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Kardiovaskuläre Erkrankungen in der Schweiz – Prävalenz und Versorgung

Kardiovaskuläre Erkrankungen (cardiovascular diseases, CVD) stellen weltweit und in der Schweiz ein erhebliches Gesundheitsproblem dar. Trotz präventiver Massnahmen und Fortschritten in der Behandlung führen kardiovaskuläre Erkrankungen in der Schweiz immer noch zu einer beträchtlichen Zahl von Hospitalisierungen (133 000 in 2021) und sind für fast 1/3 aller Todesfälle (19 600 in 2021) verantwortlich. Die Notfallversorgung akuter kardiovaskulärer Ereignisse weist heute in der Schweiz im Vergleich zum Ausland einen sehr hohen Standard auf. Doch es besteht eine grosse Diskrepanz aus Evidenz und täglicher Praxis (Evidence-Performance-Gap) in der kardiovaskulären Risikofaktorkontrolle, denn ein grosser Prozentsatz der Patient/-innen erreicht die jeweiligen Ziele der Leitlinienempfehlungen nicht: 55 % der Hypertoniker, 81 % der Patient/-innen mit erhöhtem LDL-Cholesterin und 44 % der Diabetiker. Darüber hinaus rauchen in der Schweiz aktuell 21 %, 42 % gelten als adipös und 24 % der Menschen weisen einen Bewegungsmangel auf.

1. Die globale und schweizweite Krankheitslast (Burden of Disease) kardiovaskulärer Erkrankungen

1.1 Todesfälle und Hospitalisierungen

Kardiovaskuläre Erkrankungen (cardiovascular diseases, CVD) sind gemäss World Health Organization (WHO) global für 31 % (17,9 Millionen) aller Todesfälle verantwortlich (1, 2). Da in den Industriestaaten Infektionskrankheiten und Traumata als Todesursache seltener vorkommen als in weniger entwickelten Ländern, ist der relative Anteil von kardiovaskulären Erkrankungen an den Todesfällen in Europa und den USA sogar noch deutlich höher. Zudem ist die Bevölkerung in den Industriestaaten älter, und es herrschen andere Lebensstile und andere Ernährungsgewohnheiten. Die WHO und die Krankheitsstatistik der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) gehen daher davon aus, dass in Europa bis zu 45 % (3,9 Millionen) und damit fast die Hälfte aller Todesfälle auf kardiovaskuläre Erkrankungen zurückgehen (2).

In der Schweiz sind kardiovaskuläre Erkrankungen für fast 1/3 aller Todesfälle verantwortlich (1). Alarmierend ist insbesondere die Tatsache, dass gemäss dem Schweizerischen Gesundheitsobservatorium (Obsan) ein kontinuierlicher Anstieg der kardiovaskulären Erkrankungen zu verzeichnen ist. Während 2007 noch 13,9 % an einer kardiovaskulären Erkrankung litten, stieg der Prozentsatz 2012 bereits auf 17,7 % (letztverfügbare Daten bei Obsan), wobei hier auch eine Zunahme der älteren Bevölkerung und eine bessere Diagnostik eine Rolle spielen könnten (3).

Im Gegensatz zur steigenden Prävalenz der kardiovaskulären Erkrankungen respektive kardiovaskulärer Risikofaktoren ist die Mortalität aufgrund von kardiovaskulären Erkrankungen in den Industriestaaten in den letzten Jahren rückläufig, was sowohl auf eine bessere Prävention (primär wie sekundär) als auch auf eine bessere (Akut-)Therapie zurückgeführt wird (4, 5). Trotzdem gab es im Jahr 2021 rund 19 600 Todesfälle und 133 000 Hospitalisierungen durch kardiovaskuläre Erkrankungen in der Schweiz, wobei 33 097 Hospitalisierungen auf ischämische Herzerkrankungen und 18 516 Hospitalisierungen auf einen Schlaganfall zurückzuführen sind. Allein diese beiden Erkrankungen waren zudem für 6 311 (ischämische Herzkrankheiten) respektive 2 663 (Schlaganfälle) Todesfälle verantwortlich (6).

1.2 Epidemiologie und Versorgung der kardiovaskulären Erkrankungen

Epidemiologisch gibt es zwei gegenläufige Trends: einerseits die Alterung der Bevölkerung und somit einen immer grösseren Bevölkerungsanteil mit kardiovaskulären Risikofaktoren oder kardiovaskulären Erkrankungen und andererseits eine verbesserte medizinische Versorgung. Insbesondere die Notfallversorgung akuter kardiovaskulärer Ereignisse weist heute in der Schweiz im Vergleich zum Ausland einen sehr hohen Standard auf. Dies gilt für die Diagnostik wie auch die Akuttherapie im Spital. In nahezu allen Hausarztpraxen existiert ein Point-of-Care-Labor mit der Möglichkeit für Troponin-Schnelltests, eine rasche Notfalllogistik für den Transport ins Spital und eine flächendeckende Infrastruktur mit Plätzen für eine Herzkatheterintervention. Somit ist eine zeitnahe Intervention innert des kritischen Zeitfensters in der ganzen Schweiz sichergestellt. Daher bietet die Primär- und Sekundärprävention das grösste Potenzial zur weiteren Reduzierung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität. Dies gilt insbesondere, da ein grosser Teil der Patient/-innen die vorgegebenen Ziele der ESC-Leitlinien nicht erreichen, obwohl beispielsweise das Non-HDL-Cholesterin in den ESC-Mitgliedsstaaten sukzessive sinkt (2).

1.3 Einfluss auf Lebensquantität und Lebensqualität

Neben der Verhinderung von Todesfällen, die sich in der Masszahl der gewonnenen Lebensjahre (life years gained, LYG) ausdrücken lässt, sind kardiovaskuläre Erkrankungen auch mit einer erheblichen Morbiditätslast, also einer Einschränkung der Lebensqualität, verbunden. Die disability- (oder disease-) adjusted life years (DALYs) quantifizieren den negativen Einfluss einer Erkrankung, indem sie sowohl die Summe der verlorenen Lebensjahre (life years lost, YLL) wie auch die Lebensjahre mit einer gesundheitlichen Beeinträchtigung (years lived with disability, YLD), etwa infolge eines Herzinfarktes oder eines Schlaganfalls, aufaddieren. Abbildung 1 zeigt deutlich, wie insbesondere ischämische Herzerkrankungen mit einem Verlust an Lebensjahren assoziiert sind.

Neben der massiven Beeinträchtigung der Lebensquantität und Lebensqualität beispielsweise durch Herzinfarkte oder Schlaganfälle weisen kardiovaskuläre Erkrankungen auch eine erhebliche ökonomische Komponente auf. Einerseits direkt durch die Kosten, die aus der (Akut-)Versorgung resultieren, andererseits durch die indirekten Kosten, weil Erkrankte nicht erwerbstätig sein können und somit zum Produktivitätsverlust der Gesellschaft führen. Weiter können auch vorzeitig Verstorbene keinen ökonomischen Beitrag an die Gesellschaft leisten und mindern somit das Bruttoinlandsprodukt.

2. Die bedeutendsten kardiovaskulären Risikofaktoren und die Lücke in der Zielwerterreichung

Dieses Papier untersucht, wie viele DALYs für kardiovaskuläre Risikopatient/-innen durch eine evidenzbasierte Behandlung gewonnen werden können. Die evidenzbasierte Behandlung orientiert sich an den vorhandenen Leitlinien und deren klinischen Zielwerten. Zugleich soll dieses Papier aufzeigen, welche Kosten und welche sozioökonomische Last damit vermieden werden könnten.

Zahlreiche Studien zeigen eine Diskrepanz zwischen der medizinischen Evidenz respektive den Leitlinienvorgaben und der Primär- und Sekundärprävention in der täglichen Praxis, die dazu führt, dass viele Patient/-innen eine suboptimale Behandlung erhalten (8). Es resultieren unzureichend kontrollierte kardiovaskuläre Risikofaktoren und damit einhergehend vermeidbare kardiovaskuläre Ereignisse respektive eine vermeidbare Krankheits- und Mortalitätslast und direkte und indirekte Kosten (9). Kardiovaskuläre Erkrankungen zeichnen sich dadurch aus, dass die bedeutendsten Risikofaktoren durch Lebensstilmassnahmen oder medikamentöse Interventionen wirksam beeinflussbar sind. Tabelle 1 zeigt die bedeutendsten kardiovaskulären Risikofaktoren, wie sie von Yusuf und Mitarbeitern im Lancet 2020 herausgearbeitet wurden (10).

2.1 Hypertonie

In Ländern mit hohem Einkommen (High-Income) sind 14,6 % aller kardiovaskulären Erkrankungen auf den Risikofaktor Hypertonie zurückzuführen. Für das Risiko, einen kardiovaskulär bedingten Tod zu erleiden, ist der Bluthochdruck sogar der wichtigste Risikofaktor mit etwa 18 % attribuiertem Anteil an den kardiovaskulären Todesfällen. Auch bei Schlaganfällen ist der Blutdruck der führende Risikofaktor mit etwa 34 % aller Schlaganfälle. Für den Myokardinfarkt ist er der zweitwichtigste Risikofaktor mit etwa 11 % zugerechnetem Anteil (10).

Gemäss dem Bundesamt für Statistik (BFS) respektive der Schweizerischen Gesundheitsbefragung (SGB) betrug die Prävalenz der Hypertonie in der Schweizer Bevölkerung im Jahre 2017 17,6 %. Auch hier ist ein Anstieg über die Jahre zu verzeichnen, 1992 waren es noch 14,0 % (12). Zu berücksichtigen ist hierbei, dass die Angaben der Gesundheitsbefragung auf einer Selbstdeklaration («self reported») beruhen und nicht auf tatsächlichen Befunden, etwa aus Hausarztpraxen. Dies dürfte die tatsächliche Prävalenz eher unterschätzen.

Gemäss einer Studie aus dem Jahre 2016 (9), die insgesamt 22 434 Hypertoniker/-innen in Schweizer Hausarztpraxen erfasste, haben 72,7 % dieser Patient/-innen mindestens eine Hypertonie Grad 1, also Werte über 140–159 mm HG. 16,3 % aller Hypertoniker/-innen haben zudem einen Blutdruck in der höchsten Blutdruckkategorie mit Werten von über 180 mm HG systolisch (13).

Eine aktuelle Studie aus 2022 zeigt ein ähnliches Bild: 44,9 % der Hypertoniker/-innen sind gemäss der ESC-Leitlinie als «kontrolliert» zu bewerten und im Umkehrschluss mehr als die Hälfte (55,1 %) aller Hypertoniker/-innen nicht im Blutdruckzielbereich (14). Trotz einer Fülle an antihypertensiven Medikamenten ist der Anteil an Patient/-innen, die adäquat für Hypertonie therapiert werden, in der Minderheit. Für die Schweiz bedeutet dies, dass bei einer Bevölkerungszahl von 8,7 Millionen über 843 000 Patient/-innen nicht im Blutdruckzielbereich liegen. Die Gründe hierfür liegen im Unklaren, mangelnde Adherence seitens der Patient/-innen und Multimorbidität mögen einen Teil erklären, wie aber auch im Falle der anderen untertherapierten Risikofaktoren können sie das Ausmass der Untertherapie nicht gänzlich erklären.

Gemäss der Global Burden of Disease Studie und der zugehörigen Datenbank des Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME) der University of Washington gingen in der Schweiz im Jahre 2019 allein 310 197 DALYs durch kardiovaskuläre Erkrankungen verloren (15). Das WifOR Institute hat diese Zahlen für 2021 auf 311 332 DALYS hochgerechnet (16). In einem idealisierten Szenario mit Patient/-innen, die sich sämtlich im Blutdruckzielbereich befinden, wären somit etwa 14,6 % oder 45 454 (311 332 x 0,146) verlorene DALYS vermeidbar (15, 16). Dies korreliert gemäss WifOR mit einem vermeidbaren sozioökonomischen Schaden von umgerechnet ca. CHF 7 Mrd. oder etwa 1 % des Bruttoinlandprodukts (BIP) im Jahre 2021.

2.2 Hyperlipidämie

Erhöhtes LDL-Cholesterin ist für 20,7 % aller kardio­vas­kulären Erkrankungen und rund 5 % aller kardiovaskulären Todesfälle verantwortlich. Im Hinblick auf das Risiko, einen Myokardinfarkt zu erleiden, ist das LDL-Cholesterin der bedeutsamste Risikofaktor mit etwa 12 % attribuiertem Risiko (10). Gemäss BFS und SGB betrug die Prävalenz der Hyperlipidämie (erhöhte LDL-Cholesterinspiegel) in der Schweizer Bevölkerung im Jahre 2017 12,5 %. Bemer­kens­wert ist insbesondere der Anstieg seit dem Jahre 2002, als in der Gesundheitsbefragung nur 8,8 % von einem erhöhten Cholesterinspiegel berichtet hatten. Innert 15 Jahren war somit ein Anstieg von relativ betrachtet 42 % zu verzeichnen. Dies dürfte neben einem tatsächlich höheren Anteil an Menschen mit erhöhten Cholesterinspiegeln aufgrund einem höheren Anteil älterer Menschen auch einer erhöhten Awareness für die Hyperlipidämie geschuldet sein. Die Euro­päische Gesellschaft für Kardiologie (ESC) differenziert aufgrund vorliegender Risikofaktoren zwischen verschie­denen kardiovaskulären Risikokategorien, und damit gehen verschiedene Zielwerte im LDL-Cholesterinspiegel einher. Hinsichtlich der Therapie der Hyperlipidämie entsprechend der Risikokategorieeinteilung der ESC-Guideline 2019 zeigt sich folgendes Bild (17) (Tabelle 3): Es wird deutlich, dass bereits das Monitoring der Hyper­lipidämie verbesserungsfähig ist: So wird selbst in der höchsten Risikokategorie nur in 37,9 % der Fälle mindestens einmal pro Jahr das LDL-C bestimmt. Immerhin 42,2 % dieser Risikokategorie erhält keine lipidsenkende Therapie. Der mediane LDL-C-Wert in der höchsten Risikokategorie beträgt 2,2 mmol/l (IQR: 1,7–3,0) und liegt damit über dem ESC-Zielwert von 1,4 mmol/l. Betrachtet man die Zielwerterreichung der LDL-Choles­terinwerte gemäss den Zielen der ESC-Guideline 2019, so ergibt sich ein Bild gemäss Tabelle 4. Insgesamt erreichen nur 19 % aller Patient/-innen die Zielwerte, und selbst unter Statintherapie sind dies nur 25 %, was darauf hinweisen könnte, dass im Falle einer lipidsenkenden Therapie zu wenig potente Statine oder eine zu geringe Dosis verabreicht werden. Diese geringe Zielwerterreichung ist nicht nur spezifisch für die Schweiz, ähnliche Werte ergaben auch Studien aus Deutschland, obwohl dort seit mehr als einem Jahrzehnt entsprechende nationale Disease-Management-Programme (DMPs) etabliert sind (19).  Zu berücksichtigen ist, dass die ESC-Guideline aus dem Jahre 2019 deutlich tiefere LDL-Grenzwerte vorsieht als die vorangegangene Leitlinie aus dem Jahre 2016. Erfahrungs­gemäss gibt es eine Übergangszeit, bis neue Grenzwerte in die tägliche Praxis überführt werden (20). Allerdings zeig­ten auch die Zielerreichungsgrade mit Berücksichtigung der Zielwerte aus der ESC-Guideline 2016 keine besseren Ergebnisse (18). Eine aktuelle Auswertung aus dem Schweizer FIRE-Netzwerk, einem Forschungsnetzwerk, in das über 700 Hausärzt/-innen ihre Daten aus der elek­tronischen Krankenakte einspeisen und das Daten bis Ende 2021 einschloss, zeigte überdies keine signifikant besseren Ergebnisse. Die Annahme, dass die Implementierung neuer Zielwerte nur eine gewisse Zeit erfordert, zeigt sich somit nicht bestätigt (21). Bezüglich der Implementierung von Evidenz mittels finanzieller Anreize im Sinne einer leist­ungs­abhängigen Vergütung zeigten Studien, die den Diabetes mellitus adressierten, dass der Höhepunkt der Verbesserung bei einer Incentivierung von Zielerreichungs­graden etwa nach 18 Monaten erreicht wird (22). Bemerkenswert und alarmierend zugleich ist auch die Tatsache, dass bei Frauen das LDL-C als Risikofaktor im Vergleich zu Männern signifikant unterbehandelt wird. Während es bei Blutdruckeinstellung und HbA1c-Werten keine Gendergap gibt, erreichen Frauen sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprophylaxe mit zuneh­mendem Alter und damit dem Rückgang der protektiven Östrogene klinisch relevant höhere LDL-Spiegel, Abbildung 2 (23). Diese werden aber in der Primär- wie Sekundär­prävention nicht adäquat adressiert. Erhöhtes LDL-Cholesterin ist in den High-Income-Ländern für etwa 20,7 % aller kardiovaskulären Erkrankungen ver­antwortlich (11), was in der Schweiz einem Verlust von 64,445 (0,207 x 311,332) DALYs entspricht. LDL-Cholesterin ist für etwa 16 % aller Herzinfarkte verantwortlich, was etwa 1,000 vermeidbare Herzinfarkte in der Schweiz im Falle einer optimalen Lipidtherapie bedeuten würde. Sozioöko­nomisch entspricht dies gemäss WifOR 2021 einem ver­meid­bareren Schaden von 6,4 Mrd. USD (16).

2.3 Diabetes mellitus

Diabetes mellitus ist für 7,8 % aller kardiovaskulären Er­kran­­kungen und 5,9 % aller kardiovaskulär bedingten Todesfälle verantwortlich (10).

4,4 % oder 382 800 Schweizer/-innen über 15 Jahren gaben im Jahre 2017 gemäss Obsan an, an einem Diabetes mellitus zu leiden respektive entsprechende Medikamente einzu- nehmen. Gegenüber 2007 ist dies ein Anstieg um einen Prozentpunkt, was einem relativen Anstieg von etwa 30 % entspricht (24).

