessert (5). Klinische Studien und Meta-analysen bei Menschen mit HFrEF zeigen zudem, dass eine kardiale Rehabilitation die Zahl der Krankenhausaufenthalte reduziert, Unsicherheiten bestehen über die Auswirkungen auf die Mortalität (5). Nebst moderatem Ausdauertraining kann auch ein hochintensives Intervalltraining den maximalen Sauerstoffverbrauch (VO2max) verbessern. Es ist daher immens wichtig, Patienten zum regelmässigen körperlichen Training zu animieren und bei chronisch fortgeschrittener Erkrankung, nach einer akuten Verschlechterung oder einer Hospitalisation aktiv in ein Rehabilitationsprogramm einzubinden (5).

Devices/Interventionen

Neben der klassischen medikamentösen Therapie der Herzinsuffizienz bestehen diverse weitere Therapiemöglichkeiten mit Devices oder Interventionen. Eine detaillierte Übersicht folgt in dieser Ausgabe der «Therapeutischen Umschau». Bleibt die LVEF unter leitlinienkonformer Therapie <35%, ist eine Versorgung mit einem implantierbaren Defibrillator zur Verminderung des plötzlichen Herztods zu diskutieren und bei zusätzlich breitem QRS (>130ms) eine kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) zu evaluieren (5). Besteht eine schwere sekundäre Mitralklappeninsuffizienz, sind chirurgische wie auch interventionelle Therapiestrategien zu erwägen (5).

Fortgeschrittene Herzinsuffizienz/Palliation

Viele Patienten entwickeln trotz weitreichender therapeutischer Massnahmen eine progrediente Herzinsuffizienz mit zunehmender Symptomatik (NYHA III-IV) und häufigen Hospitalisationen. In diesem Stadium der Erkrankung ist mit einer 1-Jahres-Mortalität zwischen 25 und 75% zu rechnen (5). Es ist daher wichtig, betroffene Patienten über die Prognose und die weiteren begrenzten therapeutischen Möglichkeiten (Herztransplantation, Herzunterstützungssysteme, Palliation) zu informieren. Spätestens zu diesem Zeitpunkt sollte mit den Patienten ein ausführliches Gespräch über die Gestaltung der letzten Lebensphase geführt werden und gegebenenfalls auch ein Palliative Care Team involviert werden.

Medikamentöse Behandlung der HFmrEF

Patienten mit einer HFmrEF haben klinische Merkmale, welche der HFrEF ähnlicher sind als der HFpEF. Die Mortalität ist hingegen tiefer als bei der HFrEF (28). Patienten mit HFmrEF sind öfter jünger, männlich und haben häufiger eine koronare Herzerkrankung, wohingegen Vorhofflimmern und nicht kardiale Komorbiditäten bei der HFpEF häufiger sind (28).
Es existieren bisher nur wenige prospektive, randomisierte, kontrollierte Studien, die explizit Patienten mit HFmrEF untersucht haben. So besteht die beste Evidenz derzeit für die SGLT-2-Inhibitoren, welche bei allen HFmrEF-Patienten eingesetzt werden sollten (29). Für alle andere Substanzklassen (ACE-I, ARNI, Betablocker, MRA) besteht eine Klasse-IIb-Empfehlung («kann erwogen werden»), welche sich primär auf Subgruppenanalysen stützt (5). Eine medikamentöse Therapie mit einer Vierfachtherapie sollte bei Patienten, welche eine Verbesserung der EF auf >40% erfahren haben (HFimpEF), unverändert fortgeführt werden. Bisher gibt es für diese Patientenpopulation keine spezifischen Studien. Hingegen zeigte eine Studie bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie und Verbesserung der EF auf >50% einen negativen Effekt, wenn die Medikation schrittweise gestoppt wird (31).

Fazit

Die Betreuung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist oft komplex und zeitaufwendig. Mittlerweile stehen zur Behandlung der Herzinsuffizienz mit eingeschränkter LVEF diverse Therapieoptionen zur Verfügung. Allgemein ist eine gute Prävention und Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen sowie die frühe Erkennung von Patienten, die an einer Herzinsuffizienz leiden essenziell – möglichst, bevor eine Hospitalisation notwendig wird. Durch eine rasche Einführung und Aufdosierung der Vierfachtherapie bei HFrEF können Episoden mit akuter Verschlechterung verhindert sowie die Lebensqualität und das Überleben verbessert werden. Hierdurch lassen sich unnötige Hospitalisationen sowie Konsultationen in der Hausarztpraxis vermeiden. Dies ist umso wichtiger aufgrund der in den nächsten Jahren zu erwartenden starken Zunahme der Prävalenz. Eine gute Zusammenarbeit zwischen Spezialisten und Grundversorgern mit Einbezug von Angehörigen und spezialisierten Pflegefachkräften trägt zum Behandlungserfolg bei. Weitere medikamentöse und nicht medikamentöse Therapien sind in Entwicklung und werden hoffentlich die Versorgung dieser vulnerablen Patientenpopulation weiter verbessern.

Zusammenfassung: Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion (heart failure with preserved ejection fraction; HFpEF) ist ein häufiges und im Alltag wichtiges Krankheitsbild, da HFpEF mit wiederholten Hospitalisationen und substanzieller Mortalität assoziiert ist. Pathophysiologische Hauptmerkmale der Erkrankung umfassen den kleinen linken Ventrikel mit konzentrischem Remodeling und gestörter Compliance sowie eine linksatriale Dysfunktion. Dies führt in Kombination zu einem Anstieg des linksatrialen und pulmonalen Drucks, zunächst nur unter Belastung und bei Progredienz auch in Ruhe und somit zu Belastungsdyspnoe und Leistungsintoleranz. Zusätzliche kardiovaskuläre Mechanismen (Vorhofflimmern, chronotrope Inkompetenz, koronare Herzkrankheit) und nicht kardiovaskuläre Komorbiditäten tragen in individuell unterschiedlichem Ausmass zu diesem Symptomkomplex bei. Die Dia­gnostik ist aufwendig und relativ komplex, aber zunehmend besser definiert. Die therapeutischen Optionen haben sich mit den neuen Daten zu den Sodium-Glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i) entscheidend verbessert. Im vorliegenden Artikel möchten wir eine Übersicht über das aktuelle Verständnis der Pathophysiologie von HFpEF, die Prinzipien der Diagnostik und die wichtigsten Daten aus den Interventionsstudien vermitteln und einen praktischen Therapieansatz aufzeigen.