Die Therapie des Diabetes mellitus in der Schweiz war immer wieder Gegenstand von Diskussionen. So zeigte bei­spielsweise eine Studie mit Daten des Krankenversicherers Helsana erhebliches Verbesserungspotenzial beim Monito­ring, insbesondere den HbA1c-Kontrollen oder auch den Kontrollen kardiovaskulärer Risikofaktoren wie dem LDL-Cholesterin. Das LDL-Cholesterin wurde beispielsweise nur bei 19,8 % der Patient/-innen einmal jährlich kontrol­liert, während dies beim HbA1c in 87,6 % der Fall war (25).

Eine aktuelle Auswertung aus der FIRE-Datenbank mit Routinedaten aus 770 Hausarztpraxen (21) (Tabelle 5) mit 12 543 Patient/-innen zeigt, dass zwar 56 % aller Diabe­tiker/-innen die altersadaptierten Grenzwerte unterschrei­ten, dies liegt aber vor allem daran, dass in höherem Le­bens­alter höhere Grenzwerte angesetzt werden. In der Risikogruppe der unter 60-jährigen, für die ein Grenzwert von 7,0 % im HbA1c gilt, sind es vergleichsweise geringe ­

38 %. Dies ist umso bedeutsamer, da gerade für diese jün­geren Patient/-innen eine optimale Blutzuckerein- stellung wichtig ist, da sie noch einen grossen Teil der Lebenser­wartung vor sich haben.

Den 56 % der Patient/-innen aus Schweizer Hausarztpraxen, die den Zielwert von 7,5 % im HbA1c unterschreiten, ste­hen 44 % respektive ca. 168 400 (382,800 x 0,44) unkon­trol­lier­te Diabetiker/-innen gegenüber, die nicht den alters­adap­tier­ten Zielwert erreichen. Etwa 7,8 % aller kardio­vas­ku­lären Erkran­kungen in High-Income-Ländern sind auf den Diabetes mellitus als Risikofaktor zurückzuführen. Somit sind diesem Risikofaktor der Verlust von 24 283 DALYs (0,078 x 311,332) zuzuschreiben. Diese Zahl reflek­tiert somit die theoretisch zu gewinnenden DALYs im Falle ei­ner opti­malen Therapie aller Schweizer Diabetiker/-innen (24).

2.4 Rauchen

Rauchen ist in den High-Income-Ländern der bedeutsamste modifizierbare Risikofaktor für den Tod insgesamt und für 17,9 % aller Todesfälle und 15,7 % aller kardiovaskulären Erkrankungen verantwortlich (11).

Im Jahr 2017 rauchten gemäss Gesundheitsbefragung 27,1 % der Schweizer/-innen (26). Ein Grossteil der Rauchenden (19,1 % der gesamten Bevölkerung) konsumiert täglich Tabak, ein kleinerer Teil (8,0 %) gelegentlich. Jüngere, nicht repräsentative Daten aus dem Kanton Zürich zeigen eine Zunahme des Tabakkonsums, teilweise auch in anderer Form, etwa Snus (26, 27).

Gemäss einer aktuellen Schweizer Studie von Farcher und Mitarbeitern aus dem Jahre 2023 ist Rauchen für den Verlust von 47 639 DALYs im Jahre 2017 verantwortlich (27).

2.5 Adipositas

Adipositas, definiert als ein BMI von mindestens 30 oder mehr, ist für 6,8 % aller kardiovaskulären Erkrankungen und 11,4 % aller Todesfälle insgesamt verantwortlich, wobei kardiovaskuläre Todesfälle nur zu etwa 5 % der Adipositas zugerechnet werden (11).

In der Schweiz hat der Anteil adipöser und übergewichtiger Personen seit 1992 signifikant zugenommen. Der Anteil stieg von 30,4 % (1992) auf 41,9 % im Jahre 2017. Dabei sind Frauen wie Männer gleichermassen vom Anstieg betroffen, wobei bedeutend mehr Männer (51,0 %) als Frauen (33,0 %) übergewichtig oder adipös sind.

Bedeutsam für das kardiovaskuläre Risiko ist vor allem das abdominelle Fett und somit der Bauchumfang. In der Schweiz wurde im Jahr 2014 bei zwei Drittel aller Personen (66,9 %) ein normaler Bauchumfang gemessen. Bei den Frauen war dieser Anteil etwas höher (68,6 %) im Vergleich zu den Männern (65,0 %). Mit dem Alter (65 bis 75 Jahren) nahm der Anteil Personen mit einem grösseren Bauchum­fang auf 31,2 % bei den Frauen und auf 33,4 % bei den Männern zu.

Abdominale Adipositas ist für 6,8 % der kardiovaskulären Erkrankungen in den Industriestaaten verantwortlich, was in der Schweiz für 21 170 (0,68 x 311,332) verlorene DALYs sorgt (11).

2.6 Körperliche Aktivität

Körperliche Aktivität, in einem moderaten Umfang, reduziert das kardiovaskuläre Risiko signifikant (28). Das Bundesamt für Sport (BASPO) empfiehlt allen mindestens 2,5 Stunden Bewegung pro Woche in Form von Alltags­aktivitäten oder Sport mit mindestens mittlerer Intensität bzw. 1,25 Stunden Sport oder Bewegung mit hoher Inten­sität.

In der Schweiz hat der Anteil der Bevölkerung, der sich gemäss diesen Empfehlungen genügend bewegt, von 62,2 % (2002) auf 75,7 % (2017) zugenommen. Bei den Männern hat der Anteil in diesem Zeitraum um 10,6 % auf 77,8 % zugenommen, bei den Frauen um 15,9 % auf 73,6 %. Der Anteil der Männer, der gemäss den BASPO-Empfehlungen ausreichend körperlich aktiv ist, ist signifikant höher als derjenige der Frauen, allerdings hat sich die Differenz zwischen den Geschlechtern über den Zeitraum von 2002 bis 2017 reduziert. Körperliche Aktivität, wie auch alle anderen kardiovaskulären Risikofaktoren, zeigen eine positive Korrelation mit dem Bildungsniveau. Daten aus Italien zeigen, dass auch nach Korrektur von sozio- demografischen Faktoren gering gebildete Männer ein 21 % und Frauen ein 17 % höheres kardiovaskuläres Risiko im Ver­gleich zu dem gebildetsten Bevölkerungsanteil haben (29). Global sind etwa 1,5 % aller kardiovaskulären Erkran­kungen auf zu geringe körperliche Aktivität zurückzuführen, was auf die Schweiz umgerechnet etwa einem Verlust von 4 669 DALYs entspricht (30). Allerdings dürfte diese pau­schale Umrechnung auf die Schweiz den positiven Effekt der körperlichen Aktivität eher unterschätzen, denn diese be­einflusst ausser dem Rauchen praktisch alle modifizier­ba­ren kardiovaskulären Risikofaktoren positiv. Die Stei­gerung der körperlichen Aktivität stellt daher – neben einer gesun­den Ernährung – ein zentrales Ziel in der kardio­vaskulären Prävention dar.

3. Das (ökonomische) Potenzial einer optimalen kardiovaskulären Behandlung in der Schweiz

3.1 Direkte und indirekte Kosten der kardiovaskulären Erkrankungen

Offizielle Kostendaten des Bundes zu nicht übertragbaren Erkrankungen (non-communicable diseases, NCD) stammen aus dem Jahre 2011 und stützen sich auf die Arbeit von Wieser und Mitarbeitern (31). Im Jahr 2011 wurden sie demnach auf 52 Milliarden CHF geschätzt was einem Anteil von 80 % der gesamten direkten Gesundheitsausgaben entspricht. Gut 10 Milliarden CHF (15,6 %) davon entfallen gemäss Wieser et al. auf kardiovaskuläre Erkrankungen (32). Hinzu addieren sich indirekte Kosten, die laut Wieser et al. auf 108 % der direkten Kosten geschätzt werden.

Gemäss BFS betrugen die direkten Kosten der Gesundheitsversorgung im Jahre 2021 bereits über 86 Milliarden CHF. Überträgt man die Relationen aus der Arbeit von Wieser et al. auf das Jahr 2021, so ergeben sich mit 15,6 % direkter Kosten der kardiovaskulären Erkrankungen etwa 13,4 Milliarden CHF Kosten im Jahre 2021. Hinzu addieren sich analog 14,4 Milliarden CHF indirekte (108 % der direkten) Kosten, sodass insgesamt von einer Kostenbelastung von 27,8 Milliarden CHF allein durch direkte und indirekte Gesundheitskosten der kardiovaskulären Erkrankungen ausgegangen werden kann. Der Ansatz des WifOR Institute geht über die rein indirekten Kosten, etwa durch Produktivitätsverluste durch den Ausfall einer Arbeitskraft, hinaus und berücksichtigt auch unbezahlte Arbeit, die verringerte Anteilnahme an der sozialen Gemeinschaft etc. Die gesamte sozioökonomische Belastung (socio-economic burden, SEB), die daraus resultiert, beträgt im Jahre 2021 für die Schweiz ca. 26 Milliarden USD (16).

Für die Schweiz geht das WifOR Institute davon aus, dass ein DALY (Abbildung 1) mit einem SEB von CHF 99,417 assoziiert ist und der gesamte sozioökonomische Schaden in der Schweiz durch alle kardiovaskulären Erkrankungen bei umgerechnet circa CHF 31,Mrd. oder 4 % des BIP liegt (16).

3.2 Potenzial für individuelle Gesundheit und vermeidbare ökonomische Belastung

Tabelle 7 zeigt das Potenzial für individuelle Gesundheit, ausgedrückt in DALYs, und der vermeidbare ökonomi­sche Schaden bei einer optimalen Umsetzung der der­zeitigen Leitlinienempfehlungen im Hinblick auf die Kontrolle kardiovaskulärer Risikofaktoren in der Schweiz. Eine Änderung des Lebensstils könnte etwa 30 % aller verlorenen DALYs vermeiden, während medikamentöse Interventionen für etwa 70 % des DALY-Potenzials stehen. Auch wenn man keine vollständige Adhärenz auf Patient/-innenseite erwarten kann, ist das Optimierungspotenzial erheblich.

Lösungsansätze

Die Evidenz zur Implementierung von Richtlinien oder Verhaltensänderungen in die tägliche Praxis zeigt, dass die reine Zurverfügungstellung von evidenzbasiertem Wissen nur wenig Effekt hat (33, 34). Aber auch Versor­gungskonzepte wie das Chronic Care Modell (CCM), das auf Metaanalysen beruht, die untersucht haben, welche Mass­nah­men und Rahmenbedingungen die Versorgung chro­nisch kranker Menschen verbessern, sind ausserhalb von klinischen Studien nie flächendeckend implementiert worden (35–38). Dies, obwohl sich auch im Schweizer Kontext die Verbesserung von Prozessparametern und Outcomes zeigte (39, 40).

Im Vereinigten Königreich (UK) schon 2004 das «Quality and Outcomes Framework» (QOF) initiiert mit dem Ziel, die Versorgung chronisch kranker Menschen zu ver­bessern. Ein wesentliches Element dabei war die Ein­führung eines sogenannten Pay-for-Performance (P4P)- Programms für die Hausarztmedizin (41). In diesem P4P-Programm fällt ein relevanter Teil der Vergütung für Hausärzt/-innen auf die Zielerreichung von Qualitäts­indikatoren, die die Versorgung chronisch kranker Men­schen abbilden. Jedoch können sich bei den Indikatoren trotz regelmässiger Anpassungen Ceiling-Effekte ein­stel­len. Verglichen mit den Morbiditätsdaten anderer euro­päischer Länder fällt der Rückgang der kardio­vaskulären Mortalität in der UK nicht stärker aus, was zu Kritik an diesem zunächst überzeugenden Konzept führte (42). Allerdings bildet das P4P in der UK ausschliesslich Pro­zess­indikatoren ab und keine klinischen Outcomes wie Blut­druck oder LDL-Cholesterinspiegel. Zudem entfallen fast die Hälfte aller generierbaren Ver­gü­tungspunkte auf nicht medizinische Faktoren wie die Praxisinfrastruktur, Öff­nungs­zeiten, Erreichbarkeit oder Zufriedenheits­be­frag­ungen der Patient/-innen. Ein RCT in Schweizer Haus­arzt­praxen mit Prozess- und Outcome­-Indikatoren zeigte dem­nach signifikante Veränderungen bei der gezielten In­­cen­­­ti­vierung (22, 43).

Conclusion

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die führende Morbidi­täts- und Mortalitätsursache in der Schweiz. Es existiert eine umfangreiche wissenschaftliche Evidenz, die in Form von Leitlinien niederschwellig zugänglich zur Verfügung steht. Real Life Daten zeigen aber, dass die vorgegebenen Zielwerte, die ihrerseits mit einem klaren Überlebensvorteil und Ver­rin­gerung der Morbiditätslast assoziiert sind, häufig nicht erreicht werden.

Multimorbidität mag in einigen Fällen die therapeutischen Optionen limitieren, und auch mangelnde Adherence seitens der Patient/-innen ist ein bedeutsamer Faktor. Beides zu­sammen mag aber nicht erklären, dass teilweise gerade die Hälfte der Patient/-innen die geforderte Therapie erhält.

Zum Wohle unserer Patient/-innen sind wir Ärzt/-innen gefordert, das aktuelle medizinische Wissen auf die Patient/-innen individuell anzuwenden, denn das ist es, was sie von uns erwarten.

Abkürzungen
BAG Bundesamt für Gesundheit
BASPO Bundesamt für Sport
BFS Bundesamt für Statistik
CCM Chronic Care Modell
CVD Cardiovascular diseases, kardiovaskuläre Erkrankungen
DALYs Disability– (oder disease-) adjusted life years, verlorene gesunde Lebensjahre
DMP Disease Management Programme
ESC Europäische Gesellschaft für Kardiologie
GDP Gross domestic product, Bruttoinlandsprodukt
IHME Institute for Health Metrics and Evaluation
LYG Life years gained, gewonnene Lebensjahre
NCD Non-communicable diseases, nicht übertragbare Krankheiten
OBSAN Schweizerisches Gesundheitsobservatorium
QOF Quality and Outcomes Framework
P4P    Pay for performance
RCT randomized controlled trial, randomisierte, kontrollierte Studie
SEB Socio-economic burden, sozioökonomische Belastung
SGB Schweizerische Gesundheitsbefragung
WHO World Health Organization
YLD Years lived with disability, durch gesundheitliche Einschränkungen verlorene Lebensjahre
YLL  Life years lost, durch Tod verlorene Lebensjahre
Prof. Dr. Dr. med.Thomas Rosemann

Institut für Hausarztmedizin
Universitätsspital Zürich
Pestalozzistrasse 24
8091 Zürich

thomas.rosemann@usz.ch

Interessenkonflikte
Das vorliegende Paper ist im Rahmen des von Novartis unterstützten Projektes «Take action» entstanden, das darauf abzielt, die Versorgung von kardiovaskulären Risikopatient/-innen zu verbessern, und von Frau Dr. Agnès Bachofner geleitet wird. Novartis hat auf den Inhalt keinen Einfluss genommen.
Historie
Manuskript eingereicht: 17.01.2024
Angenommen nach Revision: 11.03.2024

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Cystische Lungenerkrankungen

Einleitung

Lungenzysten zählen zu den vermehrt diagnostizierten radiologischen Zufallsbefunden, begünstigt durch die weit verbreitete Verfügbarkeit von hochauflösenden Computertomographien (HRCT). Sie können als Teil des natürlichen Alterungsprozesses des Lungenparenchyms auftreten oder sich im Rahmen verschiedener Lungenerkrankungen manifestieren, einschliesslich postinfektiöser, maligner oder entzündlicher Genese. Bei der Konfrontation mit Lungenzysten in der HRCT ist ein systematischer Ansatz unerlässlich (Abbildung 1). Der erste Schritt besteht darin, sie von anderen umschriebenen, gering absorbierenden Bereichen zu unterscheiden, die häufig auftreten, beispielsweise Emphysem, Bronchiektasien oder Honeycombing. Anschliessend klassifiziert die Anzahl der Zysten, das Muster der Verteilung sowie das Vorhandensein von begleitenden Lungenanomalien die Zysten weiter in lokalisierte, zufällig auftretende oder diffuse zystische Lungenerkrankungen. Das Vorhandensein einer diffusen zystischen Lungenerkrankung rechtfertigt weitere Tests für eine präzise Diagnose, da die Behandlungsoptionen krankheitsspezifisch sind.

Birt-Hogg-Dubé-Syndrom

Das Birt-Hogg-Dubé Syndrom (BHD) ist eine seltene autosomal dominante Störung mit einer hohen Penetranz (geschätzt bei 90-95%) (1). Sie entsteht aufgrund von Keimbahnmutationen im Tumorsuppressorgen FLCN, das auf Chromosom 17p11.2 liegt und das Folliculin-Protein codiert. Die phänotypischen Merkmale der Krankheit umfassen eine Triade aus diffusen pulmonalen Zysten, Hautläsionen und renalen Neoplasien unterschiedlicher Histologie. Es betrifft in der Regel junge Erwachsene ohne Geschlechtspräferenz und tritt überwiegend bei Personen im Alter von 20 bis 40 Jahren auf; es kann jedoch in allen Altersgruppen auftreten. Bei BHD werden bei der Mehrheit der Patienten (ungefähr 80%) pulmonale Zysten beobachtet. Diese Zysten weisen im Vergleich zu anderen diffusen zystischen Lungenerkrankungen (DZLE) eine linsenförmige Form, größere Abmessungen und eine basale Dominanz auf (Abbildungen 2 und 3). Eine Studie zu radiologischen Merkmalen, die mit den vier Hauptursachen diffuser Lungenzysten assoziiert sind, zeigte eine deutlich höhere Inzidenz von paramediastinalen Zysten bei Personen mit BHD (2).
Die klinischen Manifestationen der Lungenbeteiligung bei BHD sind unspezifisch und werden hauptsächlich durch ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Pneumothorax charakterisiert (etwa 50-mal höher als in der Allgemeinbevölkerung) (3). So entwickeln etwa 24% der Patienten mit Lungenzysten bei BHD einen Pneumothorax mit einer sehr hohen Rezidivrate von 75% (1).
Eine Hautbeteiligung tritt bei mehr als 85% der Patienten auf und äussert sich durch die Bildung gutartiger Hauttumore wie Fibrofollikulomen, Trichodiskomen und Acrochordonen (1). Die charakteristischsten Hautläsionen bei BHD sind Fibrofollikulome, schmerzlose kleine papuläre Wucherungen, die sich allmählich über die Kopfhaut, das Gesicht, den Hals und die Brust verteilen.
Eng mit einer erhöhten Mortalität verbunden ist eine renale Beteiligung, die bei etwa 30% der Patienten mit BHD diagnostiziert wird (4). Die häufigsten Histologien umfassen Onkozytome und chromophobe Adenome, obwohl klarzellige und papilläre Karzinome ebenfalls auftreten können. Das Vorhandensein von bilateralem oder multifokalem Nierenkrebs mit frühem Beginn sollte den Verdacht auf BHD wecken.

Die Identifikation eines Pneumothorax bei jungen Personen mit einer positiven Familienanamnese bezüglich Pneumothoraces oder Nierentumoren sollte eine Untersuchung auf das Birt-Hogg-Dubé-Syndrom nach sich ziehen. Diese Evaluation umfasst eine hochauflösende Computertomographie (HRCT), eine dermatologisches Konsil mit Hautbiopsie sowie genetische Testung. Eine Lungenbiopsie ist bei typischer Konstellation respektive nachgewiesener Mutation nicht indiziert.

Die Behandlung besteht hauptsächlich in der Bewältigung von Komplikationen. Darüber hinaus ist das Screening auf renale Neoplasien entscheidend und wird in der Regel ab dem 20. Lebensjahr mit regelmässigen Screenings im Intervall von drei Jahren unter Verwendung der Magnetresonanztomographie (MRT) empfohlen (5,6).
Lymphozytäre interstitielle Pneumonie
Die lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP) beschreibt eine diffuse Infiltration des Lungenparenchyms durch reaktives lymphoides Gewebe (7). Es kann sich als idiopathischer Zustand manifestieren oder mit verschiedenen zugrunde liegenden Faktoren assoziiert sein, wobei Autoimmunerkrankungen wie das Sjögren-Syndrom (25-50% der LIP-Fälle), systemischer Lupus erythematodes (SLE) und rheumatoide Arthritis (RA) die häufigsten Ursachen sind. Immunodefizienzzustände wie HIV und eine gemeinsame variable Immundefizienz (CVID) können ebenfalls mit LIP in Verbindung gebracht werden (8).
Radiologische Anomalien bei LIP zeigen verschiedene Erscheinungsformen, darunter Ground Glass Opazitäten (GGO), zentrilobuläre Noduli und zystische Veränderungen. Ground Glass Opazitäten werden eher im frühen Stadium der Krankheit beschrieben, während Noduli und Zysten bei chronischer, langjähriger LIP vermehrt beobachtet werden (9). Pulmonale Zysten wurden bei 60-80% der Patienten mit LIP festgestellt und zeigten eine durchschnittliche Größe von 16 mm (3-52 mm), bilaterales Auftreten und eine subpleurale oder peri-broncho-vaskuläre Verteilung. Eine zufällige Verteilung ist ebenfalls in der Literatur dokumentiert. Die Lungenfunktionsprüfung zeigt in der Regel ein restriktives Muster mit reduzierter Diffusionskapazität. Eine histologische Bewertung ist unerlässlich, um die Diagnose zu bestätigen.

Die Behandlung von LIP zielt darauf ab, die zugrunde liegende Erkrankung zu behandeln. In Fällen, die mit HIV assoziiert sind, haben antiretrovirale Therapien klinische Wirksamkeit gezeigt und eine Remission der LIP wurde berichtet (10). Für die meisten anderen Fälle ist ein immunsuppressives Regime mit Kortikosteroiden oder eine Kortikosteroid-sparend Therapie zur Verbesserung oder Stabilisierung der Krankheit empfohlen. Eine enge Überwachung mit wiederholten radiologischen Kontrollen wird bei Erkrankungen wie dem Sjögren-Syndrom empfohlen, jedoch ist das optimale Intervall und die Dauer der Nachbeobachtung noch zu bestimmen.

Lymphangioleiomyomatose

Die Lymphangioleiomyomatose (LAM) ist eine seltene zystische Lungenerkrankung, die durch die Proliferation von muskelähnlichen Zellen charakterisiert ist, die Mutationen in den Genen TSC1 (Hamartin) und TSC2 (Tuberin) aufweisen (11). Diese Gene kodieren Proteine, die den Signalweg von Rapamycin (mTOR) regulieren (11). Ein Mangel oder eine Dysfunktion von Hamartin und Tuberin führt zu einer hochregulierten mTOR-Aktivität, was zu einer erhöhten Proteinsynthese und unangemessenen zellulären Proliferation, Migration und Invasion führt. Zusätzliche Effekte von TSC1- und TSC2-Mutationen umfassen die Unterdrückung der Autophagie, einen Wechsel zu glykolytischem Stoffwechsel und die Expression von vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren (=vascular endothelial growth factor/ VEGF-C und VEGF-D) (12). Ein erhöhter Serumspiegel von VEGF-D ist bei 50-70% der Patienten mit LAM messbar und dient als nützlicher diagnostischer und prognostischer Marker (13,14).
Die Rolle von Östrogen in der Pathologie von LAM ist noch nicht vollständig verstanden, jedoch steht eine Progredienz in Verbindung mit hohen Östrogenspiegeln etwa während der Schwangerschaft und Hormonersatztherapie. Ein Pneumothorax während der Schwangerschaft sollte stets den Verdacht auf LAM wecken. Oft wird postmenopausal eine verlangsamte Krankheitsprogression beobachtet. LAM wird entweder als sporadisch oder im Zusammenhang mit dem tuberösen Sklerosekomplex (TSC) klassifiziert. Sporadische LAM zeigt TSC1- und TSC2-Mutationen nur in neoplastischen Läsionen und betrifft hauptsächlich junge Frauen. Im Gegensatz dazu betrifft TSC-assoziierte LAM alle Zellen und tritt bei beiden Geschlechtern auf, wenn auch nicht gleichmässig verteilt (häufiger bei Frauen). TSC-LAM tritt bei 30% der Frauen mit TSC und bei 10-15% der Männer mit TSC auf (15). Das durchschnittliche Alter bei der Diagnose liegt bei 35 Jahren, aber es wurden auch seltene Fälle bei Kindern und älteren Menschen beschrieben.

Abb. 5: MRT des Abdomens zeigt ein renalen Angiomyolipom links (orangener Pfeil) bei einer Patientin mit TSC-LAM (Abbildung mit freundlicher Genehmigung des Universitätsspital Basel)

Lungenzysten bei LAM sind typischerweise rund, gleichmäßig in beiden Lungen verteilt und in Form und Grösse relativ einheitlich (Abbildung 4). Bei TSC-LAM treten häufig Lungennoduli mit einer Grösse von 2 bis 14 mm auf, die die zystischen Läsionen begleiten und eine multifokale mikronoduläre Pneumozyten-Hyperplasie repräsentieren. Bei 10% der LAM-Patienten treten weiterhin chylöse Pleuraergüsse auf.
Eine abdominale Beteiligung tritt insbesondere mit renalen Angiomyolipomen auf – gutartigen Tumoren, die ein hohes Blutungsrisiko bei >4 cm Grösse darstellen (Abbildung 5). Abdominale oder mediastinale Lymphangioleiomyome, Aszites und Lymphadenopathien können ebenfalls auftreten.
Der klinische Verlauf der LAM ist durch fortschreitende Dyspnoe bei körperlicher Anstrengung, das wiederholte Auftreten eines Pneumothorax und die Ansammlung von chylöser Flüssigkeit thorakal und abdominal gekennzeichnet. Bei der Lungenfunktion wird häufig ein obstruktiver Defekt und eine Hyperinflation festgestellt. Eine Verschlechterung der Lungenfunktion ist bei Patientinnen im reproduktiven Alter, hohen VEGF-D-Spiegeln und bei Verwendung von östrogenhaltigen Medikamenten festzustellen.

Die Durchführung einer HRCT Untersuchung zum Ausschluss einer LAM ist gerechtfertigt bei Auftreten eines Pneumothorax in der Schwangerschaft oder bei jungen, weiblichen Nichtraucherinnen, bei asymptomatischen Patienten mit TSC sowie bei der zufälligen Entdeckung von Angiomyolipomen oder unerklärlichem chylösem Aszites beziehungsweise Pleuraerguss. Die Leitlinien der ERS (European Respiratory Society) weisen darauf hin, dass die Diagnose von LAM auf der Grundlage charakteristischer zystischer Läsionen bei einem Patienten mit TSC, Angiomyolipom oder Chylothorax gestellt werden kann. Ein VEGF-D-Serumspiegel über 800 pg/ml bei einem Patienten mit typischen Zysten ist ebenfalls diagnostisch für LAM (16).

In der MILES-Studie (17) hat Sirolimus eine Verlangsamung der Progredienz der LAM gezeigt. Evidenzbasierte Empfehlungen schlagen vor, die Sirolimus-Behandlung zu beginnen, wenn das forcierte exspiratorische Volumen in einer Sekunde (FEV1) unter 70% fällt. Die optimale Behandlungsdauer bleibt unklar, und viele Patienten werden unbefristet behandelt. Ein weiterer Aspekt des LAM-Managements umfasst die regelmäßige radiologische Überwachung von Angiomyolipomen. Nachgewiesen ist ein höheres Blutungsrisiko bei Läsionen grösser als 4 cm, wonach sich eine Intervention, wie eine chirurgische Entfernung oder Embolisation, empfiehlt.

Pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose

Die pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose (PLCH) ist eine systemische Erkrankung, die sich als diffuse zystische interstitielle Lungenerkrankung manifestiert und hauptsächlich junge Erwachsene betrifft, die rauchen. Obwohl die genaue Pathogenese der Krankheit noch diskutiert wird, besteht ein gut dokumentierter Zusammenhang mit Nikotinabusus als begünstigendem Faktor. Die Prävalenz des Zigarettenrauchens liegt bei über 90% der diagnostizierten PLCH-Patienten (18). Somatische Mutationen in den MAPK-Signalwegen, insbesondere BRAF V600E und MAPK2K1, sind in den meisten Fällen nachweisbar (19).

Das klinische Bild ist bei der Mehrheit der Patienten unspezifisch und reicht von minimalen Symptomen bis zu Dyspnoe und Husten. Eine schwerere Präsentation mit konstitutionellen Symptomen wie Gewichtsverlust und Fieber ist ebenfalls möglich, beschränkt sich jedoch auf 20% der Fälle. Etwa 20% der Patienten zeigen extrapulmonale Manifestationen zum Zeitpunkt der Diagnose. Am häufigsten handelt es sich um zystische Knochenläsionen und pathologische Knochenbrüche. Eine skelettale Beteiligung kann pulmonalen Manifestationen vorausgehen und betrifft typischerweise flache Knochen. Eine Hypothalamus-Beteiligung, die zur Entwicklung von Diabetes insipidus führt, tritt bei 5-15% der Patienten auf, während Hautbeteiligung bei weniger als 5% zu beobachten ist. Die Lungenfunktion bleibt bei PLCH in der Regel erhalten. In den frühen Phasen der Krankheit wurde ein restriktives Muster beschrieben, das CT-radiologisch überwiegend nodulären Veränderungen entspricht. In den fortgeschrittenen Phasen der Krankheit zeigt sich lungenfunktionell ein obstruktives Muster, CT-radiologisch einem vorherrschend zystischen Muster entsprechend. Die Diffusionskapazität ist häufig im Verhältnis zu den Veränderungen des Lungenvolumens übermässig reduziert.

Die hochauflösende Computertomographie (HRCT) spielt eine entscheidende Rolle bei der Evaluation von PLCH. Das charakteristische Merkmal ist das Vorhandensein von diffusen Zysten und Noduli, die sich überwiegend in den mittleren bis superioren Bereichen der Lungen ansammeln, wobei der kostophrenische Winkel nicht befallen ist (20) (Abbildung 6). Die Noduli weisen oft eine schlecht definierte Form auf und messen typischerweise zwischen 2 und 10 mm.

Langerhans-Zellen sind spezialisierte dendritische Zellen, die eine entscheidende Rolle bei der Regulation der Schleimhautimmunität spielen (20). In der Pathologie von PLCH umfasst die initiale Läsion die Ansammlung aktivierter Langerhans-Zellen um die terminalen und respiratorischen Bronchiolen. Die Signale, die zur Aktivierung der Langerhans-Zellen führen, sind noch Gegenstand der Debatte, wobei das Rauchen einen prominenten Faktor darstellt (21). Die Langerhans-Zellen und die nachfolgende Rekrutierung von Entzündungszellen tragen zur Bildung von Noduli bei, die der Entwicklung von Remodeling der Atemwege und zystischen Veränderungen vorausgehen (19).
Die Diagnose von PLCH sollte bei jungen Rauchern, die sich mit zystischen und nodulären Infiltraten präsentieren, in Betracht gezogen werden. Eine Anamnese mit aufgetretenem Pneumothorax oder das Vorhandensein von Diabetes insipidus sollte die Aufmerksamkeit der Ärzte auf das mögliche Vorhandensein von PLCH lenken. HRCT ist ein wesentlicher Bestandteil der Untersuchung auf PLCH. Wenn klinische und radiologische Befunde auf PLCH hinweisen, sind weitere invasive diagnostische Verfahren angebracht. Zur Bestätigung der Diagnose kann eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) ausreichend sein, wenn mehr als 5% CD1a-positive Zellen identifiziert werden, was eine hohe Spezifität, aber eine geringe Sensitivität zeigt. Weitere invasive diagnostische Methoden wie transbronchiale Biopsie (TBB) mit einer diagnostischen Ausbeute von 30% und Video-assistierte Thorakoskopie (VATS) können erforderlich sein. Ein Fluordesoxyglukose-Positronenemissionstomographie (FDG PET)-Scan kann bei der Diagnose von PLCH hilfreich sein, da Läsionen typischerweise FDG-positiv sind, insbesondere wenn der Verdacht auf extrapulmonale Beteiligung besteht.

Das Management von PLCH konzentriert sich hauptsächlich auf die Raucherentwöhnung und die Behandlung von Komplikationen wie Pneumothorax und respiratorisches Versagen. Eine medikamentöse Therapie mit Immunsuppression wird in der Regel bei Patienten mit beeinträchtigter Lungenfunktion zum Zeitpunkt der Diagnose oder einem Rückgang bei seriellem Testen trotz erfolgreichem Rauchstopp in Betracht gezogen. Die Wahl des Immunsuppressivums bleibt Gegenstand der Debatte, wobei begrenzt verfügbare Daten aus randomisierten kontrollierten Studien vorliegen. Erfahrungen deuten auf eine begrenzte Wirksamkeit von oralen Kortikosteroiden hin, während andere Substanzen wie Azathioprin, Methotrexat und Cladribin eine höhere Wirksamkeit zeigen können. In den letzten Jahren war ein neues Gebiet die targeted therapy, unter Berücksichtigung der hohen Prävalenz von Mutationen in den Genen der MAPK-Signalwege. Vemurafenib, ein BRAF-Kinaseinhibitor, zeigte eine gute Wirksamkeit in der Krankheitskontrolle (22) und eröffnete neue therapeutische Möglichkeiten bei PLCH.

Silviu-Mihail Chirila, silviu-mihail.chirila@usb.ch
Stv. Oberarzt
Universitätsspital Basel
Klinik für Pneumologie
Petersgraben 4
4031 Basel

Interessenskonflikte: Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

 

Silviu-Mihail Chirila

Universitätsspital Basel
Klinik für Pneumologie
Petersgraben 4
4031 Basel

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Arbeitsplatzassoziiertes Fieber oder wenn es doch das Zebra ist…

Einleitung

Febrile Körpertemperaturen kombiniert mit Grippesymptomatik (Kopf- und Gliederschmerzen, Malaise) sind oftmals angetroffene Beschwerden. Zumeist ist die Ursache in einer viralen oder bakteriellen Infektion zu suchen. Nebst der infektiösen Genese kommen aber auch zahlreiche weitere Krankheiten als Auslöser des Fiebers infrage [1].
Wie immer steht auch hier der Anamnese eine herausragende Bedeutung zu. Es soll u.a. nach der Häufigkeit und Dauer der Fieberschübe, den Begleitsymptomen (inklusive B-Symptomatik), der Umgebungsanamnese, Medikamenteneinnahme, Reisen mit entsprechendem Risikoverhalten und besonderen Freizeitbeschäftigungen gefragt werden.
Die Berufsanamnese soll dabei nicht vergessen werden, denn auch der Arbeitsplatz kann Fieberzustände auslösen. Sind zum Beispiel andere Mitarbeiter ebenfalls von ähnlichen Symptomen betroffen und/oder verschwinden die Beschwerden während des Wochenendes, respektive Urlaubs, lohnt es sich, einen detaillierten Tätigkeitsbericht zu verlangen. Eine Arbeitsplatzbegehung kann weitere Informationen betreffend Tätigkeit und Expositionen am Arbeitsplatz liefern.
Hauptaufnahmeweg von Noxen in der Arbeitswelt ist oft die Inhalation und so tritt häufig begleitend auch eine pulmonale Symptomatik (z.B. Husten, Dyspnoe) auf.
Bereits 1992 gab es Diskussionen bezüglich des Begriffs «Inhalationsfieber» [2], allerdings wurde bis heute kein Konsens bezüglich einheitlicher Nomenklatur gefunden. Gemäss Hendrick et al. werden unter dem Begriff «Inhalationsfieber» [3] eine Gruppe von grippeartigen Syndromen wie z.B. das Metalldampffieber, das Polymerrauchfieber und das organic dust toxic syndrom (ODTS) zusammengefasst. Die Hypersensitivitätspneumonitis (HP), traditionell auch exogen allergische Alveolitis (EAA) genannt [4], welche immunbedingt ebenfalls zu Fieber führt und oft ihren Trigger in der Arbeitswelt findet, wird in der Literatur nicht unter dem Begriff der «Inhalationsfieber» subsumiert.
Bei den Expositionen kann eine Unterscheidung und somit vereinfachende Einteilung in «organische Stäube » und «anorganische Substanzen» gemacht werden. Bei detaillierter Betrachtung der Einteilung gibt es aber Ausnahmen bezüglich der Zuordnung in die Bereiche «organisch» versus «anorganisch».
Durch die Inhalation von organischen Stäuben können die Krankheitsbilder der Hypersensitivitätspneumonitis (HP) und des organic dust toxic syndromes (ODTS) entstehen. Anorganische Substanzen, z.B. in Form von Dampf oder Rauch, verursachen u.a. das Metalldampffieber.
Berufsbedingte Lungenerkrankungen können toxisch oder immunvermittelt sein. Die toxische Wirkung ist abhängig von der Eigenschaft, der Dosis und der Einwirkungszeit der Substanz. Ab einer bestimmten Expositionshöhe kommt es immer zu einer Manifestation von Symptomen. Im Gegensatz dazu ist die immunvermittelte Reaktion eine individuelle Überempfindlichkeitsreaktion.
Je nach Berufsbild und somit Arbeitsort, respektive Inhalationsexposition lässt sich an verschiedene Krankheiten denken. In der Folge werden wir uns auf fieberhafte Zustände in Zusammenhang mit typischen Berufsbildern und deren potentielle Ursache konzentrieren.