Heart failure with preserved left ventricular ejection fraction (HFpEF)
Abstract: Heart failure with preserved left ventricular ejection fraction (HFpEF) is a common and very important disease entity because of its association with frequent repeat hospitalization and high mortality. Hallmarks of the underlying pathophysiology include a small left ventricular cavity due to concentric remodeling, impaired left ventricular compliance and left atrial dysfunction. This leads to an increase in left atrial and pulmonary pressure on exertion and in advanced stages of the disease already at rest with consecutive exertional dyspnea and exercise intolerance. Additional cardiovascular mechanisms including atrial fibrillation, chronotropic incompetence and coronary artery disease as well as non-cardiac co-morbidities contribute to a variable extent to the clinical picture. The diagnostic work-up is demanding and complex but the concepts have significantly improved during the last years. The study results of the Sodium Glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT-2-inhibitors) have revolutionized the treatment of HFpEF. In the present article, we provide an overview about the current understanding of the pathophysiology of HFpEF, the principles of the diagnostic pathways and a summary of the intervention studies in the field, and we propose an approach for the treatment in clinical practice.

Einleitung

Die Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion (left ventricular ejection fraction, LVEF; heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) hat sich von einer zunächst angezweifelten Entität zu einem etablierten Krankheitsbild entwickelt. Neu liegen mit den Sodium-Glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i) wirksame Medikamente zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit HFpEF vor, sodass die komplexe Diagnostik nicht mehr nur akademischen Charakter hat. Der vorliegende Artikel soll eine aktuelle Übersicht über die Pathophysiologie von HFpEF, den diagnostischen Ansatz und die Datenlage der relevanten Therapiestudien vermitteln.

Epidemiologie

Daten aus den USA suggerieren, dass die Inzidenz von HFpEF zunimmt (27 Fälle pro 100 000 Patientenjahre) und die Prävalenz der Herzinsuffizienz mit reduzierter LVEF (HFrEF) in den nächsten Jahren übersteigen wird. Während beispielsweise in der Behandlung des akuten Myokardinfarkts grosse Fortschritte gemacht wurden, was die Inzidenz von HFrEF günstig beeinflusst, sind Adipositas und Diabetes, die wichtigsten für HFpEF prädisponierenden Entitäten, weltweit auf dem Vormarsch. Traditionellerweise finden wir HFpEF bei älteren Frauen mit arterieller Hypertonie und Vorhofflimmern (old ladies heart), was immer noch Gültigkeit hat. Daneben existiert aber ein zunehmend häufiger metabo-inflammatorischer Phänotyp, der vor allem bei jüngeren Männern wichtig ist (1). Die Prognose von HFpEF ist trotz «erhaltener» LVEF nicht benigne, sondern insgesamt vergleichbar zu HFrEF.