Organische Stäube

Ein Landwirt stellt sich mit Fieber vor…
Bei der Arbeit im Landwirtschaftsbereich besteht in der Regel eine hohe Exposition gegenüber organischen Stäuben, dies z.B. in Form von Heu, Getreide, Silage etc. Durch Feuchtigkeitsbelastung kann Schimmel (Aspergillus spp [5], Saccharomycetes spp., termophile Aktinomyzeten) entstehen, dessen Bestandteile dann als Antigene fungieren. Nach Inhalation der genannten Antigene kann sich eine Hypersensitivitätspneumonitis (HP) entwickeln. Bei einem Landwirt wird die Erkrankung treffenderweise auch «Farmerlunge» genannt, wobei diese mit einer saisonalen und geographischen Häufung auftritt [6].
Zusammenfassend stammen die Antigene von folgenden Klassen: Mikroorganismen (Bakterien, Mykobakterien, Pilze), tierischen und pflanzlichen Proteinen (organisch), und auch von Chemikalien (Ausnahme: teilweise anorganisch). Die Autoren Raghu et al. [7]. und auch die Homepage www.hplung.com liefern eine umfassende Übersicht bezüglich HP-auslösenden Antigenen. So ist als bekannteres Beispiel der HP die Taubenzüchterlunge und die Befeuchterlunge zu nennen, exotischer ist dabei die Käsewäscherlunge oder die Federduvetlunge.
Patienten strukturiert zu befragen und an alle möglichen, teils seltenen Expositionen (z.B. Dampfbügeleisen, Blasinstrumente oder Bettfedern) zu denken kann schwierig sein. Hilfestellung liefert ein übersichtlicher Fragebogen, welcher von den Autoren Kreuter et al. [8] erstellt wurde und frei erhältlich ist. Um organisiert vorzugehen, kann man sich vom Patienten auch den detaillierten Tagesablauf schildern lassen.
Die Pathogenese der HP ist nicht abschliessend geklärt; man geht davon aus, dass es nach Inhalation der alveolengängigen Antigenen zu einer Infiltration durch mononukleäre Zellen und Neutrophile im Bereich der Bronchiolen, Alveolen und Interstitium mit folglicher Granulombildung kommt [9].
Da für die Krankheitsauslösung eine Sensibilisierungsphase benötigt wird, gibt es kein Auftreten nach einem Erstkontakt. Ob die Krankheit schliesslich ausbricht, ist abhängig von der Dauer der Exposition, der Staubkonzentration und der genetischen Prädisposition des Patienten [4].
Die HP ist eine seltene Erkrankung und die Inzidenz ist abhängig z.B. von geographischen und klimatischen Bedingungen [10].
Unterschieden wird eine akute, subakute und chronische Form der HP [11]. Die akute Form äussert sich mit Fieber, Schüttelfrost, Gliederschmerzen und pulmonaler Symptomatik (Husten und Dyspnoe) vier bis zwölf Stunden nach massiver Antigenexposition (Bsp. Reinigung eines Taubenschlages) und klingt nach 24 bis 48 Stunden spontan wieder ab. Oft heilt eine akute Form ohne Spätschäden aus. Hingegen braucht es für die chronische Form der HP Kontakt mit kleineren Antigenmengen über einen längeren Zeitraum. Die Symptome sind dann unspezifischer; es zeigen sich trockener Husten, Abgeschlagenheit, Gewichtsverlust und sind assoziiert mit einer schlechteren Prognose.
In der klinischen Untersuchung findet man beim Vorliegen einer bereits fibrotischen (respektive chronischen) Manifestation zumeist ein Knisterrasseln (Sklerosiphonie, velcro rales). Lungenfunktionell zeigt sich eine Restriktion. Eine Diffusionsstörung mit Abfall der Sauerstoffsättigung unter Belastung sind typisch bei fortgeschrittener Erkrankung.
Erhöhte Entzündungsparameter (Leukozyten, CRP) und teils positive antigen-spezifische Immunglobuline G Werte (Präzipitine) sind in der laborchemischen Untersuchung zu detektieren. Durch positive, spezifische IgG kann die Diagnose nicht bestätigt werden, ebenso wenig können negative IgG die Krankheit ausschliessen [10].
Die bronchoalveoläre Lavage (BAL) zeigt häufig eine relevante Lymphozytose und histopathologisch wird eine bronchiolozentrische Entzündung mit kleinen, histiozytären Granulomen nachgewiesen [7].

Richtungsweisend ist sicherlich die radiologische Bildgebung (HRCT) mit den typischen Befunden der Akutphase wie zentrilobuläre Noduli, Milchglasopazitäten, Airtrapping in Exspiration und in der chronischen Phase zusätzlich Retikulationen und Traktionsbronchiektasen [7].
Da die Diagnosestellung knifflig sein kann, liefern die Autoren Raghu et al. [7] ein Flussdiagramm, welches die Kriterien der passenden Anamnese, HRCT- Bildgebung, Labor, BAL und Histopathologie inkludiert.

Die Expositionskarenz, d.h. Urlaub an einem anderen Ort oder die Expositionstestung, welche direkt am Arbeitsplatz oder auch arbeitsplatzsimulierend vorgenommen werden kann, komplettieren schliesslich die Verdachtsdiagnose. Besonders aussagekräftig ist der Karenztest, wenn die abgeschwächten oder bereits ganz verschwundenen Symptome bei erneuter Exposition, z. B. nach einem Urlaub, wieder auftreten (Karenz−Reexpositionstest).
Nebst der Expositionskarenz, welche entscheidend ist, sind je nach Krankheitsstadien unterschiedliche Medikationsansätze möglich (Glukokortikoide, z.B. Prednison 0.5-1mg/kgKG [12], Immunsuppressiva, Antifibrotika). In einem terminalen Stadium bleibt -bei geeigneten Betroffenen- schliesslich nur die Lungentransplantation.
Betroffene Landwirte erhalten bei der Beratungsstelle für Unfallverhütung in der Landwirtschaft (www.bul.ch) weitere, praxisorientierte Informationen.

Es stellt sich noch ein Landwirt mit Fieber vor…
Als Differentialdiagnose zur HP ist das organic dust toxic syndrome (ODTS) [13] zu nennen. Hierbei handelt es sich um eine toxische Alveolitis, welche vier bis zwölf Stunden nach Inhalation von organischem Staub auftritt. Antigene sind dabei Mykotoxine oder Endotoxine, herkommend von u.a. schimmligem Getreide, Heu, Zellwandbestandteile von gramnegativen Bakterien und Pilzsporen. Folgedessen sind Arbeitsumgebungen in der Landwirtschaft (speziell Geflügel- und Schweinezucht), aber auch beispielsweise Baumwoll- oder Kornabbauindustrie [3] und Arbeiten mit/bei (schimmligen) Klimaanlagen/Befeuchtungssystemen betroffen. Klinische Erkrankungen sind u.a. das Drescher-, Korn- und Befeuchterfieber und das Siloentladesyndrom, welche alle deutlich häufiger in den Sommermonaten auftreten [3].
Bei regelmässigem Kontakt mit der auslösenden Substanz kann es einerseits zu einer Toleranzentwicklung beim ODTS kommen, andererseits klingen die Symptome nach 24 bis 48 Stunden spontan wieder ab und Spätfolgen werden nicht gesehen. Aufgrund der genannten Toleranzentwicklung kommt es typischerweise am Montag nach einem arbeitsfreien Wochenende/Urlaub wieder zu Beschwerden (sogenanntes «Montagsfieber»). Oft tritt ein ODTS auf, nachdem eine grosse Antigenmenge freigesetzt wurde, dies in Folge z.B. einer Siloreinigung, einer Be-/Entladung grosser Heumengen oder einer Kompostleerung. Die Krankheit tritt mit einer Inzidenz von 20-190/10000 häufiger als die HP auf. Wie es der Name sagt, handelt es sich um eine toxisch ausgelöste Erkrankung, d.h. liegt die Staub Exposition über einem gewissen Schwellenwert, erleiden ganze Menschengruppen, sogenannte Cluster, ähnliche Symptome [14]. Eine Sensibilisierung ist nicht nötig und Beschwerden können bereits bei der ersten Exposition auftreten. Interessanterweise sind sowohl bei der HP als auch beim ODTS mehr Nichtraucher als Raucher betroffen [12, 15].
Die Patienten klagen über einen trockenen Husten und ein akutes, febriles Krankheitsgefühl (inklusive Myalgien, Kopfschmerzen). In der laborchemischen Untersuchung zeigt sich eine milde Leukozytose. Im Gegensatz zur HP sind der Auskultationsbefund und die radiologische Bildgebung zumeist unauffällig und in der bronchoalveolären Lavage (BAL) finden sich vorherrschend Neutrophile.
Aufgrund der raschen Selbstlimitierung stellen sich wenige Patienten mit ODTS ärztlich vor. Die Therapie ist symptomatisch, Steroide werden nicht empfohlen. Generell soll
auf den Nutzen einer adäquaten, persönlichen Schutzausrüstung hingewiesen werden.

Anorganische Substanzen

Hat ein Schweisser am Montag Fieber…
Der Sektor der Maschinen-, Elektro- und Metallindustrie ist mit 320’000 Beschäftigten der grösste industrielle Arbeitgeber und eine der grössten Exportbranchen der Schweiz [16]. Im Gegensatz zu früheren Zeiten ist das Metalldampffieber, für welches zahlreiche Synonyme (Gelbgiesserfieber, Zinkfieber, Montagsfieber) existieren, heutzutage deutlich weniger bekannt, respektive beachtet.
Bei diversen Metallarbeiten wie z.B. dem Schweissen wird unter Anwendung von grosser Hitze und/oder Druck eine unlösbare Verbindung von Bauteilen (u.a. Stahl, Aluminium) eingegangen. Zusatzwerkstoffe in Form von Stäben und Drähten können zugeführt und abgeschmolzen werden und erstarren schliesslich in der Fuge. Für einen besseren Korrosionsschutz wird Stahl teils verzinkt. Zink verdampft ab 907°C und es entsteht in Kombination mit Sauerstoff Zinkoxid (ZnO).
Durch die hohe Hitzeanwendung beim Schweissen werden bei weitem nicht nur Zinkoxid, sondern je nach involvierten Materialien auch andere aerosolisierte Partikel (u.a. Mangan, Chrom, Eisen, Nickel) mit einer Grösse von ca 0.1 μm Durchmesser generiert.
Vier bis zehn Stunden nach direkter Inhalationsexposition mit metallhaltigem Rauch können grippeartige Beschwerden wie Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen und Myalgien und respiratorischen Beschwerden (Husten, Dyspnoe) beklagt werden. Manchmal wird auch über einen süsslich-metallischen Geschmack im Mund berichtet. Über die Arbeitswoche wird eine Toleranzentwicklung [17] beobachtet, hingegen sind die Beschwerden am Montagmorgen nach arbeitsfreien Wochenenden besonders intensiv. Ein zyklisch auftretendes Fieber sollte somit Anlass zur genaueren Nachforschung geben.
Die Pathogenese ist nicht schlüssig geklärt; man geht von einer immunologisch-entzündlichen sowie direkt toxischen Wirkung im Bereich der Atemwege aus [18].
Sowohl die klinische als auch radiologische Untersuchung fallen meistens unauffällig aus. Nur selten und bei schwerwiegenderen Fällen werden bilaterale Infiltrate beschrieben. Laboranalytisch können erhöhte Entzündungsparameter gemessen werden. Im Allgemeinen sind die Beschwerden zwölf bis 48 Stunden nach Exposition selbstlimitierend; eine allfällig benötigte Therapie ist symptomatisch.
Durch Absaugvorrichtungen und dem Tragen von Atemschutzmasken wird das Metalldampffieber heute deutlich seltener gesehen, nichtsdestotrotz gibt es auch viele do-it-yourself Hobbyschweisser, welche nicht unter betrieblichen Schutzmassnahmen stehen und sich dann mit den genannten akuten Beschwerden notfallmässig vorstellen.
Ergänzend sei auf das Polymerrauchfieber hingewiesen, welches sowohl in der Pathogenese als auch den Symptomen, der Therapie und dem Verlauf mit dem Metalldampffieber vergleichbar ist. Erstmals tritt es in der Literatur 1951, kurz nach dem Entdecken von Polytetrafluorethylen (PTFE) bzw. Teflon® [19] auf. PTFE ist ein thermoplastischer Kunststoff, welcher in der Industrie vielfältig als Antihaft- respektive Schmiermittel eingesetzt wird. Die bekannteste Anwendung ist sicherlich die Antihaftbeschichtung in Pfannen und Töpfen. Es wurde beobachtet, dass beim Überhitzen von Teflon® über 300°C ein Dampf/Rauch respektive giftige Fluorverbindungen entstehen. Eine Unterscheidung zwischen Metalldampffieber und Polymerrauchfieber ist nur anhand der Anamnese mit entsprechender Exposition möglich.

Abkürzungen
BAL: Bronchoalveoläre Lavage
DLCO: Diffusionskapazität von Kohlenmonoxid
EAA: Exogen allergische Alveolitis
HP: Hypersensitivitätspneumonitis
HRCT: high resolution Computertomographie
IgG: Immunglobuline G
ILD: interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease)
ODTS: organic dust toxic syndrome
TBLB: transbronchiale Lungenbiopsie

Interessenskonflikte
Es bestehen keine Interessenskonflikte.

Dr. med. Celine Schumacher, celine.schumacher@usz.ch
Universität Zürich
Arbeits- und Umweltmedizin
Hirschengraben 84
8001 Zürich

 

Dr. med.Celine Schumacher

Universität Zürich
Arbeits- und Umweltmedizin
Hirschengraben 84
8001 Zürich

Key messages

• Die Hypersensitivitätspneumonitis (HP) ist eine immunvermittelte Reaktion auf Antigene und tritt nach einer Sensibilisierungsphase auf. Sie äussert sich durch Fieber, Husten und Grippegefühl, sowie einem pulmonalen Knisterrasseln. Bei fortbestehender Exposition kann diese Krankheit verheerende Folgen haben.
• Als Differentialdiagnose zur HP muss an das organic dust toxic syndrome (ODTS) gedacht werden. Diese selbstlimitierende Krankheit tritt häufiger auf und nicht selten präsentiert sich eine Menschengruppe (sogenannte Cluster) mit den gleichen Symptomen.
• Das Metalldampffieber ist eine gutartige, in der Regel selbstlimitierende Erkrankung, welche typischerweise durch Inhalation von Zinkoxidrauch infolge Schweissarbeiten auftritt.
• Treten Fiebersymptome zyklisch auf und haben einen Zusammenhang mit Arbeitsplatz, Haushalt oder Hobby, lohnt es sich, eine diesbezüglich detaillierte Anamnese zu erheben. Strukturierte Fragebögen können hilfreich sein. Bei komplexen Fällen kann stets die Expertise der Arbeitsmedizin zu Rate gezogen werden.

Literatur

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2. Rask-Andersen, A. and D.S. Pratt, Inhalation fever: a proposed unifying term for febrile reactions to inhalation of noxious substances. Br J Ind Med, 1992. 49(1): p. 40.
3. Hendrick, D., et al., Occupational Disorders of the Lung: Recognition, Management, and Prevention. 2002: Saunders.
4. Quirce, S., et al., Occupational hypersensitivity pneumonitis: an EAACI position paper. Allergy, 2016. 71(6): p. 765-79.
5. Al-Alawi, A., et al., Aspergillus-related lung disease. Can Respir J, 2005. 12(7): p. 377-87.
6. Terho, E.O., et al., Incidence of clinically confirmed farmer‘s lung in Finland and its relation to meteorological factors. Eur J Respir Dis Suppl, 1987. 152: p. 47-56.
7. Raghu, G., et al., Diagnosis of Hypersensitivity Pneumonitis in Adults. An Official ATS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med, 2020. 202(3): p. e36-e69.
8. Kreuter, M., et al., [DGP Interstitial Lung Disease Patient Questionnaire]. Pneumologie, 2018. 72(6): p. 446-457.
9. Ismail, T., C. McSharry, and G. Boyd, Extrinsic allergic alveolitis. Respirology, 2006. 11(3): p. 262-8.
10. Barnes, H., et al., Hypersensitivity pneumonitis: Current concepts in pathogenesis, diagnosis, and treatment. Allergy, 2022. 77(2): p. 442-453.
11. Richerson, H.B., et al., Guidelines for the clinical evaluation of hypersensitivity pneumonitis. Report of the Subcommittee on Hypersensitivity Pneumonitis. J Allergy Clin Immunol, 1989. 84(5 Pt 2): p. 839-44.
12. Spagnolo, P., et al., Hypersensitivity Pneumonitis: A Comprehensive Review. J Investig Allergol Clin Immunol, 2015. 25(4): p. 237-50; quiz follow 250.
13. Widmeier, S. and P. Hotz, [Organic dust toxic syndrome (ODTS)]. Praxis (Bern 1994), 2007. 96(22): p. 887-92; quiz 892.
14. Brinton, W.T., et al., An outbreak of organic dust toxic syndrome in a college fraternity. JAMA, 1987. 258(9): p. 1210-2.
15. Warren, C.P., Extrinsic allergic alveolitis: a disease commoner in non-smokers. Thorax, 1977. 32(5): p. 567-9.
16. EDA. Maschinen-, Elektro- und Metallindustrie. 2017; Available from: https://www.eda.admin.ch/aboutswitzerland/de/home/wirtschaft/taetigkeitsgebiete/maschinen—elektro–und-metallindustrie.html.
17. El-Zein, M., et al., Prevalence and association of welding related systemic and respiratory symptoms in welders. Occup Environ Med, 2003. 60(9): p. 655-61.
18. Greenberg, M.I. and D. Vearrier, Metal fume fever and polymer fume fever. Clin Toxicol (Phila), 2015. 53(4): p. 195-203.
19. Harris, D.K., Polymer-fume fever. Lancet, 1951. 2(6692): p. 1008-11.

Veröffentlicht am

Kryobiopsien zur Differenzierung interstitieller Pneumopathien

Einleitung

Bei der interstitiellen Pneumopathie (ILD) handelt es sich um eine heterogene Gruppe von pulmonalen Erkrankungen, die sich aufgrund einer ähnlichen klinischen, radiologischen oder pathologischen Manifestation zusammenfassen lassen. Es handelt sich um entzündliche und/ oder fibrosierende Prozesse im Lungeninterstitium, welche zu irreversiblen Vernarbungen des Lungengewebes führen können. Als Initialsymptome bestehen meist eine langsam progrediente Dyspnoe und/oder ein unproduktiver Husten. Lungenfunktionell ist das Korrelat der Dyspnoe letztlich die Ausbildung einer Restriktion und die Einschränkung der Diffusionskapazität durch eine Verbreiterung der Blut-Gas-Schranke im Alveolarraum. Assoziationen mit zugrundeliegenden Erkrankungen (z.B. aus dem rheumatologischen Formenkreis die rheumatoide Arthritis oder Sklerodermie) sowie eine familiäre Prädisposition als Risikofaktor sind wichtig zu differenzieren. Die affirmative Diagnosesicherung kann richtungsweisend sein für die Etablierung der optimalen Therapie.
Zur Eingrenzung der Ätiologie sind neben einer umfassenden Anamnese bezüglich familiärer Disposition, Berufsanamnese (z.B. Asbest-, Steinstaubexposition), Noxenexpositionen in der Freizeit (Höhlenbesuche, Kontakt mit Holzstäuben etc.) auch Laboruntersuchungen zum Screening für rheumatologische Erkrankungen, chronische Infektionen (HIV) oder andere chronische Lungenerkrankungen wie z.B. Sarkoidose notwendig. Bei auffälligem Rheuma-Screening und/oder Rheumaassoziierten Beschwerden ist die Vorstellung bei einem Spezialisten zur näheren Eingrenzung bezüglich einer Rheuma-assoziierten-ILD indiziert. Weitere Differentialdiagnosen für interstitielle Pneumopathien sind Raucher-assoziierten Erkrankungen wie die RB-ILD (respiratorische Bronchiolitis) und die desquamative interstitielle Pneumonie (DIP), welche bei langfristigem Nicotinkonsum auftreten können.
Das CT-graphische Muster einer ILD ist entscheidend bezüglich der Wahl des weiteren diagnostischen Vorgehens respektive dessen Invasivität. Bei klinischem Verdacht auf eine idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) und der CT-radiologischen Diagnose eines klassisches UIP (usual interstitial pneumonia)-Musters besteht eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit (>90%), dass auch histologisch ein UIP-Muster vorliegt. Gemäss der American Thoracic Society (ATS) und der European Respiratory Society (ERS) sprechen wir von einem UIP-Muster bei subpleuralen Retikulationen mit einem basoapikalen Gradienten (Zunahme der Veränderungen in den unteren Anteilen der Lunge) und Nachweis von Honigwaben (honey combing) +/- Traktionsbronchiektasen. Finden sich zwar der basoapikale Gradient und Traktionsbronchiektasen, fehlen aber die typischen subpleuralen mehrreihig angeordneten kleinzystischern Veränderungen (=Honigwaben), spricht man von einem möglichen UIP-Muster. Bei Vorliegen von Mikronoduli, ausgedehnten Infiltrationen und Milchglasinfiltraten sowie einer peribronchovaskulären Verteilung spricht man CT-radiologisch von einem «alternative diagnosis» Muster und eine histologische UIP ist unwahrscheinlich.

Interventionelle Diagnosesicherung

1. Liegt CT-radiologisch ein typisches UIP-Muster vor, wird per internationalem Konsens keine bioptische Sicherung benötigt.
2. Ähnliches gilt, sofern eine kausale rheumatologische Grunderkrankung für die Pneumopathie gefunden wurde.
Sofern im Rahmen einer interdisziplinären Besprechung keine affirmative Diagnose unter Berücksichtigung der Klinik, des Labors und der Bildgebung zu stellen ist, wäre als nächster Schritt eine Lungenspiegelung vorgesehen (Abbildung 1).
Die Bronchoskopie erfolgt meist in Analgosedation mit z.B. Disoprivan und einem antitussiv wirkenden Hydrocodon. Diese Intervention kann ambulant erfolgen.
Die sicherste Materialentnahme erfolgt in Form einer bronchoalevolären Lavage (BAL). Hierbei wird der Alveolarraum des mittels CT vordefinierten repräsentativen Areals durch Intubation des zuführenden Subsegmentbronchus mit physiologischer Kochsalzlösung gespült (1-3x 50ml) und die Spülflüssigkeit unter direkter Absaugung asserviert. In diesem Material kann eine Zelldifferenzierung durchgeführt werden. Als Nebenwirkungen können einerseits Husten durch Reizung der Stimmbänder und des Tracheobronchialbaums sowie Fieber innert 24 Stunden nach der Intervention auftreten. Beides ist fast immer selbstlimitierend. Die definitive Diagnosestellung einer ILD ist in bestimmten Fällen, wie z.B. der eosinophilen Pneumonie möglich, und relevante Differentialdiag­nosen wie ein Infekt oder eine alveoläre Hämorrhagie lassen sich ausschliessen.
Eine Aussagekraft über strukturelle Veränderungen lässt sich mit einer transbronchialen Zangenbiopsie (TBB) erzielen. In etwa 30-40% aller unklaren ILD wird eine Histologie zur Festlegung des therapeutischen Vorgehens erforderlich. Die TBB wird unter Durchleuchtung mit einer Zange durchgeführt. Hierbei wird v.a. der zentrilobuläre Lungenbereich erreicht. Die Biopsien haben eine Kantenlänge von ca. 1x1x1mm (Abbildung 2) und es lassen sich relativ zuverlässig homogene Veränderungen detektieren, wie z.B. eine Sarkoidose, eine organisierende Pneumonie oder einen diffusen Lungenschaden im Sinne einer DAD (diffuse alveolar damage) oder einer Lymphangiosis carcinomatosa. Häufig unterliegen die Biopsien jedoch einem «sampling error» oder sind aufgrund von Quetschartefakten nur eingeschränkt aussagekräftig. Vor der Biopsieentnahme ist es notwendig, eine bestehende orale Antikoagulation leitlinienkonform aufzuheben und eine Thrombozytenzahl >50×10*9/l zu garantieren. Für Aspirin liegen bisher keine umfassenden Daten in prospektiven Studien vor, aber unter konsequenter Einnahme ergibt sich im klinischen Setting kein erhöhtes Blutungsrisiko, ähnlich wie bei den EBUS gesteuerten transbronchialen Lymphknotenbiopsien. Des Weiteren muss vor Biopsieentnahme eine relevante Druckerhöhung im kleinen «Lungen»kreislauf mit einer transthorakalen Echokardiographie ausgeschlossen werden, da dies eine absolute Kontraindikation aufgrund des hohen Blutungsrisikos darstellt. Im Rahmen der Zangenbiospien besteht ein höheres Blutungsrisiko im Vergleich zur BAL und ein geringes Pneumothoraxrisiko (1-5%), wobei dieser meist ohne weitere Interventionen vollständig regredient ist.

Als Goldstandard zur Diagnosesicherung einer ILD ist weiterhin die chirurgische Lungenbiopsie zu nennen. Damit kann repräsentatives Lungengewebe bis auf die Ebene der sekundären Lobuli analysiert werden (Abbildung 2). Die Gewebeproben können aufgrund ihrer Grösse und der fehlenden Quetschartefakte die diagnostische Sicherheit auf bis zu 95% erhöhen. Jedoch besteht ein deutlich höheres periinterventionelles Risiko bei teils schwer kranken Patienten sowie der Notwendigkeit einer mehrtätigen Hospitalisierung, was deutlich höhere Kosten nach sich zieht. Vor allem bei ILD-Patienten besteht ein hohes Risiko einer Exazerbation der Pneumopathie postoperativ. Die Inzidenz für postoperative Komplikationen wird mit 3-19% deklariert.
Als vielversprechenden semiinvasiven Kompromiss zwischen einer TBB und der chirurgischen Lungenbiopsie hat sich die transbronchiale Kryobiopsie etabliert. Diese Untersuchung kann in flexibler oder starrer Endoskopie am intubierten Patienten durchgeführt werden und liefert parenchymatöse Biopsien von mehreren Millimetern Kantenlänge (ca. 3x3x3mm) (Abbildung 2). Unter tiefer Sedierung oder in Allgemeinanästhesie wird ein Metalltip, mit einem Durchmesser von 1.9 oder 2.4mm, mit einem Guidewire über ein therapeutisches Endoskop mit grossem Arbeitskanal unter Durchleuchtung in das Zielgebiet geführt. Hierbei sollte mit einem Abstand von ca. 1-2 cm zur Pleura die Sonde positioniert werden. Je weiter peripher man sich befindet, desto grösser ist das Pneumothoraxrisiko und je weiter zentral der zu biopsierende Ort liegt, erhöht sich das Blutungsrisiko erheblich. Nach Platzierung der Sonde wird durch das Kryogas (z.B. Stickstoffdioxid, Kohlendioxid) für 5 bis 7 Sekunden Kälte appliziert. Dabei friert das Lungengewebe um die Metallspitze. Nachfolgend wird die Sonde zurückgezogen und das gefrorene Material geborgen und für die Analyse direkt in Formalin fixiert und kann dann in Paraffin eingebettet und für weitere Färbungen verarbeitet werden. Immunhistochemische Untersuchungen und molekulare Analysen können wie bei der chirurgischen Biopsie durchgeführt werden. Die Diagnosestellung kann durch die minimal invasive Methode der Kryobiopsie von 65% auf 93% gesteigert werden, wie Ravagalia an einer Kohorte von 699 Patienten nachweisen konnte. Zur Minimierung der Blutungskomplikationen durch Gefässläsionen im Kryobereich wird endobronchial ein Ballon (z.B. Fogarty) vorgelegt, welcher direkt nach der Kryobiopsie aufgeblasen wird, um das Segment zu verschliessen und eine lokale Blutstillung zu ermöglichen. Der Anteil an «sampling error» wird auf ca. 20% geschätzt, wobei es sich hierbei vor allem um Material mit unzureichendem alveolären Parenchymanteil oder ausschliesslich um Bronchialwandanteile handelt. Daher wird in den aktuellen Leitlinien eine Entnahme von drei (bis max. fünf) Kryobiopsien empfohlen. Die transbronchiale Kryobiopsie sollte an Zentren mit Expertise in dieser Technik und mit intensivmedizinischem Background erfolgen.
Als Komplikationen bei der transbronchialer Kryobiopsie treten gehäuft Blutungen und Pneumothoraces auf. Als milde Blutung wird ein Ereignis angesehen, welches allein durch Absaugen behoben werden kann. Eine moderate Blutung liegt vor, wenn die zusätzliche Nutzung von vasopressiver Substanzen endobronchial (Glypressin, Adrenalin, Terlipressin etc.) oder eine manuelle Subsegmentbronchusobstruktion durch einen Ballon/ Bronchusblocker erforderlich wird. Schwere Blutungskomplikationen werden in weniger als 1% aller Interventionen beschrieben und bedürfen dann einer intensivpflichtigen Überwachung.
Zum Ausschluss eines Pneumothorax erfolgt innert 3-12 Std. postinterventionell ein Röntgen Thorax. Prinzipiell ist das Pneumothorax-Risiko mit 20-30% deutlich höher als bei den regulären transbronchialen Zangenbiopsien (in der Literatur grosse Spannbreite von 1-30%). Das Risiko steigt mit Schweregrad der Fibrose und mit zunehmender Restriktion.
Bei pulmonalen endstage Patienten mit sehr fortgeschrittener Grunderkrankung, bei einer bestehenden pulmonalen Hypertonie oder einer zwingenden Indikation zur Fortführung einer konsequenten Antikoagulation stellt die Kryobiopsie keine Alternative dar.
Als Kontraindikationen sind neben Gerinnungsstörungen, eine Thrombozytenzahl <50×10*9/l und die kontinuierliche Einnahme von Plättchenaggregationshemmern/ Antikoagulantien (z.B. Clopidogrel, NOAK, Marcoumar etc.) zu erwähnen. Kontrainduziert sind ein systolischer pulmonal-arterieller Druck von 50mmHg, eine Diffusion <35% Soll, eine FVC von <50% und eine schwere Hypoxämie <55mmHg unter 2 lpm Sauerstoffgabe.


Konklusion:
Das Spektrum der interventionellen Möglichkeiten der Abklärung einer unklaren interstitiellen Pneumopathie hat sich um die Kryobiopsie erweitert, womit eine rasche histologische Diagnosesicherung ermöglicht wird.
Prinzipiell ist bei einer intraalveolären oder zentrilobulären Distribution der auffälligen Befunde weiterhin die BAL oder die TBB der erste diagnostische Schritt, da es sich hierbei eher um homogen verteilte Pathologien handelt, bei denen die Treffsicherheit hoch ist, wie z.B. bei akuten/ chronischen Infekten, eosinophiler Pneumonie, Sarkoidose, alveolärer Hämorrhagie, organisierende Pneumonie etc.
Befinden sich die Befunde eher peripher oder im Bereich der Sekundärlobuli ist als initialer Abklärungsschritt die transbronchiale Kryobiopsie indiziert. Prinzipiell bestehen die gleichen Indikationen zur Durchführung wie bei einer chirurgischen Lungenbiopsie. V.a. bei diffusen Lungenparenchymerkrankungen ist eine Kryobiopsie eine risikoärmere Möglichkeit der Gewebesicherung.
Zusammenfassend kann durch die Etablierung der Kryobiopsie zusätzlich zur klassischen bronchoalveolären Lavage in der invasiven endoskopischen Diagnostik die diagnostische Treffsicherheit auf bis zu 80% gesteigert werden. In einer retrospektiven Analyse von Hostettler et al. konnte gezeigt werden, dass die Kryobiopsie die Notwendigkeit der chirurgischen Lungenbiopsie vermindern konnte. Dabei ergab sich, dass in 45% der Fälle durch die Histologie allein eine Diagnose gestellt werden konnte und in weiteren 25% wurden die histologischen Befunde durch Wertung eines multidisziplinären Gremiums aus Pathologen, Pneumologen, Radiologen und Rheumatologen zu einer affirmativen Diagnose geleitet und auf eine chirurgische Intervention konnte verzichtet werden.
Die Interdisziplinarität ist ein wichtiger Bestandteil der Konsensfindung bezüglich definitiver Diagnose und Therapieetablierung. Neben der klinischen Beurteilung benötigt es die umfassende fachkompetente Beurteilung der radiologischen und pathologischen Seite sowie der Rheumatologen und ggf. anderer Fachspezialisten wie Immunologen oder Hämatologen. Solche Gremien sind feste Bestandteile an den Zentrumsspitälern für ILD-Erkrankungen und können direkt für eine Beurteilung von externen Zuweisern angefragt werden und stehen für Networking gern zur Verfügung.

Dr. Kathleen Jahn, kathleen.jahn@usb.ch
Kaderärztin
Universitätsspital Basel
Klinik für Pneumologie
Petersgraben 4
4031 Basel

Interessenskonflikte: Die Autorin hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

Dr. med.Kathleen Jahn

Universitätsspital Basel
Klinik für Pneumologie
Petersgraben 4
4031 Basel

Die Autorin hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

Literatur:
1. Hetzel J., Monaldo F., Ravaglia C. et al. Transbronchial Cryobiopsies for the Diagnosis of Diffuse Parenchymal Lung Disease: Expert Statement from the Cryobiopsy Working Group on Safety and Utility and a Call for Standardization of the Procedure. Respiration 2018.2018;95(3):188-200.
2. Korevaar D.A., Colella S., Fally M. et al. European Respiratory Society Guidelines on Transbronchial Cryobiopsy in the Diagnosis of Interstital Lung Diseases. Eur Respir J 2022; 60:2200425
3. Richeldi L., Du Bois R.M., Rhagu G et al. Efficacy and Safety of Nintedanib in idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2014;370:2071-82.
4. Hetzel J., Eberhardt R., Petermann C. et al. Bleeding Risk of Transbronchial Cryobiopsy compared to Transbronchial Forceps Biopsy in Interstitial Lung Disease – a Prospective, Randomized, Multicentre Cross-over Trial. Respir Res. 2019;20:140.
5. Ravaglia C., Athol W., Tomassetti S. et al. Diagnostic Yield and Risk/ Benefit analysis of Transbronchial Lung cryobiopsy in Diffuse Parenchymal Lung Disease: a Large Cohort of 699 Patients. BMC Pulm Med 2019;19:16.
6. Rodrigues I., Gomes R.E., Coutinho L.M. et al. Diagnostic Yield and Safety of Transbronchial Lung Cryobiopsy and Surgical Lung Biopsy in Interstitial Lung Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Eur Respir Rev. 2022 Dec 31;31(166):210280.
7. Hostettler K.E., Tamm M., Bubendorf L. et al. Integration of Transbronchial Cryobiopsy into Multidisciplinary Board Decision: A Single Center Analysis of one hundred Consecutive Patients With Interstitial Lung Disease. Respir Res. 2021; 22: 228.
8. Troy LK., Grainge C., Corte T. et al. Cryobiopsy versus Open Lung Biopsy in the Diagnosis of Interstitial Lung Disease (COLDICE): Protocol of a Multicentre Study. BMJ Open Respir Res. 2019; 6(1):e000443

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Progressive Pulmonale Fibrose PPF

Prävalenz und Epidemiologie: welche Erkrankungen gehören zur «progressiven pulmonalen Fibrose» ?