Pathophysiologie

Patientinnen und Patienten mit HFpEF sind per definitionem charakterisiert durch eine LVEF ≥50% (2), was in der Regel mit einer normalen linksventrikulären Grösse und einem konzentrischen Remodeling einhergeht, obschon dies in der Definition nicht mehr explizit verlangt wird. Es ist unterdessen klar, dass eine «erhaltene» LVEF nicht bedeutet, dass die systolische linksventrikuläre Funktion normal ist. Häufig liegt eine Störung der Längsverkürzung vor, was mittels Tissue Doppler oder strain imaging erfassbar ist. Kennzeichnend für HFpEF (früher «diastolische Herzinsuffizienz») und im Zentrum der Diagnostik (vgl. unten) ist eine Störung der diastolischen linksventrikulären Funktion. Der linke Ventrikel weist eine Füllungsbehinderung auf (verminderte Compliance), was sowohl durch eine Störung der aktiven Relaxation als auch eine erhöhte passive Steifigkeit bedingt ist. Letztere wird durch die Kardiomyozyten (Hypertrophie und erhöhte Ruhespannung), aber auch das Interstitium (Fibrose) vermittelt. Der linke Ventrikel ist durch eine nach links und oben verschobene end-diastolische Druck-Volumen-Beziehung charakterisiert. Dies bedeutet konkret, dass der linksventrikuläre end-diastolische Druck bei einem bestimmten end-diastolischen Volumen bei HFpEF höher als bei «nicht-HFpEF» ist. Entsprechend kommt es bei HFpEF-Patientinnen und Patienten bei erhöhtem venösen Rückfluss (körperliche Belastung, Volumenzufuhr) zu einem überproportionalen Anstieg des LV-Füllungsdrucks und dadurch auch des linksatrialen Drucks, dies bei gleichzeitig nur geringer Steigerung von end-diastolischem Volumen und Schlagvolumen. Praktisch lässt sich das durch eine Rechtsherzkatheteruntersuchung mit körperlicher Belastung abbilden, wo es in der HFpEF-Situation zu einem stärkeren Anstieg des Wedge-Drucks (pulmonary artery wedge pressure, PAWP) als Ausdruck einer linksatrialen Hypertonie kommt (3). Neben der linksventrikulären Funktionsstörung ist die linksatriale Dysfunktion ein zentrales pathophysiologisches Element (1). Diese ist typischerweise die Folge einer linksventrikulären Füllungsstörung und vermittelt häufig in Kombination mit einer funktionellen Mitralinsuffizienz (sogenannte «atriale Mitralinsuffizienz») den Druckanstieg im Vorhof und in den Lungenvenen. Im weiter fortgeschrittenen Stadium kommt es zu einer chronischen pulmonalen Drucksteigerung, welche zunächst rein passiv bedingt ist durch den erhöhten linksatrialen Druck (isolierte post-kapilläre pulmonale Hypertonie), aber im Verlauf durch eine zusätzliche prä-kapilläre Komponente (pulmonalvaskuläres Remodeling) kompliziert werden kann (kombiniert prä- und post-kapilläre pulmonale Hypertonie). Dies wiederum führt früher oder später zu einer rechtsventrikulären Funktionsstörung und Dilation, einer funktionellen Trikuspidalinsuffizienz und einem erhöhten rechtsatrialen Druck. Neben dieser klassischen progressiven «Rückstau-Pathophysiologie» sind zusätzliche Aspekte zu bedenken. Erstens kommt es zu einer ventrikulären Interaktion via das gemeinsame Septum und das Perikard («ventrikuläre Interdependenz»), wobei dem pericardial restraint insbesondere bei schwerer Adipositas eine zentrale Rolle zugeschrieben wird. Zweitens ist die Entwicklung einer rechtsventrikulären und einer (bi-)atrialen Dysfunktion auch unabhängig vom linksventrikulären Druck möglich, insbesondere wenn es zu Vorhofflimmern gekommen ist. Drittens können weitere Faktoren eine Rolle spielen, wie ein erhöhter peripherer Widerstand bzw. abnormes «ventriculo-arterielles Coupling» (ungünstige Abstimmung von Ventrikel- und Gefässsteifigkeit), eine koronare Herzkrankheit und/oder eine chronotrope Inkompetenz. Die wesentlichen kardiovaskulären Mechanismen bei HFpEF sind in Abbildung 1 schematisch zusammengefasst.
Während initial die klassische Pathophysiologie der hypertensiven Herzkrankheit als HFpEF-Prototyp im Zentrum stand, wurde inzwischen klar, dass dieses Modell nicht bei allen Patientinnen und Patienten mit HFpEF erklärend ist und dass HFpEF nicht generell eine left ventricular pressure overload condition ist. Als Ursache der diskutierten kardiovaskulären Dysfunktion bei HFpEF wird aktuell eine entzündlich bedingte endotheliale Funktionsstörung (insbesondere der koronaren Mikrozirkulation) propagiert (4). Zentral bei diesem Modell ist eine verminderte Verfügbarkeit von nitric oxide (NO) mit konsekutiver zellulär reduzierter Aktivität/Verfügbarkeit von löslicher Guanylatzyklase, zyklischem Guanosinmonophosphat und Proteinkinase G. Adipositas und Diabetes werden als die zentralen Driver eines pro-inflammatorischen Zustands in der Pathogenese des «metabo-inflammatorischen Phänotyps» angesehen. Neben der kardialen Funktionsstörung wird eine Dysfunktion der Skelettmuskulatur diskutiert. Durch die verminderte Fähigkeit der Muskulatur, Sauerstoff aus dem Blut zu extrahieren und zu metabolisieren, wird die maximale Sauerstoffaufnahme zusätzlich kompromittiert. Aktuell gehen wir von der Existenz verschiedener HFpEF-Phänotypen aus (phenotype diversity). Diese unterscheiden sich durch unterschiedliche Profile bezüglich prädominanter kardiovaskulärer Mechanismen und dem Spektrum der Komorbiditäten (Abbildung 1). Dieses Konzept kann den fehlenden Effekt vieler bisher untersuchter Interventionen in unselektionierten HFpEF-Populationen erklären und verlangt nach einem individualisierten Behandlungsansatz.