Für die Schweiz gibt es keine genauen Prävalenzdaten für das Vorkommen von ILDs (Interstitial lung disaease), aufgrund internationaler vergleichbarer Daten darf von einer Prävalenz von ca. 76/100 000 in Europa ausgegangen werden.
Die interstitiellen Lungenerkrankungen sind eine heterogene Gruppe von Lungenparenchymerkrankungen, wobei sich die klinische Präsentation und die radiologischen Muster der verschiedenen Ätiologien zum Teil überlappen, zum Teil aber auch deutlich unterscheiden. Diese verschiedenen Lungenparenchymerkrankungen werden gemäss geltenden Richtlinien eingeteilt. Eine Übersicht gibt die Abbildung 1a. Es werden die idiopathischen Interstitiellen Pneumonien (IIP) von Autoimmunvermittelten Interstitiellen Lungenerkrankungen, sowie der Hypersensitivitätspneumonitis, der Sarkoidose und einigen weiteren gut beschriebenen seltenen Lungenerkrankungen (z.B. LAM Lymphyngioleiomyomatose) abgegrenzt.
Die in der Abbildung 1b hervorgehobenen ILDs gehen mit einem progressiv fibrosierenden Phänotyp einher (1). Die Schraffierung in der Abbildung 1a visualisiert zudem gemäss Schätzung eines internationalen Expertenkommittees der prozentuale Anteil der Erkrankungen, welche progredient fibrosieren (2).
Studien früher und heute – Von der IPF zum Konzept der «Progressiven pulmonalen Fibrose»
In der jüngeren Vergangenheit wurde die idiopathische Lungenfibrose (engl.: idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) besonders hervorgehoben, da diese Erkrankung verglichen mit anderen ILDs mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität einhergeht. Die IPF wurde als überwiegend inflammatorische Erkrankung verstanden, die aufgrund gestörter Reparaturprozesse in einer irreversiblen Fibrose endet. Mit diesem Krankheitskonzept war der langjährige Einsatz von Kortikosteroiden und antiinflammatorischer Medikation (überwiegend Azathioprin) begründet. Die Bewertung der Wirksamkeit wurde intensiv und kontrovers diskutiert und insbesondere die potentiellen relevanten Nebenwirkungen erwähnt (3).
Im Verlauf wurde diskutiert, dass Sauerstoffradikale zum epithelialen Schaden beitragen, es wurde N-Acetylcystein als Antioxidans eingesetzt. Im Jahr 2005 wurde der IFIGENIA (Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group Exploring N-Acetylcystein I Annual)-Trial durchgeführt, die Studie untersuchte den möglichen Benefit von hochdosiertem N-Acetylcystein zusätzlich zur damaligen Standard-Therapie (Kortikosteroide und Azathioprin). Die Patienten unter Triple-Therapie zeigten nach einem Jahr einen Benefit bezüglich Erhalt der Lungenfunktion, nicht aber bezüglich der Mortalität.
Das zwischenzeitlich weiter entwickelte pathophysiologische Verständnis und das fehlende histopathologische Merkmal der aktiven Entzündung bei der IPF führten zum PANTHER-IPF (Prednisone, Azathioprine , and N-Acetlycystein: A Study That Evaluates Respones in Idiopathic Pulmonary Fibrosis)-Trial, der die antiinflammatorische und antioxidative Therapie-Strategie versus Placebo untersuchte (4). 2011 wurde eine geplante Interims-Analyse durchgeführt und die Studie aufgrund schwerer Nebenwirkungen (u.a. Tod) gestoppt.
Diese Studie führte nun also dazu, dass Kortikosteroide und antiinflammatorische Medikamente bei IPF nicht mehr eingesetzt wurden und werden (5), wohingegen diese bei anderen ILDs wie z.B. der Hypersensitivitätspneumonitis oder Autoimmunassoziierten-ILDs zumindest in einem frühen Stadium weiterhin erfolgreich verabreicht werden können.
Die klinische Forschung fokussierte sich im weiteren Verlauf auf den Einsatz der antifibrotischen Substanzen Pirfenidon (6,7) und Nintedanib (8) bei der idiopathischen Lungenfibrose.
Beide Therapiestrategien führen bei der IPF zu einer Verzögerung der lungenfunktionellen Verschlechterung, insbesondere der weiteren Reduktion der FVC (forcierte Vitalkapazität). Somit wurden Pirfenidon und Nintedanib für die Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose zugelassen und entsprechende internationale Guidelines zur Diagnose und Therapie der IPF publiziert (9).
Es blieb jedoch zunächst unklar, ob andere primär entzündliche ILDs, welche im Verlauf eine Fibrosierung aufwiesen, ebenso auf die antifibrotische Therapie ansprechen würden.
Im Sinne der Präzisionsmedizin muss das pathophysiologische Verständnis für die ILDs mittels Anwendung von Biomarkern, genetischen Profilen und Umgebungsfaktoren weiter konkretisiert werden und entsprechende Therapieverfahren entwickelt werden. Dies wird vermutlich zu einer weiteren Aufsplittung der IPF und anderen ILDs, zu noch nicht definierten, aber präziseren Subtypen führen (10).
Im Kontrast dazu werden im Konzept der «Progressiven Pulmonalen Fibrose» mehrere ILDs, die sich trotz unterschiedlicher pathophysiologischer Mechanismen im Verlauf mit einer zunehmenden Fibrosierung ähnlich verhalten, zusammengefasst.
Wie wird der «Phänotyp» der progres­siven pulmonalen Fibrose definiert ?

Generell handelt es sich um eine Gruppe der interstitiellen Lungenerkrankung mit heterogener Ätiologie, welche per definitionem nicht den Kriterien der IPF entspricht und unter etablierter initialer Standardtherapie eine Verschlechterung, im Sinne einer progredienten Fibrosierung aufweist.
In der Bildgebung (HRCT (High resolution CT)) und/oder in den Biopsien finden wir dabei progrediente fibrotische Veränderungen. Insbesondere das Auftreten eines UIP-Pattern (usual interstitial pneumonia), siehe Abbildung 2a und 2b. geht mit einer Verschlechterung der Lungenfunktion und einer Zunahme der Morbidität und Mortalität einher.
Der Phänotyp der progredienten pulmonalen Fibrosierung, definiert sich gemäss ATS Guidelines in 3 verschiedenen Kriterien (s. Tabelle 1) aus Klinik, Lungenfunktion und Radiologie. Zur Diagnosestellung einer progressiven pulmonalen Fibrose sind zwei von drei Kriterien innerhalb von 12 Monaten notwendig, eine alternative Ätiologie für die Progredienz der ILD muss ausgeschlossen sein.
Die S2K-Leitlinie der deutschen Gesellschaft für Pneumologie hat in einer kürzlichen Überarbeitung eine leicht abgewandelte Definition erarbeitet. Hier muss eine Fibrosierung des Lungengewebes von mindestens 10% im Computertomogramm vorliegen sowie eine klinische, lungenfunktionelle oder radiologische Verschlechterung innerhalb von 24 Monaten (11).
Diese Empfehlungen verdeutlichen, dass ein regelmässiges Follow-Up der betroffenen ILD-Patienten (üblicherweise ca. 3-4 monatlich klinisch und lungenfunktionell, bei Verschlechterung auch mittels Bildgebung) angezeigt ist, um die allfällige Progression der Erkrankung festzustellen.
Es ist empfohlen, diese Patienten interdisziplinär an einem Board für interstitielle Lungenerkrankungen zu besprechen, um die Diagnose und das Therapiekonzept festzulegen.
Therapeutische und prognostische Aspekte – Was für Therapieoptionen stehen zur Verfügung?


Der Begriff PPF Progressive pulmonale Fibrose subsumiert auch Interstitielle Lungenerkrankungen (vgl. Abbildung 1), die u.a. mit Inflammation einhergehen, wie bereits erwähnt, ist die möglichst präzise Diagnosestellung wichtig. Die initiale, insbesondere antiinflammatorische Therapiestrategie wird bei Nutzen (allenfalls auch in Bezug auf weitere Manifestationen der Grunderkrankung) auch bei zunehmender pulmonaler Fibrosierung in der Regel weitergeführt.
Nintedanib und Pirfenidon haben antifibrotische Eigenschaften unabhängig vom pathophysiologischen Auslöser der Fibrosierung. Aufgrund der wissenschaftlichen Erkenntnisse in Anwendung zur antifibrotischen Therapie bei der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) wurde diese Therapiestrategie bei anderen chronisch fibrosierenden ILDs evaluiert (12–14). Aufgrund der positiven Studienergebnisse bezüglich Erhalt der lungenfunktionellen Parameter (insbesondere der FVC (forcierte Vitalkapazität) wurden nun neue Empfehlungen publiziert (2,13,15).
Ist der «Phänotyp» einer progressiven pulmonalen Fibrose definiert worden, sollte daher eine antifibrotische Therapie in Betracht gezogen werden.
Ausnahmen stellen palliative Situationen, sehr hohes Alter oder Komorbiditäten dar, welche für den Medikamenteneinsatz kontraindiziert sind.
Auch sind Nebenwirkungen (Nintedanib: Diarrhoe, Gewichtsverlust, erhöhte Leberwerte. Pirfenidon: Nausea, Anorexie, Gewichtsverlust, Photosensitivität, erhöhte Leberwerte) und Interaktionen dieser Medikamente zu beachten.
Vor Einsatz muss ein entsprechendes Kostengutsprachegesuch eingereicht werden.
Für Nintedanib ist die Studienevidenz höher, weshalb primär dieses Präparat zur Anwendung kommt. Head-to-head Studien, die die Wirksamkeit dieser beiden Therapieoptionen vergleichen, gibt es allerdings nicht.

In Studien konnte analog zur IPF ein geringerer Abfall der Lungenvolumina (gemessen an der forcierten Vitalkapazität innerhalb von 12 Monaten) nachgewiesen werden und somit der fibrotische Prozess zumindest verlangsamt werden. Eine Verbesserung klinischer Parameter konnte sich bisher allerdings nicht nachweisen lassen.
Neben der antifibrotischen Therapie sind auch weitere therapeutische Massnahmen wichtig.
Patienten, die eine respiratorische Partialinsuffizienz mit einem pO2 von <7.3 (resp. <8kPa bei pulmonaler Hypertonie) in der arteriellen Blutgasanalyse aufweisen, sollten mit dauerhafter Heimsauerstofftherapie versorgt werden. Auch bei signifikanter Entsättigung unter Belastung kann eine Sauerstofftherapie erwogen werden(16).
Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung und pulmonaler Hypertonie haben unter einer inhalativen Therapie mit Treprostinil, einem synthetischen Prostazyklin, eine deutliche Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke aufgewiesen(17). Diese Therapie ist jedoch in der Schweiz noch nicht regulär erhältlich.
Rehabilitationsmassnahmen haben in Studien bei Patienten mit interstitiellen Lungenerkrankungen einen Benefit gezeigt und sollten den Patienten je nach Allgemeinzustand und Komorbiditäten angeboten werden(18).
Nicht zuletzt werden geeignete Patienten mit schwerem Befall frühzeitig in einem Zentrum für Lungentransplantationen vorgestellt.
Auch ist je nach Leidensdruck die Behandlung der Symptome durch Mukolytika oder auch Antitussiva und bei zunehmender Atemnot der Einsatz von Opiaten zu erwägen (19), ggf. auch mit Unterstützung durch einen Palliativdienst.
Prognostische Einschätzungen sind aufgrund der Heterogenität der PPF schwierig. Klar ist, dass das rasche Voranschreiten der Fibrosierung die Mortalität der Patienten deutlich erhöht.
Eine verschlechterte Prognose weisen auch Patienten mit Exazerbationen auf. Dabei kommt es zu akuten Entzündungsschüben, welche mit einer klinischen und radiologischen Verschlechterung (CT-Thorax) einhergehen.
Hier ist die differentialdiagnostische Abgrenzung zu anderen Ätiologien für eine akute pulmonale Verschlechterung (z.B. infektiöse Aetiologie, kardialer Dekompensation) notwendig. Sollte es sich um eine Exazerbation einer interstitiellen Lungenerkrankung handeln, wird diese in der Regel mittels kurzfristiger Steroidtherapie behandelt, auch wenn für diese Behandlung keine hohe Studienevidenz vorliegt.
Insgesamt steht für die Behandlung der interstitiellen Lungenerkrankungen eine Strategie zur Verfügung, welche den Fibrosierungsprozess zumindest verlangsamen mag und einige weitere, neuere Wirkstoffe sind derzeit in Studien in Erprobung.

Dr. Rebekka Kleiner, rebekka.kleiner@kssg.ch
Leitende Ärztin
Dr. Susanne Pohle, Oberärztin mbF
Klinik für Pneumologie und Schlafmedizin
Kantonsspital St. Gallen, Rorschacher Strasse 95,
9007 St. Gallen

Interessenskonflikt: Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

Dr. med.Rebekka Kleiner

Klinik für Pneumologie und Schlafmedizin
Kantonsspital St. Gallen, Rorschacher Strasse 95,
9007 St. Gallen

Literatur:
1. Cottin V, Hirani NA, Hotchkin DL, Nambiar AM, Ogura T, Otaola M, et al. Presentation, diagnosis and clinical course of the spectrum of progressive-fibrosing interstitial lung diseases. Eur Respir Rev. 2018 Dec 31;27(150):180076.
2. Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi L, Thomson CC, Inoue Y, Johkoh T, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2022 May 1;205(9):e18–47.
3. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Diagnosis and Treatment: International Consensus Statement. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Feb 1;161(2):646–64.
4. The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network. Prednisone, Azathioprine, and N -Acetylcysteine for Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2012 May 24;366(21):1968–77.
5. Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, Garcia CAC, Azuma A, Behr J, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):e3–19.
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8. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown KK, Costabel U, et al. Efficacy and Safety of Nintedanib in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2071–82.
9. Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, Richeldi L, Ryerson CJ, Lederer DJ, et al. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Sep 1;198(5):e44–68.
10. Wells AU, Brown KK, Flaherty KR, Kolb M, Thannickal VJ. What’s in a name? That which we call IPF, by any other name would act the same. Eur Respir J. 2018 May;51(5):1800692.
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12. Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, Devaraj A, Inoue Y, Richeldi L, et al. Nintedanib in progressive interstitial lung diseases: data from the whole INBUILD trial. Eur Respir J. 2022 Mar;59(3):2004538.
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18. Dowman L, Hill CJ, May A, Holland AE. Pulmonary rehabilitation for interstitial lung disease. Cochrane Airways Group, editor. Cochrane Database Syst Rev [Internet]. 2021 Feb 1 [cited 2023 Apr 3];2021(2). Available from: http://doi.wiley.com/10.100 2/14651858.CD006322.pub4
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Interstitielle Pneumopathien bei Konnektivitiden

Einleitung

Interstitielle Pneumopathien (ILD) sind eine Gruppe von heterogenen Lungenparenchym Erkrankungen, welche in 16-35% assoziiert mit einer Konnektivitiden auftreten (CTD-ILD). [1-3] Umgekehrt haben je nach Konnektivitis bis zu 85% der Betroffenen eine subklinische und bis zu 25% eine klinisch manifeste ILD.[4] Bei der Systemischen Sklerose (SSc) ist eine ILD die häufigste Todesursache[5], ähnlich ist das Mortalitätsrisiko bei der Rheumatoiden Arthritis (RA) doppelt so hoch, wenn eine assoziierte ILD besteht.[6] Auch bei der Polymyositis/Dermatomyositis (PM/DM), dem Sjögren Syndrom und der Mixed Connective Tissue Disease (MCTD) muss häufig eine ILD diagnostiziert werden.
Viele Patient/-innen haben zum Zeitpunkt der ILD Detektion bereits eine diagnostizierte Konnektivitis, gelegentlich kann die ILD jedoch als ersten Organbefall manifest werden und extrapulmonale Symptome und Zeichen folgen der ILD Diagnose erst Monate bis Jahre später.[7] So sollten Patient/-innen mit unklassifizierten ILDs jeweils ausgiebig auf eine zugrunde liegende Konnektivitis untersucht werden. Die Therapieoptionen für CTD-ILD haben sich in den letzten Jahren vervielfacht und die Prognose für CTD-ILD Betroffene hat sich bereits verbessert, auch wenn die Evidenz für einige spezifische Konnektivitiden spärlich bleibt.
Dieser Übersichtsartikel hat zum Ziel, die Diagnostik der Konnektivitis assoziierten ILD zu skizzieren, spezifische CTD-ILDs zu besprechen und einen Überblick über die Therapieoptionen zu schaffen.

Abklärungen & Untersuchungen
Anamnese und klinische Untersuchung

Die Anamnese kann bereits wichtige Hinweise auf das Vorliegen einer Konnektivitis ergeben und ist essenziell, um eine CTD-ILD von ILDs anderer Ursachen zu differenzieren. Neben einer eingehenden Umwelt- und Expositionsanamnese ist die Erfassung von Medikamenten, welche eine ILD verursachen können, gerade im Kontext von CTDs besonders wichtig. Wie bei anderen ILDs, klagen Betroffene oft über eine progrediente Anstrengungs- und später Ruhedyspnoe, trockenen Reizhusten, seltener auch thorakale Schmerzen. Zudem bestehen häufig systemische Beschwerden wie Fatigue, Appetitlosigkeit und ungewollter Gewichtsverlust. Richtungsweisende Konnektivitis-spezifische Symptome sind das Raynaud-Phänomen (Abb. 1), okuläre und orale Sicca-Symptomatik, typische kutane Veränderungen, orale Aphten, proximal betonte Muskelschwäche und Myalgien. Typisch für entzündliche Gelenkbeschwerden sind eine relevante Morgensteifigkeit (mindestens 1 Stunde), Erwachen in der zweiten Nachthälfte und Verbesserung bei Bewegung.
Die klinische Untersuchung spielt bei der Zuordnung der möglichen Grunderkrankung eine wichtige Rolle und beinhaltet einen kompletten (internistischen) Status. Lungenauskultatorisch variieren die Befunde je nach Schweregrad der ILD. Typisch ist ein basal betontes inspiratorisches Knisterrasseln (Sklerosiphonie). Kutan kann bei der SSc und auch bei der MCTD eine Hautfibrose bestehen, diese findet sich typischerweise betont an den Extremitäten und ist begleitet von Sklerodaktylie, möglicherweise in Kombination mit Fingerkuppennekrosen und aktiven Ulzera. Häufig finden sich Teleangektasien, ebenfalls bevorzugt an den Händen und im Gesicht. Für die Dermatomyositis sind unter anderem Gottron Papeln, Mechanic Hands, und der heliotrope Rush charakteristisch. Alle Konnektivitiden können sich mit einem artikulären Befall manifestieren. Hinweise auf entzündliche Veränderungen wie Arthritiden oder Tendovaginitiden sind Schwellung, Rötung und Druckdolenz mit positivem Gänslenzeichen. Eine verminderte Muskelkraft findet sich häufig bei der DM/PM, kann aber auch bei allen anderen Konnektivitiden mit Muskelbeteiligung vorliegen. Die proximale Muskulatur ist häufig betroffen, wobei der Schweregrad sehr unterschiedlich ist. Mittels isometrischer Muskelkraftmessung können einzelne Muskelgruppen separat geprüft werden und so können der Schweregrad einer Muskelbeteiligung objektiviert und der Verlauf und das Therapieansprechen beurteilt werden. Bei der Palpation des Halses können zudem geschwollene Speicheldrüsen oder Lymphknoten getastet werden.