Diagnostik

Eine «erhaltene» LVEF ist eine conditio sine qua non für die Diagnose von HFpEF, ist dafür aber nicht ausreichend. Gemäss den aktuellen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) und der «universellen Definition» der Herzinsuffizienz ist HFpEF durch den LVEF-Bereich ≥50% charakterisiert und grenzt sich so von der Herzinsuffizienz mit leicht verminderter LVEF (heart failure with mildly reduced (früher: midrange) ejection fraction; HFmrEF; LVEF 41-49%) ab (2, 5). Die Entität HFmrEF wird in einem separaten Artikel in diesem Heft diskutiert. Wir gehen nur soweit darauf ein, wie es für das Verständnis der wesentlichen Aspekte von HFpEF erforderlich ist. Während bei Vorliegen von typischen Symptomen und fakultativ klinischen Zeichen (z. B. Lungenstauung, Ödeme) und Nachweis einer LVEF ≤40% oder 41-49% die Diagnose einer HFrEF bzw. HFmrEF definitiv gestellt werden kann, gilt dies für eine LVEF ≥50% nicht, da dieser LVEF-Bereich eigentlich normal ist (2). Zum einen müssen zusätzliche klinische, echokardiografische und/oder Biomarker-Kriterien erfüllt sein (siehe unten). Zum anderen müssen nicht kardiale Ursachen (z. B. Lungenerkrankung, Hyper-/Hypothyreose, Anämie) und spezifische kardiale Entitäten, welche mit erhaltener LVEF einhergehen können, aber nicht als HFpEF im engeren Sinne gelten, ausgeschlossen werden (Tabelle 1). Letztere werden aktuell entweder als «sekundäre HFpEF» (Europa) (6) oder «HFpEF-Maskierer»/«HFpEF-Mimics» (USA) (1, 7). bezeichnet. Unabhängig von der Terminologie existieren für diese Entitäten definierte Therapien. Entsprechend müssen diese Erkrankungen aktiv gesucht werden mittels definierter diagnostischer Pathways (Tabelle 1). Im klinischen Alltag werden etablierte HFpEF-Therapien (in erster Linie SGLT2i) in diesem Kontext mit dem Argument einer «HFpEF-Physiologie» eingesetzt (z. B. bei kardialer Amyloidose), was aber klar als off-label use angesehen werden muss. Im Zentrum der Diagnostik der HFpEF steht nach Ausschluss von den erwähnten spezifischen Ursachen dann der Nachweis einer linksventrikulären diastolischen Funktionsstörung und deren Konsequenzen. Als Goldstandard gilt aktuell der Rechtsherzkatheter mit Nachweis eines mittlerer PAWP (mPAWP) >15 mmHg in Ruhe und/oder >25 mmHg unter Belastung (1). Da diese invasive und aufwendige Untersuchung im Alltag nicht flächendeckend eingesetzt werden kann, existieren als Annäherung primär zwei nicht invasive Algorithmen, der europäische HFA-PEFF-Score (Abbildung 2) (8) und der amerikanische (Mayo) H2FPEF-Score (Abbildung 3) (9). Der HFA-PEFF-Score besteht aus verschiedenen echokardiografischen Parametern sowie zentral dem B-type natriuretic peptide (BNP) oder N-terminal-proBNP (NT-proBNP), wobei gemäss Major- und Minor-Kriterien ein Score von 0 bis 6 Punkten erreicht werden kann (Abbildung 2). Bei einem Score von ≥5 Punkten kann die Diagnose HFpEF gestellt werden, bei ≤1 Punkten ist diese unwahrscheinlich. Im Graubereich von 2-4 Punkten ist ein funktioneller Test notwendig, entweder eine diastolische Stress-Echokardiografie (gute Sensitivität, nicht spezifisch, zudem technisch anspruchsvoll) oder direkt ein Rechtsherzkatheter mit Belastung (8). Problematisch sind bei diesem Algorithmus das starke Gewicht des BNP/NT-proBNP bzw. die dafür vorgeschlagenen Grenzwerte. Es ist unterdessen gut dokumentiert, dass BNP und NT-proBNP bei HFpEF-Patientinnen und -Patienten im kompensierten Zustand relativ tief sein können, da die BNP-Produktion durch die linksventrikuläre Wandspannung determiniert ist, welche bei konzentrisch remodelierten Ventrikel (dicke Wand, kleiner Durchmesser) deutlich tiefer als bei HFrEF ist. Zudem führt die Adipositas zu tieferen BNP/NT-proBNP-Werten. Es wurde explizit nachgewiesen, dass übergewichtige HFpEF-Patienten, die die invasiv-hämodynamischen Kriterien einer HFpEF erfüllen, ein NT-proBNP <125 ng/l aufweisen können, was tiefer ist als das Minor-Kriterium des HFA-PEFF-Scores (10). Der HFA-PEFF-Score ist im Gegensatz zum H2FPEF-Score nicht gegen den invasiven Goldstandard validiert. Letzterer wurde in einer Kohorte von Patientinnen und Patienten ermittelt, welche sich infolge Belastungsdyspnoe einem Rechtsherzkatheter mit Belastung unterzogen (9). Ein weiterer Vorteil des H2FPEF-Scores ist dessen Einfachheit, indem wenige klinische und simple echokardiografische Parameter in einer simplen Art und Weise kombiniert werden (Abbildung 3). Die Wahrscheinlichkeit einer HFpEF verdoppelt sich mit jedem Score-Punkt. Auffallend ist die Tatsache, dass das NT-proBNP im Score nicht enthalten ist. Dies hat zum einen damit zu tun, dass bei einem Viertel der Testkohorte kein NT-proBNP gemessen wurde, aber auch die Limitation von nicht Body-Mass-Index-korrigierten NT-proBNP-Werten in der Population mit hoher Prävalenz von Adipositas (mittlerer BMI in dieser Kohorte: 33 kg/m2) spielt eine Rolle (9). Ein kürzlich publizierter Vergleich der beiden Scores in einer multizentrischen Kohorte hat klare Vorteile für den H2FPEF-Score gezeigt (vergleichbare Spezifität aber bessere Sensitivität als der HFA-PEFF-Score) (11). Im klinischen Alltag wird man eine detaillierte Echokardiografie durchführen und ein NT-proBNP messen und sich dann durch Berechnung beider Scores ein Bild verschaffen. In der Praxis wird man auch bei vielen Patientinnen und Patienten eine Koronarangiografie durchführen, da eine koronare Herzkrankheit wie oben ausgeführt eine wichtige Differentialdiagnose darstellt. In diesem Fall ist zu überlegen, ob bei intermediären Scores gleichzeitig ein Rechtsherzkatheter (in der Regel via brachialen Zugang möglich) erfolgen soll. Falls der mPAWP bereits in Ruhe erhöht ist (>15 mmHg), kann die Diagnose HFpEF gestellt werden. Falls dies nicht der Fall ist, müsste eine physikalische Belastung angeschlossen werden. Wenn dafür keine Infrastruktur/Expertise vorhanden ist, kann als Annäherung ein PAWP mit passivem Anheben der Beine gemessen werden. Es wurde kürzlich in einer kleinen Studie gezeigt, dass ein mPAWP ≥19 mmHg nach diesem Manöver 100% spezifisch für einen Anstieg des mPAWP auf >25 mmHg unter physikalischer Belastung ist (12). Im Zweifelsfall und falls dies überhaupt möglich ist (z.B. orthopädische oder koordinative Einschränkungen hinsichtlich Velofahren in Rückenlage), kann die Patientin oder der Patient einem spezialisierten Zentrum zugewiesen werden. Gleichzeitig müssen wir realisieren, dass in den klinischen Studien andere und unterschiedliche Einschlusskriterien angewendet wurden. Die beiden grossen positiven SGLT2i-Studien haben nur Patientinnen und Patienten mit NT-proBNP ≥300 ng/l (bei Vorhofflimmern: ≥600-900 ng/l) eingeschlossen, und dies sind streng genommen diejenigen, bei denen die Therapie nachgewiesenermassen effektiv ist.

Therapie

Noch in den 2021 ESC-Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz wurde festgehalten, dass keine Therapie existiert, welche Morbidität und Mortalität von Patientinnen und Patienten mit HFpEF verbessert (2). Durch die überzeugenden Daten zu den SGLT2i hat sich dies substanziell geändert, was auch ein Update der Leitlinien im Herbst 2023 bewirkte (13). Dies soll aber nicht darüber hinwegtäuschen, dass diverse andere Substanzen als Therapeutika bei HFpEF untersucht worden sind. Die Ergebnisse dieser Studien haben ebenfalls Implikationen für den klinischen Alltag, indem sie uns informieren, welche Substanzen bei HFpEF nicht gegeben werden sollen. Die wesentlichen Daten sind in Tabelle 2 zusammengefasst und werden nachfolgend diskutiert.

Diuretika

Weiterhin haben Diuretika in den 2021 ESC-Leitlinien (und Update 2023) eine Klasse-I-Empfehlung als symptomatische Therapie der HFpEF (einzige Klasse-I-Empfehlung neben SGLT2i und Suche nach und Behandlung von Komorbiditäten) (2, 13). Aufgrund der steilen end-diastolischen Druck-Volumen-Beziehung des kleinen und steifen linken Ventrikels ist ein Schleifendiuretikum symptomatisch bei HFpEF oft sehr effektiv. Gleichzeitig besteht aufgrund dieser Pathophysiologie die Gefahr der Überbehandlung mit Hypotonie und low output, sodass Diuretika in möglichst tiefer Dosierung und so kurz wie möglich eingesetzt werden sollen. Obschon es sich um eine Klasse-I-Indikation handelt, gibt es für Schleifendiuretika bei HFpEF keine Evidenz aus randomisierten Studien.

Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer (ACE-Hemmer), Angiotensin-Rezeptor-Blocker und Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Hemmer

Die Studien mit ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Blockern können dahingehend zusammengefasst werden, dass die untersuchten Substanzen Perindopril (14), Candesartan (15) und Irbesartan (16) Mortalität und Hospitalisationen bei HFpEF nicht reduzierten. Der günstige Effekt von Candesartan auf Hospitalisation in der CHARM-preserved (Candesartan versus Placebo) war durch die HFmrEF-Population der Studie erklärt (LVEF 40-49%; Einschlusskriterium für CHARM-preserved: LVEF >40%). In einer mechanistischen Studie ohne klinische Endpunkte führte der Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor Sacubtril/Valsartan bei HFpEF-Patientinnen und -Patienten (LVEF ≥45%) nach 12 Wochen zu einer stärkeren Reduktion des NT-proBNP und des linksatrialen Volumens im Vergleich zu Valsartan allein (17). Die randomisierte PARAGON-HF-Studie (Sacubitril/Valsartan versus Valsartan allein) fiel bezüglich des primären Endpunkts kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz grenzwertig aus (p=0.06) und sorgte für kontroverse Diskussionen und unterschiedliche Interpretationen (18). Für diese Studie betrug der LVEF-Grenzwert für den Einschluss ebenfalls ≥45% (also nicht ≥50%), und es bestand ähnlich wie bei der CHARM-preserved-Studie eine Interaktion der LVEF mit dem Effekt des Verums, indem die Patientinnen und Patienten mit inframedianer LVEF (≤57%) profitierten. Ebenso profitierten Frauen eher als Männer. Da dies aber Resultate von Subgruppenanalysen sind, besteht für Sacubril/Valsartan gemäss ESC-Leitlinien keine Indikation für die Behandlung von HFpEF (wohl aber für HFmrEF) (2, 13). Gemäss US-Guidelines 2022 (19) bzw. einem US-Expertenkonsensus 2023 (7) ist Sacubitril/Valsartan für Frauen mit HFpEF und Männer mit HFpEF und «LVEF <55-60%» empfohlen (Klasse IIb). Ein Angiotensin-Rezeptor-Blocker (primär Candesartan) ist in den USA empfohlen (nicht gemäss ESC), wenn Sacubitril/Valsartan indiziert wäre, dieses aber wegen Unverträglichkeit/Kosten nicht infrage kommt (auch Klasse IIb).

Betablocker

Traditionell galt das Paradigma, dass Betablocker bei HFpEF durch Verlängerung der Diastolendauer eine günstige Wirkung haben («more time to relax»). Die entsprechende Datenlage bei HFpEF ist allerdings extrem bescheiden. Kleinere Studien waren neutral oder nicht konklusiv hinsichtlich Surrogat-Endpunkten wie diastolische Funktion oder Leistungsfähigkeit (6-Minuten-Gehtest, maximale Sauerstoffaufnahme (peak VO2)). Daten der SENIORS-Studie zeigten für Patientinnen und Patienten mit LVEF >35% ähnlich günstige Effekte (kombinierter Endpunkt Tod oder Hospitalisation aufgrund von kardiovaskulären Problemen) von Nebivolol gegenüber Placebo wie für diejenigen mit LVEF ≤35% (20). Die eigentliche HFpEF-Subpopulation in diese Subgruppe (LVEF ≥50%) war aber sehr klein, sodass keine verlässlichen Schlussfolgerungen bezüglich HFpEF abgeleitet werden können. Betablocker spielen wahrscheinlich primär eine Rolle bei HFpEF mit Vorhofflimmern zum Erreichen einer ausreichenden Herzfrequenzkontrolle. Andererseits gibt es zunehmend Hinweise, dass eine tiefe Herzfrequenz im Sinusrhythmus mit Einschränkung der chronotropen Kompetenz symptomatisch ungünstig ist, da bei einem nicht steigerbaren Schlagvolumen der cardiac output von der Herzfrequenz abhängt. In einer prospektiven Studie wurde gezeigt, dass Patientinnen und Patienten mit HFpEF, die unter Betablockertherapie eine chronotrope Inkompetenz aufweisen, die peak VO2 durch Absetzen des Betablockers signifikant verbessern konnten (21). Weder die ESC- noch die US-Leitlinien geben bezüglich Betablockern bei HFpEF eine Empfehlung ab.

Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten

Zwei mechanistische Studien haben konsistente Effekte des Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten Spironolacton auf die diastolische linksventrikuläre Funktion (E/e`) in Ruhe, aber divergente Resultate bezüglich peak VO2 ergeben (eine Studie neutral, eine positiv) (22, 23). Die randomisierte TOPCAT-Studie war bezüglich des primären kombinierten Endpunkts (kardiovaskulärer Tod, überlebter cardiac arrest, Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz) neutral, wobei die Hospitalisationen infolge Herzinsuffizienz allein durch Spironolacton (d. h. Komponente des primären Endpunkts) reduziert wurden (24). Diese Studie wird aufgrund von Post-hoc-Analysen diskrepant diskutiert und interpretiert. Auffallend waren eklatant unterschiedliche Ereignisraten und Therapieeffekte bei den in Nord-/Südamerika versus Georgien/Russland eingeschlossenen Patientinnen und Patienten, indem das in Nord-/Südamerika rekrutierte Kollektiv deutlich mehr Ereignisse hatte als die Population in Russland/Georgien und von Spironolacton profitierte (25). Messungen von Metaboliten von Spironolacton im Urin und der Verlauf des Kaliums unter Therapie und die erwähnten klinischen Daten suggerieren, dass ein relevanter Prozentsatz der in Russland/Georgien eingeschlossenen Patientinnen und Patienten keine HFpEF hatte (eher COPD; viel bessere Prognose als in Amerika) und kein Spironolacton einnahm (26). Somit ist diese Studie ein starkes Signal für einen günstigen Effekt von Spironolacton bei HFpEF. Die Leitlinien der ESC empfehlen Spironolacton aber trotzdem nicht (tun dies nur für HFmrEF aufgrund einer Post-hoc-Analyse, welche zeigte, dass Spironolacton in einer Analyse der Gesamtpopulation einen Effekt auf den primären Endpunkt im tiefsten Spektrum der LVEF von 45-50% hatte) (2, 13). Die 2022 US-Leitlinien (19) und ein US-Expertenkonsensus (7) aus dem Jahr 2023 empfehlen Spironolacton aber (Klasse IIb) für die Behandlung von HFpEF mit der gleichen Spezifizierung wie für Sacubitril/Valsartan (Frauen, Männer mit LVEF <55-60%).

SGLT2i

Die SGLT2i hemmen die Glucose- und Natrium-Rück-
resorption im proximalen Tubulus, führen so zu Glucosurie und Natriurese und wirken entsprechend leicht diuretisch. Sie haben aber auch direkte kardiale Effekte, deren genauen Mechanismen viel diskutiert, aber nicht im Detail bekannt sind. Es wird davon ausgegangen, dass es keine kardialen SGLT2-Rezeptoren gibt und metabolische Anpassungen für die kardialen Veränderungen verantwortlich sind. Nachdem für die beiden SGLT2i Dapagliflozin und Empagliflozin bei HFrEF unabhängig vom Vorliegen eines Diabetes überzeugende Ergebnisse bezüglich Morbidität und Mortalität gezeigt worden waren, folgten entsprechende Studien auch für HFpEF (und HFmrEF) (27, 28). Die EMPEROR-preserved (Empagliflozin versus Placebo) (27)- und DELIVER (Dapagliflozin versus Placebo) (28)-Studien haben praktisch deckungsgleiche Populationen eingeschlossen (jeweils LVEF >40%) und fast übereinstimmende Resultate ergeben. In beiden Studien führte der SGT2i zu einer signifikanten Reduktion des primären Endpunkts (relative Risikoreduktion ca. 20%) kardiovaskulärer Tod und Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz,
wobei das Ergebnis durch die Hospitalisationen getrieben war und das Vorliegen eines Diabetes wie bei HFrEF keinen Einfluss auf die Effektivität des Verums hatte. Als Unterschiede zwischen den beiden Studien sind zu nennen, dass in DELIVER auch Patientinnen und Patienten mit auf >40% verbesserter LVEF (recovered LVEF) eingeschlossen wurden und dass in DELIVER keine Abschwächung des Effekts des SGLT2i mit steigender LVEF beobachtet wurde. Der letztere Effekt wurde in einer Metaanalyse aber als statistisch nicht bedeutsam beurteilt (29). In beiden Studien bestand separat kein signifikanter Effekt auf die kardiovaskuläre Mortalität, während dies in einer Metaanalyse der beiden Studien ein grenzwertiges Signifikanzniveau erreichte (29). Obschon die kardiovaskuläre Mortalität nicht ganz eindeutig reduziert wurde, haben die SGLT2i Empagliflozin und Dapagliflozin im 2023 Update der ESC-Leitlinien eine Klasse-I-Indikation für die Behandlung von HFpEF bekommen (13). Analog werden SGLT2i im US-Expertenkonsensus als primäre Therapie von Patientinnen und Patienten mit HFpEF empfohlen (7) (nicht in den US-Leitlinien (19), da zum Zeitpunkt der Publikation DELIVER noch nicht publiziert war). Die SGLT2i
haben grundsätzlich ein gutes Sicherheitsprofil, verursachen wenig Nebenwirkungen (primär genitale Infekte), haben nur einen minimen blutdrucksenkenden Effekt und sind so im Alltag einfach zu handhaben (fixe Dosierung von 10 mg für beide Sub­stanzen, keine Titration nötig). Wichtig für die Vermeidung der seltenen Ketoazidose ist es, dass die Patientinnen und Patienten auf die sick-day rules hingewiesen werden. Dies heisst, dass der SGLT2i bei fehlender Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme pausiert werden sollte.

Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1)
Rezeptor Agonisten

Der GLP-1-Rezeptor-Agonist Semaglutid wurde kürzlich bei einer adipösen HFpEF-Population ohne Diabetes untersucht. Unter Semaglutid kam es zu einer ausgeprägten Gewichtsreduktion und Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke und Lebensqualität im Vergleich zu Placebo (30). Gleichzeitig wurde unter Semaglutid das NT-proBNP reduziert, was bemerkenswert ist, da eine reine Gewichtsreduktion eigentlich zu einem Anstieg des NT-proBNP führt. Diese Beobachtung wird zusammen mit vielversprechenden präklinischen Daten als Hinweis für bedeutsame kardiale Effekte durch Semaglutid gewertet.

Ivabradin

Der selektive Inhibitor des If-Kanals des Sinusknotens wurde in mehreren HFpEF-Studien untersucht, um die Hypothese des Nutzens einer reinen Herzfrequenzreduktion (vgl. Betablocker) zu prüfen. Zwei mechanistische Studien haben aber widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich des Effekts einer kurzfristigen Therapie (Dauer 7 bzw. 14 Tage) mit Ivabradin auf die peak VO2 ergeben (31, 32). Die grössere (n=179) und über einen deutlich längeren Zeitraum (8 Monate) durchgeführte EDIFY-Studie zeigte keinen Effekt von Ivabradin (Zieldosis 2×7.5 mg) auf 6-Minuten-Gehstrecke, E/e‘ und NT-proBNP 33. Aktuell hat Ivabradin in den Leitlinien keine Indikation für die Behandlung von HFpEF.

Digoxin

In HFpEF-Stratum (LVEF >45%, alle Patienten im Sinusrhythmus) der DIG-Studie hatte Digoxin keinen Effekt auf Mortalität oder Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz 34. Der Stellenwert von Digoxin bei HFpEF und Vorhofflimmern ist nicht definiert.

Kalziumkanalblocker

Theoretisch sind Kalziumkanalbocker vom Nicht-Dihydropyridin-Typ (Verapamil und Diltiazem) durch Verlängerung der Diastolendauer und lusitrope Effekte ideale Medikamente bei HFpEF. Die vorliegenden Daten sind diesbezüglich aber nicht konklusiv. Gemäss einer neuen Metaanalyse sind Kalziumkanalbocker vom Nicht-Dihydropyridin-Typ und vom Dihydropyridin-Typ (primär Amlodipin, Felodipin) bei HFpEF aber sicher (neutral hinsichtlich kardiovaskulärem Tod und Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz) und können so zur Behandlung einer arteriellen Hypertonie bei diesen Patientinnen und Patienten eingesetzt werden (35).

Verbesserung der NO-Verfügbarkeit

Entsprechend der postulierten Pathophysiologie von HFpEF haben mehrere Studien das Prinzip einer Verbesserung der NO-Verfügbarkeit durch verschiedene medikamentöse Ansätze untersucht. Klassisches Isosorbid-Mononitrat führt im Vergleich zu Placebo zu einer Reduktion (statt Zunahme) der körperlichen Aktivität (36). Da eine chronische Nitrattherapie mit Toleranzentwicklung und/oder Hypotonie einhergeht, haben neuere Studien die Verabreichung von anorganischem Nitrit als NO-Quelle untersucht. Allerdings konnten die vielsprechenden akuten hämodynamischen Effekte (Reduktion PAWP unter Belastung) von intravenösem und inhaliertem anorganischen Nitrit in einer vierwöchigen Studie mit inhaliertem anorganischen Nitrit nicht bestätigt werden (keine Verbesserung peak VO2, NT-proBNP, E/e`, Grösse des linken Vorhofs) (37). Die Daten für den Phosphodiesterase-5-Hemmer Sildenafil sind ebenfalls nicht schlüssig. Bei unselektionierten Patientinnen und Patienten mit HFpEF (38) oder HFpEF mit rein post-kapillärer pulmonaler Hypertonie (39) hatte Sildenafil keinen Effekt auf die peak VO2 bzw. den pulmonalen Druck. Dies steht im Kontrast zu einer früheren Studie bei einem ausgewählten HFpEF-Kollektiv (pulmonale Hypertonie, meist kombiniert prä- und post-kapillär, alle mit Rechtsherzinsuffizienz), die eine hochsignifikante Reduktion von pulmonalem Druck und PAWP und eine Verbesserung der rechtsventrikulären Funktion gezeigt hatte (40). Für den zyklischen
Guanylzyklase-Stimulator Riociguat (zugelassen für die Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie) wurde in einer Dosisfindungsstudie (akuter Effekt einer Einzeldosis) keine Reduktion des pulmonalen Drucks, aber eine Zunahme des Schlagvolumens und in einer randomisierten Studie über 26 Wochen bei Patientinnen und Patienten mit HFpEF und post-kapillärer pulmonaler Hypertonie ein Anstieg des Herz-Minuten-Volumens nachgewiesen (41). Die verwandte Substanz Vericiguat hatte in zwei Studien keinen Effekt auf NT-proBNP, linksatriales Volumen und 6-Minuten-Gehstrecke und nicht konklusive Auswirkung auf die Lebensqualität. Für all diese Substanzen existieren bisher keine etablierten Indikationen bei Patientinnen und Patienten mit HFpEF.

Anämie/Eisenmangel

Die Rolle von Anämie und Eisenmangel bei HFpEF ist unklar. Die Gabe von Erythropoetin bei anämen Patientinnen und Patienten mit HFpEF führte zu einem Anstieg des Hämoglobins, resultierte im Vergleich zu Placebo aber nicht in einer Reduktion der linksventrikulären Masse oder einer Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke oder der Lebensqualität (42). Während intravenöses Eisen (Eisen-Carbomaltose) bei HFrEF zumindest symptomatisch effektiv ist, liegen für HFpEF noch keine Daten vor.