Lungenfunktion und körperliche Leistungstests

Die Lungenfunktionsprüfung eignet sich zur vielseitigen Abklärung von Dyspnoe, Husten und thorakalen Beschwerden und spielt in der Diagnose und Verlaufsbeurteilung von ILDs eine zentrale Rolle. Fibrotische ILDs zeigen sich typischerweise mit einer Restriktion und einer Einschränkung der Diffusionskapazität für CO (DLCO). Die Spirometrie kann eine Obstruktion zeigen oder Hinweise auf eine Restriktion ergeben. Zum Beweis oder Ausschluss einer Restriktion braucht es jedoch eine Bodyplethysmographie, welche neben den dynamischen auch die statischen Lungenvolumina messen kann. Die Restriktion ist definiert als eine Totale Lungenkapazität (TLC) < 5. Perzentile.[8] Neben einer ILD kann auch eine muskuläre Einschränkung, wie sie bei Konnektivitiden mit generalisierten Myopathien (DM/PM) oder schwerer Sarkopenie vorkommt, eine Restriktion verursachen. Die Diffusionskapazität für CO widerspiegelt die Gasaustauschfähigkeit des kardiopulmonalen Systems und ist häufig bei ILDs eingeschränkt. Patient/-innen mit Konnektivitiden haben ein hohes Risiko einer Pulmonalen Hypertonie (PH) und bei eingeschränkter DLCO sollte auch an die PH als Ursache einer Diffusionsstörung gedacht werden, insbesondere wenn die DLCO im Verhältnis zur Vitalkapazität überproportional tief ist (reduzierte KCO). Die Forcierte Vitalkapazität (FVC) und die DLCO sind die relevanten Verlaufsparameter, um eine Progression der ILD und das Therapieansprechen zu beurteilen. Der 6-Minuten-Gehtest liefert wertvolle Informationen zur körperlichen Leistungsfähigkeit und kann eine Belastungshypoxämie dokumentieren. Einerseits kann die 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) als Verlaufsparameter genutzt werden, andererseits eine Sauerstofftherapie bedarfsgerecht verordnet werden. Einschränkungen der 6MWD sind unspezifisch und neben der ILD kann eine PH oder eine muskuloskelettale Limitation die 6MWD reduzieren. Mittels einer Spiroergometrie können eine Dyspnoe oder körperliche Leistungsintoleranz besser differenziert werden. Zudem ist die Untersuchung sensitiver als der Gehtest und sehr gut, um Leistungseinschränkungen auch bei jungen und fitten Patient/-innen nachzuweisen. Die Spiroergometrie kann eine restriktive Ventilationsstörung von einer PH, einer Kardiopathie oder einer muskulären Limitation differenzieren.

Radiologie und Pathologie

Die Bildgebung ist für die Diagnose, Differenzierung und Verlaufsbeurteilung bei ILD von zentraler Bedeutung und eine CTD-ILD kann nur mittels hochauflösender Computertomographie (HRCT) diagnostiziert werden.[9],[10] Konventionelle Thorax Röntgenbilder können zwar ein verringertes Lungenvolumen und retikuläre oder noduläre Transparenzminderungen zeigen, diese sind aber unspezifisch und erlauben keine definitive ILD Diagnose. Auch ist das Röntgen nicht sensitiv genug, um eine ILD ausschliessen zu können. Im CT des Thorax kann neben der ILD-Diagnose, auch das spezifische Muster (Abb. 2) und der Schweregrad der ILD dargestellt werden. Der prozentuale Anteil der Lunge, welcher verändert ist, sollte gerade bei CTD-ILD auch quantitativ angegeben werden, was therapeutische Entscheidungen und die Verlaufsbeurteilung erleichtert. Die am häufigsten auftretenden Muster sind die non-specific interstitial pneumonia (NSIP) welche häufig bei der Systemischen Sklerose zu finden ist und die usual interstitial pneumonia (UIP) welche neben der NSIP bei der Rheumatoiden Arthritis häufig ist. Auch Organisierende Pneumonien (OP) kommen bei Konnektivitiden häufig zur Darstellung. Die Lymphozytäre Interstitielle Pneumopathie (LIP), welche sich mit groundglass Opazitäten, Retikulationen und dünnwandigen Zysten präsentiert, ist zwar selten, aber charakteristisch für das Sjögren Syndrom. Neben einer ILD kann das CT auch Bronchopathien (Bronchiektasen, Bronchiolitis), Pleuraergüsse, intrapulmonale Rheumaknoten oder indirekte Zeichen für eine PH wie z.B. verbreiterte Pulmonalarterien oder ein vergrösserter rechter Ventrikel identifizieren. Angesichts des erhöhten Malignomrisikos bei Entzündungserkrankungen können regelmässige Thorax CTs gerade bei (ehemaligen) Rauchern auch dem Tumorscreening dienen.[11-12] Bei Betroffenen von Systemischer Sklerose wird empfohlen, insbesondere in den ersten Krankheitsjahren, jährlich eine neu auftretende oder progrediente ILD zu suchen auch bei asymptomatischen Personen. Das jährliche Screening kann mittels low-dose CT Thorax durchgeführt werden, um die Strahlenbelastung minimal zu halten. Im Abklärungsprozess der ILDs sollte die Indikation einer chirurgischen Lungenbiopsie oder einer Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL), Ultraschall gesteuerter Punktionen der thorakalen Lymphknoten (EBUS-TBNA) oder transbronchiale Kryobiopsien des Lungenparenchyms anlässlich einer Multidisziplinären Diskussion (MDD) gestellt werden.[13-14] Gerade wenn bei einer neu diagnostizierten ILD anamnestisch oder klinisch der Verdacht auf eine Konnektivitis besteht, lohnt es sich zuerst die nicht-invasive Diagnostik zu komplettieren, bevor eine Lungenbiopsie geplant wird. Insgesamt sollte der diagnostische Nutzen gegen das peri-interventionelle Risiko abgewogen werden. Bei bekannter Konnektivitis ist in den meisten Fällen weder eine Bronchoskopie noch eine chirurgische Lungenbiopsie zur Abklärung der ILD nötig. Eine BAL kann jedoch vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie indiziert sein, um eine infektiöse Exazerbation einer ILD ausschliessen.[15] Bei hilärer oder mediastinaler Lymphadenopathie kann eine EBUS-TBNA der Lymphknoten hilfreich sein, um neben dem Infekt auch ein Lymphom auszuschliessen. An letzteres ist aufgrund der erhöhten Inzidenz insbesondere beim Sjögren Syndrom zu denken.[16] Laboruntersuchungen und Autoantikörper Laboranalytisch kann ein inflammatorisches Syndrom mit erhöhtem CRP und Blutsenkungsgeschwindigkeit bestehen. Beispielsweise präsentieren bei der SSc 20-35 % ein persistierend inflammatorisches Syndrom, welches mit einer pulmonalen Manifestation und höheren Mortalität assoziiert ist [17-18]. Die Immunglobuline (IgG, IgA, IgM), Immunelektrophorese und die Komplementfaktoren (C3, C4) können bei Konnektivitiden abnormal und hinweisend auf eine Krankheitsaktivität sein, zeigen sich aber häufig wie auch das CRP normal. Die CK und das Troponin T sind bei der PM/DM meistens erhöht, wobei ein normaler Wert eine Myositis nicht ausschliesst. Bei Verdacht auf eine kardiale Beteiligung sollte das Troponin I bestimmt werden, welches im Vergleich zu Troponin T spezifisch für den Herzmuskel ist. Bei der Myositis mit hohen Muskelenzymen zeigt sich meistens auch ein Anstieg der Transaminasen, als Ausdruck der Muskelschädigung. Die Antinuklearen Antikörper (ANA), welche mittels indirekter Immunfluoreszenzassay (IFA) bestimmt werden, dienen als Screening für Konnektivitiden. Bei einem erhöhten Titer werden dazu ein oder mehrere Muster beschrieben (homogen, (fein-)granulär, nukleolär, zentromer oder zytoplasmatisch). [19] In Abhängigkeit des Musters und des klinischen Kontexts erfolgt die Bestimmung der spezifischen Subtypen (Tab. 1). Zu beachten ist, dass die zytoplasmatischen Antikörper, hauptsächlich Myositis-assoziierte Antikörper, nicht unbedingt mit einem erhöhten ANA-Titer angezeigt werden. Je nach Labor werden diese separat angegeben, weshalb bei klinischem Verdacht auf eine PM/DM auch bei normalem ANA Titer die Bestimmung der Myositis-Antikörper erfolgen sollte. Die Präsenz von bestimmten Autoantikörpern (anti-Polymerase III bei SSc und anti-TIF1ƴd, anti-NXP2 und anti-SAE bei DM/PM) ist mit einem erhöhten Risiko einer Neoplasie assoziiert. In solchen Fällen ist ein Tumorscreening empfohlen.[20] In rheumatologischen Kohorten sind die Sensitivität und Spezifität eines positiven Rheumafaktors (RF) ca. 72% und 80% und die Sensitivität und Spezifität des anti – cyclic citrullinated peptide (CCP) ca. 66% und 90% für die Diagnose einer RA.[21] Eine Seropositivität für RF oder anti-CCP ist ein Risikofaktor für RA-assoziierte ILD.[22] Spezifische extrapulmonale Untersuchungen Röntgen-Bilder der Gelenke können (post-)entzündliche Erosionen darstellen. Diese finden sich häufig an Händen und Füssen und können durch suggestive Lokalisationen oder Morphologien hinweisend auf eine Konnektivitis sein. Auch subkutane Verkalkungen, wie sie bei der SSc und DM/PM beobachtet werden, lassen sich radiologisch gut darstellen (Abb. 2). Röntgen-Bilder helfen aber auch differentialdiagnostisch eine Kristallarthopathie oder degenerative Veränderungen zu unterscheiden.[23] Die Arthrosonographie ist in der Diagnostik bei Gelenksbeschwerden eine sehr verbreitete Untersuchungsmethode. Durch die immer besser werdende Auflösung und Technik lassen sich mit dem Ultraschall, durch Darstellung von Erguss, Hyperämie und anderen pathologischen Veränderungen, entzündliche von degenerativen Gelenkserkrankungen gut unterscheiden [24]. Ähnlich wie beim Röntgen können entzündliche Veränderungen im Rahmen unterschiedlicher Grunderkrankungen voneinander unterschieden werden. Auch dient der Ultraschall, insbesondere bei der RA zur Einschätzung des Grades der Krankheitsaktivität und somit auch des therapeutischen Ansprechens. Weichteilveränderungen wie Rheumaknoten oder subkutane Verkalkungen können sonographisch ebenfalls dargestellt werden. Zur Abklärung eines unklaren Gelenksergusses sollte eine Gelenkspunktion erfolgen. Diese ist die zuverlässigste Methode, um zwischen einem entzündlichen und nicht-entzündlichen Erguss zu unterscheiden. Eine Zellzahl unter 2000/μl spricht gegen eine entzündliche Gelenksproblematik. Hier kann mit direktem Nachweis von Kristallen differenzialdiagnostisch eine Kristallarthropathie unterschieden werden.[25] Die Kapillarmikroskopie ist eine nicht-invasive Methode, um die Kapillaren im Nagelbett der Finger darzustellen (Abb. 2). Sie spielt bei der Diagnostik von Konnektivitiden eine wichtige Rolle, insbesondere bei der SSc, wo sie auch in den Klassifikationskriterien berücksichtigt wird.[26] Pathologische Veränderungen, wie Megkapillaren oder eine verminderte Kapillardichte sind sehr suggestiv für eine zugrundeliegende Konnektitivs.[27] Solche Veränderungen können bereits sehr früh im Krankheitsverlauf beobachtet werden, noch bevor ausser dem Raynaud-Phänomen andere Beschwerden bestehen. Bei der SSc werden verschiedene Muster unterschieden (early-, active, und late-pattern nach Cutolo). In einer retrospektiven Studie wurde eine Korrelation zwischen Lungenvolumina und der Kapillardichte beschrieben mit einem höheren Risiko für eine ILD bei pathologisch verminderter Kapillardichte.[28] Die Sicca-Testung mittels Schirmer Test (Tränenproduktion) und Bestimmung der Ruhespeichelflussrate (oder Saxon-Test) sind einfache Methoden, um ein Sicca-Syndrom zu objektivieren. Eine Sicca-Testung sollte bei allen Betroffenen mit der Verdachtsdiagnose eines Sjögren-Syndroms erfolgen, auch wenn keine subjektive Sicca-Symptomatik vorliegt. Aufgrund der schlechten Korrelation mit den angegebenen Symptomen muss die Sicca-Testung immer im Gesamtkontext interpretiert werden. [29] Die Speicheldrüsensonographie ist eine weitere nicht-invasive Methode, um typische Veränderungen bei einem Sjögren-Syndrom darzustellen. Die obengenannten Untersuchungen werden als Puzzlesteine zu einer Konnektivitis und ILD Diagnose zusammengetragen (Abb. 3). Eine interdisziplinäre Beurteilung oder Besprechung an welcher Spezialist/-innen aus der Pneumologie, Rheumatologie, Radiologie und falls nötig Pathologie teilnehmen, kann die diagnostische Sicherheit und Koordination der Behandlung deutlich vereinfachen und verbessern. [13-14]

Spezifische Konnektivitiden

Die häufigsten Konnektivitiden mit assoziierter ILD sind die Systemische Sklerose, die Rheumatoide Arthritis, die Myositiden, und das Sjögren Syndrom und die Mixed Connective Tissue Disease (MCTD). Seltener können ILDs auch beim Systemischen Lupus Erythematodes und bei ANCA-assoziierten Kleingefässvaskulitiden auftreten.


Systemische Sklerose

Die Systemische Sklerose ist durch Vaskulopathie, Inflammation und Fibrose verschiedener innerer Organe charakterisiert. Klinisch wird häufig zwischen dem diffus kutanen und dem limitiert kutanen Phänotyp unterschieden. Die Lungenfibrose (SSc-ILD) ist mit einer Prävalenz von 50-80% eine häufige Organmanifestation, und bis zu 30% der Betroffenen mit SSc-ILD entwickeln eine progressive ILD mit zunehmender Leistungsintoleranz, relevantem Abfall der Vitalkapazität in der Lungenfunktion und Progression der ILD im CT [30-33]. Da über die Hälfte der Patient/-innen in den ersten 3 Jahren nach Diagnosestellung eine SSc-ILD entwickeln,[34] sind regelmässige Screenings und Verlaufskontrolle bei allen Betroffenen sehr wichtig, insbesondere in den ersten Jahren. Ein höheres Risiko eine ILD zu entwickelt findet sich bei Männern, dem diffus kutanen Phänotyp, afroamerikanischer Herkunft und bei Nachweis von bestimmen Antikörpern, wie anti-Scl70, anti-Th/To und anti-U3 RNP (Tab. 1). Allerdings ist zu beachten, dass alle SSc Betroffenen eine SSc-ILD entwickeln können und entgegen früheren Vorstellungen ca. 20% der SSc-ILD Patient/-innen einen limitiert kutanen Phänotyp mit positiven Anticentromer- und negativen anti-Scl70 Antikörpern haben.[32-33] Risikofaktoren für eine SSc-ILD Progression sind die Präsenz von anti-Scl70 Antikörper, höheres Alter bei Diagnose, ethnische afroamerikanische Herkunft, eine bereits tiefe FVC oder DLCO, sowie eine extensive Fibrose im CT bei Diagnose der SSc-ILD. [35] Mehr als >80% der SSc Betroffenen leiden an einer ösophageale Dysfunktion mit Reflux, Dysphagie und Regurgitation. [36] Ein kausaler Zusammenhang zwischen ösophagealer Dysfunktion und SSc-ILD wird vermutet, konnte jedoch bisher nicht bewiesen werden[37], allerdings zeigt eine rezente Studie eine Korrelation zwischen Schweregrad der Motilitätsstörung und verminderter DLCO. [38]

Rheumatoide Arthritis

Eine ILD kann bei 30-60% der Patient/-innen mit Rheumatoider Arthritis (RA) gefunden werden, wobei eine symptomatische oder prognostisch relevante ILD nur in 10-30% der RA Fällen besteht.[22],[39] Folglich ist die ILD ist bei RA relativ gesehen zwar etwas seltener als bei der Systemischen Sklerose, da die RA aber ca. 1% der nordeuropäischen Bevölkerung betrifft,[40] begegnet man der RA-ILD in der Praxis nicht so selten. Eine dänische Studie berichtet, dass die 5-Jahres-Mortalität bei RA doppelt so hoch ist, wenn eine assoziierte ILD besteht (36% versus 18%). Dies betont die Wichtigkeit einer engmaschigen Betreuung und optimalen Therapie der Patient/-innen mit RA-ILD.[41-42]
Die RA ist etwa dreimal häufiger bei Frauen als bei Männern,[40] das Risko für eine RA-ILD bei Männern jedoch höher.[39] Die Ursache hierfür ist nicht ganz klar, wobei das bei Männern häufigere Zigarettenrauchen als klarer Risikofaktor für eine ILD bei RA angesehen wird.[43] Bei genetischer Veranlagung und bestimmten Umweltfaktoren (z.B. Rauchen) kann es zu einer Citrullinierung von Proteinen (posttranslationale Umwandlung von Arginin zu Citrullin), Bildung von Antikörpern (RF, anti-CCP) und einer Immunreaktion kommen. Eine Hypothese besagt, dass der Ursprung der Immunreaktion im synovialen Gewebe liegt und es auf Grund von ähnlichen Antigenen in der Lunge sekundär zu einer Immunreaktion in der Lunge kommt. Dies wird durch die klinische Beobachtung gestützt, dass die RA-ILD der artikulären RA-Manifestation meist nachfolgt. Gelegentlich ist die ILD jedoch die erste Manifestation der RA, hierzu passt die Hypothese eines initialen Triggers in mukosalen Geweben (oral, pulmonal, gastroinstestinal) mit folgender Transition in die synovialen Gelenke.[44]
Das häufigste radiologische Muster der RA-ILD ist die UIP, welche vor allem bei älteren männlichen Rauchern häufig und ein prognostisch ungünstiger Faktor ist.[43] Des Weiteren findet sich im CT des Thorax häufig eine NSIP, OP, sowie Bronchiektasen, intrapulmonale Rheumaknoten oder ein Pleuraerguss als Zeichen einer (Poly-)Serositis (Tab. 1). Der RA-ILD Verlauf ist heterogen und schwierig vorauszusagen, während viele Betroffene, insbesondere solche mit einer milden RA-ILD, über Jahre eine stabile Lungenfunktion haben, gibt es solche, welche eine rasche Progression zeigen, welche mit einer progredienten Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit, der Lebensqualität und einer hohen Mortalität assoziiert ist.[45]

Dermatomyositis/Polymyositis/Anti-Synthetase Syndrom

Global haben etwa 40% der Patient/-innen mit PM/DM eine assoziierte ILD, wobei die ILD in dieser Population mit 50% in Asien viel häufiger ist als mit 26% in Europa.[46] Anti-MDA5 Antikörper sind mit einem rasch progressiven Verlauf der ILD assoziiert, während anti- Jo1, anti-PL 7/12 und anti-KU eher chronisch progressiv verlaufen und eine bessere Prognose aufweisen (Tab. 1).[20] Eine schwere und generalisierte Muskelbeteiligung kann zusätzlich zu einer Insuffizienz der Atemmuskulatur mit verminderter Atemmuskelkraft, einer extrapulmonalen Restriktion und potentiellen Hypoventilation mit Hyperkapnie führen.[47]
Bei der Diagnose einer DM/PM in höherem Alter sollte auch ein Tumorscreening erfolgen, da das Risiko einer Neoplasie auch in Abhängigkeit von gewissen Antikörpern hier deutlich erhöht ist.