Revaskularisation

Das Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit ist bei HFpEF mit einer Verschlechterung der LVEF und einer erhöhten Mortalität assoziiert, und eine retrospektive Analyse suggeriert, dass eine komplette Revaskularisation diese Entwicklung verhindern kann (43). Im Gegensatz zu HFrEF liegen uns keinerlei Daten aus randomisierten Studien zum Effekt einer interventionellen oder chirurgischen Koronarrevaskularisation bei HFpEF vor. Die koronare Herzkrankheit soll gemäss aktuellen Leitlinien basierend auf Symptomen, Ausmass einer Ischämie und anatomischer Komplexität primär unabhängig von der HFpEF behandelt werden. Erst nach adäquater Therapie der koronaren Herzkrankheit wird es klar sein, ob noch eine HFpEF im engeren Sinn vorliegt.

Management des Vorhofflimmerns

Das Vorliegen eines Vorhofflimmerns ist bei HFpEF mit einem besonders ungünstigen hämodynamischen Profil assoziiert. Wie bei HFrEF geht man von einer teufelskreisartigen Interaktion zwischen Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern aus. Eine kleine randomisierte Studie hat nun sehr eindrückliche Effekte einer Pulmonalvenenisolation auf Hämodynamik, NT-proBNP, peak VO2 und Lebensqualität nachgewiesen 44. Auch wenn die Datenlage noch zu knapp ist für eine Leitlinienempfehlung, muss man sich im Alltag bei allen Patientinnen und Patienten mit Vorhofflimmern neben der Etablierung und Erhaltung einer oralen Antikoagulation fragen, inwieweit eine Rhythmuskontrolle realistisch und sinnvoll ist.

Training

Wie in anderen Settings können Patienten mit HFpEF durch körperliches Training ihre Leistungsfähigkeit verbessern, wobei dies auch mit Verbesserung der diastolischen linksventrikulären Funktion (E/e`, Grösse des linken Vorhofs) einhergeht (45, 46). Entsprechend sollte Training/Rehabilitation immer Teil des Behandlungskonzepts bei HFpEF sein.

Interatriales Shunt-Device

Die Kreation eines Vorhofseptumdefekts durch ein perkutan implantierbares Device (Durchmesser 8 mm) mit der Idee einer Dekompression des linken Vorhofs hat in einer unkontrollierten Studie zu einer Reduktion des Anstiegs des PAWP unter Belastung und Verbesserung der Leistungsfähigkeit bei HFpEF-Patientinnen und -Patienten geführt (Follow-up ein Jahr). Eine kleine mittels Sham-Prozedur kontrollierte Studie hat eine signifikante Reduktion des PAWP unter Belastung bestätigt. In einer grösseren randomisierten, ebenfalls mittels Sham-Prozedur kontrollierten Studie konnten aber keine relevanten Effekte auf klinische Endpunkte beobachtet werden (47). Eine Post-hoc-Analyse kam zum Schluss, dass Patientinnen und Patienten ohne «latente pulmonalvaskuläre Erkrankung» (pulmonalvaskulärer Widerstand <1.74 WU) profitieren könnten, während sich diejenigen mit latenter pulmonalvaskulärer Erkrankung verschlechtern könnten (48).

Weitere Devices

In einer kleinen randomisierten Cross-over-Studie an 32 Patienten bewirkte rechtsatriales Pacing (de novo implantation eines Schrittmachers) bei chronotroper Inkompentenz keine verbesserte Leistungsfähigkeit gemessen am peak VO2 (49). Hingegen scheint eine individuelle Anpassung der Grundfrequenz über 60 bpm bei Patientinnen und Patienten mit HFpEF und bereits vorgängig implantiertem Schrittmacher (57% Sick Sinus Syndrom, 43% AV-Block) unter möglichst guter Reduktion von RV-Pacing eine Verbesserung der Leistungsfähigkeit zu bringen (50). Für die kardiale Resynchronisationstherapie bei HFpEF liegen keine Daten vor. Klappeneingriffe sind bei HFpEF ebenfalls nicht etabliert, und obschon eine funktionelle Mitral- und/oder Trikuspidalinsuffizienz (in der Regel «atriale» Insuffizienz) pathophysiologisch eine Rolle spielen kann, müssen alle Interventionen in diesem Kontext bei HFpEF vorderhand als experimentell angesehen und auch so deklariert werden. Aktuell sind verschiedene Device-Studien bei HFpEF im Gange, deren Resultate in den nächsten Jahren erwartet werden.

Vorgehen in der Praxis

Ein möglicher Ansatz für das therapeutische Vorgehen in der Praxis ist in Abbildung 4 dargestellt. Dabei handelt es sich um eine modifizierte Form eines Vorschlags einer US- Expertengruppe (1). Die hauptsächliche Modifikation ist das Weglassen von Sacubril/Valsartan aus dem Algorithmus, da das Medikament wie oben diskutiert in den ESC-Leitlinien nicht empfohlen ist und in der Schweiz für die Behandlung von HFpEF auch nicht zugelassen ist und nicht vergütet wird. Spironolacton wurde im Algorithmus belassen, obschon das Medikament in den ESC-Leitlinien ebenfalls nicht empfohlen wird. Es handelt sich aber um ein kostengünstiges Medikament, welches auch zur Behandlung einer Hypertonie und/oder Hypokaliämie eingesetzt werden kann, sodass ein Einsatz bei HFpEF meist nicht mit fehlender Kostenübernahme sanktioniert werden dürfte. Wie bereits diskutiert, wird die Behandlung gemäss kardiovaskuläre Ko-Faktoren und Komorbiditäten individualisiert. Essentiell ist auch die Patientenedukation und Schulung des Selbstmanagements (z. B. Diuretika).