Sjögren Syndrom

Das Sjögren-Syndrom ist durch entzündliche Veränderungen der Speicheldrüsen und Tränendrüsen charakterisiert. Als extraglanduläre Manifestation zeigt sich beim Sjögren-Syndrom in ca. 20% der Fälle eine symptomatische ILD. Wie bei allen Konnektivitiden kann die assoziierte ILD der Diagnose des Sjögren-Syndroms um Jahre vorausgehen. [48][49] Radiologisch sind die LIP und Follikuläre Bronchiolitis charakteristisch für das Sjögren-Syndrom machen aber insgesamt weniger als 10% der ILD-Muster aus, häufiger sind eine NSIP, UIP oder OP zu beobachten.
Risikofaktoren für einen schweren Verlauf und erhöhte Mortalität bei Sjögren Syndrom assoziierter ILD sind verminderte dynamische Lungenvolumina und eine ausgeprägte radiologische Fibrose bei Diagnosestellung.[50] Wenn Lungenbiopsien durchgeführt werden müssen, wird eine hohe Dichte an Fibroblastenfoci als schlechtes prognostisches Zeichen gewertet werden.[51]
Eine weitere häufige pulmonale Manifestation bei Sjögren Syndrom ist der tracheobronchiale Befall, welcher einerseits durch den glandulären Befall mit Sicca-Proble­matik, andererseits durch eine direkte lymphozyt­äre Infiltration der tracheobronchi­alen Schleimhaut bedingt sein kann. Die Betroffenen können folglich an einem sehr einschränkenden Husten leiden. [52]
Mixed Connective Tissue Disease
Die MCTD ist eine seltene Erkrankung, welche aber in über 50% der Fälle mit einer ILD einhergeht.[53] Klinisch präsentieren die Betroffenen oft ein Raynaud Phänomen, Puffy Fingers, Arthritiden, Polyserositiden, Myositis oder Ösophagus Dysmotilität. Die Präsenz der anti-U1RNP Antikörper für die Diagnosestellung ist obligat. [54]

Interstitial Pneumonia with Autoimmune Features

Der Begriff Interstitial Pneumonia with Autoimmune Features (IPAF) wurde 2015 geschaffen, um die Nomenklatur für idiopathische ILDs, bei welchen sich Zeichen einer Konnektivitis und Autoimmunität zeigen, zu vereinheitlichen. Es handelt sich um Fälle, welche auch nach der multidisziplinären Diskussion am ILD-Board (MDD) unklassifiziert bleiben. Die rheumatologische Aufarbeitung kann keine Konnektivitis diagnostizieren, findet aber klinisches Zeichen (z.B. Raynaud Phänomen, inflammatorische Arthritis) und einen positiven Antikörper im Serum (z.B. ANA ≥1:320, RF ≥ 2x der Norm). Zudem wird ein «inflammatorisches» radiologisches oder pathologisches ILD-Muster gefordert (z.B. NSIP, OP).[55-57] IPAF ist bisher keine ILD-Diagnose, sondern eine Terminologie für die klinische Forschung, welche hoffentlich ein besseres Verständnis für diesen Phänotyp liefern wird. Der IPAF-Begriff kann aber die Kommunikation und Therapieentscheidungen für ILD-Spezialisten vereinfachen.
Wahrscheinlich auf Grund der Heterogenität in der IPAF-Gruppe liegt die Prognose zwischen der rasch progredienten IPF und der öfters stabilen Konnektivitis-ILDs.[56],[58] Das optimale Management für diese Patient/-innen aktuell noch nicht ganz klar, wichtig ist sicherlich eine interdisziplinäre Beurteilung und regelmässige Reevaluation, da sich oft im Laufe der Zeit weitere klinische oder laboranalytische Hinweise auf eine spezifische ILD ergeben, und auch die IPAF progressiv verlaufen kann.[59],[45]

Differentialdiagnosen

Eine wichtige Differenzialdiagnose zur CTD-ILD ist die Idiopathische Lungenfibrose (IPF), für welche wie bei der RA-ILD das UIP-Muster im HRCT typisch ist. Im Gegensatz zur CTD-ILD verläuft die IPF immer progredient und ist mit einer hohen Mortalität assoziiert. Auch die Therapie (ausschliesslich Antifibrotika) unterscheidet sich signifikant von der Behandlung der CTD-ILD, was die Differenzierung essenziell macht.[60] Gerade radiologisch kann sich eine fibrotische Hypersensitivitätspneumonitis (HP) ähnlich wie eine CTD-ILD zeigen, hier ist eine gründliche Expositionsanamnese und Falldiskussion am ILD-Board wichtig.[13-14] Medikamentös-toxische ILDs treten gelegentlich im Kontext der CTD Therapien auf, wobei bei einer Vielzahl von Immunmodulatoren eine Pneumotoxizität beschrieben wird.[88] Das gefürchtete Methotrexat (MTX) verursacht in seltenen Fällen schwere subakute bis akute Pneumonitiden die fatal verlaufen können.[61] Typischerweise treten die Pneumonitiden in den ersten Behandlungsmonaten auf und eine Kausalität zwischen der Therapie und der ILD-Exacerbation ist nicht immer einfach zu evaluieren.[62]

Therapie

Medikamentöse Therapie
Die am häufigsten eingesetzten Therapien für die CTD-ILD sind systemische Glukokortikoide (GC), Mycophenolat Mofetil (MMF), Azathioprin (AZA), Methotrexat (MTX), Cyclophosamid (CYC), Rituximab (RTX) und Tocilizumab (TCZ).[63] Die Entscheidung ob und welche immunsuppressive Therapie indiziert ist, richtet sich nach der Grunderkrankung, der Aktivität der Erkrankung, der Art und dem Schweregrad des Organbefalls und der ILD Progression (Abb. 3).[4]
Der Einsatz von systemischen GC bei CTD-ILD sollte im Hinblick auf Wirkung und Nebenwirkungsprofil sorgfältig bedacht werden. Vorteil von GC sind die Verfügbarkeit und der schnelle und oft potente Therapieeffekt. Bei PM/DM-, RA- und Sjögren-Syndrom-ILD sind GC mit möglichst kurzer Therapiedauer und tiefer Dosierung empfohlen.[4],[64] Bei SSc sollte allerdings aufgrund des Risikos einer renalen Krise auf hochdosierte GC verzichtet werden. [65]
Die beste Datenlange zur immunsuppressiven Therapie findet sich zur SSc-ILD. Basierend auf der Evidenz aus den Scleroderma Lung Studies werden CYC und MMF häufig eingesetzt. Die Wirkung beider Substanzen ist ähnlich, die Toxizität aber insbesondere bei per oralem CYC hoch, sodass intravenöses CYC oder bezüglich Verträglichkeit oft MMF bevorzugt wird.[66-68] Eine intravenöse CYC Behandlung sollte insbesondere bei rasch progressiven CTD-ILD evaluiert werden. Retrospektive Studien zeigen, dass auch mit AZA bei Patient/-innen mit DM/PM-ILD eine Zunahme der FVC und DLCO mit weniger GC Bedarf erreicht werden kann. Unter AZA wurde häufiger eine Leukopenie und Erhöhung der Transaminasen beobachtet als unter MMF bei insgesamt 33% versus 14% der AZA und MMF Behandelten mit Nebenwirkungen.[69]. AZA ist kostengünstiger als MMF und auch eine gute Option bei Schwangeren. Um das Risiko einer Myelosuppression abzuschätzen,
kann vor Therapiebeginn die Aktivität der Thiopurinmethyltransferase bestimmt werden.[4] Als weiterer Antimetabolit kann auch MTX v.a. bei der RA eingesetzt werden und neuere Studiendaten zeigen, dass auch bei RA-ILD MTX eine sichere Therapieoption darstellt und sich positiv auf die Mortalität auswirken könnte.[62] [70]
Auch Biologika erhalten Einzug in die Therapie der CTD-ILD. Eine kleine randomisierte Placebo-kontrollierte Studie hatte in Patient/-innen mit SSc-ILD 24 Wochen nach Rituximab als sekundären Endpunkt eine im Vergleich zur Placebo –
Gruppe signifikant verbesserte FVC gezeigt.[71] Eine kürzlich publizierte Studie hatte den Effekt von RTX versus CYC in Patient/-innen mit progressiv fibrotischen CTD-ILDs untersucht und konnte in beiden Behandlungsgruppen zeigen, dass sich die FVC um ca. 100ml über 48 Wochen verbessert hatte, RTX war mit weniger Nebenwirkungen assoziiert als CYC.[72] Auch in retrospektiven Studien konnte unter Rituximab, bei SSc, MCTD, und beim Anti-Synthetase-Syndrom eine Stabilisierung der FVC,[73] und beim Sjögren-Syndrom eine radiologische und lungenfunktionelle (DLCO) Verbesserung gezeigt werden.[74] Basierend auf einer Phase III-Studie wurde Tocilizumab (TCZ) in den USA für die SSc-ILD zugelassen. Unter TCZ konnte eine signifikante Verlangsamung der Abnahme der FVC (sekundärer Endpunkt) in der SSc-ILD-Subpopulation nachgewiesen werden.[75] Eine Therapie mit TCZ kann vor allem bei SSc Patient/-innen mit persistierender Inflammation oder mit assoziierter Arthritis eingesetzt werden. Abatacept ist ein weiteres Biologikum mit vielversprechenden Resultaten aus Beobachtungsstudien,[76] wobei aktuell randomisiert-kontrollierte Studien für die RA-ILD und die Myositis assoziierte ILD laufen.
Die autologe Stammzelltransplantation stellt in ausgewählten Fällen eine gute Therapieoption dar. Bei der SSc zeigte eine randomisierte open-label Studie eine signifikante Verbesserung bezüglich Lunge und Haut. Zurückhaltung gegenüber der autologen Stammzelltransplantation bestand in der Vergangenheit wegen der hohen Toxizität-assoziierten Mortalität. Bei einer strengen Selektion der Population mit Ausschluss von Betroffenen (u.a.) mit FVC< 45% Soll, Pulmonaler Hypertonie oder linksventrikulärer Pumpfunktion < 40% lag die Mortalität bei 0% während und 2 Jahre nach autologer Stammzelltransplantation. [77-78]
Neben den immunsuppressiven Medikamenten stehen neu auch Antifibrotika zur Therapie der Konnektivitis-ILDs zur Verfügung. Nintedanib und Pirfenidon sind die zwei Antifibrotika welche seit ein paar Jahren für die Therapie der IPF zugelassen sind und Nintedanib ist seit 2020 auch für die Therapie der SSc-ILD zugelassen. Die SENSCIS hat als bislang grösste SSc-ILD Studie gezeigt, dass Nintedanib den Abfall der Vitalkapazität in etwa halbieren kann (jährlicher FVC-Verlust -52ml versus -93ml).[79] Auch wenn die absoluten Differenzen der FVC kleiner als bei der IPF sind, muss in Betracht gezogen werden, dass es sich häufig um junge Patient/-innen handelt bei welchen der kumulative FVC Verlust über die Jahre durchaus einen relevanten Verlust der Leistungsfähigkeit und Lebensqualität zur Folge haben kann. Die häufigste Nebenwirkung von Nintedanib ist eine bei SSc Patient/-innen ohnehin häufige (32%) Diarrhoe in 75% der Behandelten. Diesbezüglich ist eine sorgfältige Beratung bereits vor Therapiebeginn wichtig, damit Betroffene lernen, wie sie die Ernährung umstellen und falls nötig Loperamid einsetzen können. Die Studie hat auch gezeigt, dass der FVC-Verlauf unter der Kombination mit Mycophenolat mofetil am stabilsten und die Verträglichkeit in der Kombinationstherapie gleich ist.[80] Insbesondere bei progressiver CTD-ILD unter etablierter Immunsuppression sollte nicht nur bei der SSc-ILD, sondern auch bei der RA-ILD und der MCTD-ILD frühzeitig eine (zusätzliche) antifibrotische Therapie evaluiert werden.[81] Eine kürzlich publizierte Studie zu Pirfenidon bei RA-ILD hat zwar auf Grund von Rekrutierungsproblemen i.R. der COVID-19 Pandemie ihren primären Endpunkt verfehlt, hat aber gezeigt, dass RA-ILD Patienten unter Pirfenidon eine stabilere FVC als solche unter Placebo haben (-66ml versus -146ml). Die häufigste Nebenwirkung on Pirfenidon ist Nausea (53% versus 15% unter Placebo).[82]
Insgesamt ist die Entscheidung, wann welche Immunsuppression und wann eine antifibrotische Therapie eingesetzt werden soll, komplex und sollte in vielen Fällen durch ein multidisziplinäres Expertenteam getroffen werden. [13-14]

Nicht medikamentöse Therapien
Unabhängig von der Ursache der ILD ist auch bei der Konnektivitis-ILD ein konsequenter Rauchstopp, ausreichend Bewegung und eine ausgewogene Ernährung wichtig. Zudem sollten die Impfrichtlinien befolgt werden. Gerade junge Patient/-innen mit progressiver Konnektivitis-ILD sollten frühzeitig zur Abklärung einer Lungentransplantation zugewiesen werden, da dies in manchen Fällen der einzige kurative Ansatz bleibt. Ältere und multimorbide Patient/-innen hingegen profitieren oft von der Unterstützung eines Teams der Palliativmedizin, welches sich nicht nur um Aspekte des Lebensendes, sondern auch um eine optimale Symptomkontrolle kümmern kann.[45] Eine Heimsauerstofftherapie im Ruhezustand und bei körperlicher Belastung kann die Atemnot reduzieren und die körperliche Leistungsfähigkeit verbessern.[83] Zudem hat die pulmonale Rehabilitation ein eindrückliches Potential die Symptomatik, Lebensqualität und evtl. sogar die Prognose der ILD-Patient/-innen günstig zu beeinflussen[84],[85] Natürlich sollte bei Konnektivitis ein spezieller Fokus auf die muskuloskelettalen Einschränkungen gesetzt werden und auch die Rehabilitation interdisziplinär gestaltet werden. Da Komorbiditäten wie Pulmonale Hypertonie, Kardiopathien, Gastroösophagealer Reflux, Osteoporose und psychische Erkrankungen bei Konnektivitiden häufig sind, ist ein adäquates Management diesbezüglich wichtig. Auch eine häufige Polypharmazie ist gerade bei Polymorbiden Patient/-innen mit Frailty unbedingt zu beachten.[86]

Ausblick

Oft sind Diagnostik und Therapieentscheidung bei CTD-ILDs komplex und fordern eine multidisziplinäre Zusammenarbeit mit dem Ziel einer Verbesserung der Lebensqualität und des Langzeitüberlebens der Betroffenen.
Neue immunmodulatorische und antifibrotische Medikamente werden laufend in klinischen Studien untersucht und unser Armamentarium für die CTD-ILD Behandlung künftig erweitern. Neue diagnostische Vorgehensweisen und die Hilfe von künstlicher Intelligenz lassen auf eine präzisere Diagnostik und phänotypische Klassifikation hoffen[86], welche personalisierte Behandlungsstrategien für unsere Patient/-innen mit CTD-ILD ermöglichen können. Interdisziplinäre und interprofessionelle Abklärungs- und Betreuungsangebote werden an Zentren implementiert und ermöglichen eine effiziente Kommunikation und Koordination, sodass Betroffene von einer raschen, ganzheitlichen Abklärung, sowie Evidenz-basierte medikamentösen und nicht-medikamentösen Therapie profitieren können.

PD Dr. med. Sabina A. Guler, MHSc
Leitende Ärztin Universitätsklinik für
Pneumologie und Allergologie
Inselspital Bern
Freiburgstrasse, 3010 Bern
sabina.guler@insel.ch

Interessenskonflikt: Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

 

PD. Dr. med. MHScSabina A. Guler

Universitätsklinik für
Pneumologie und Allergologie
Inselspital Bern
Freiburgstrasse, 3010 Bern

Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

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