Brustkrebspatientinnen wünschen sich eine Integration von Komplementärmedizin in die ärztliche Versorgung. Dieser Artikel gibt Antworten auf eine häufig gestellte Frage: «Was kann ich noch tun, um meinen Krankheitsverlauf positiv zu beeinflussen oder Nebenwirkungen der Therapie zu reduzieren?» Es gibt evidenzbasierte supportive Massnahmen aus der Komplementärmedizin, die laut Praxis-Leitlinien für bestimmte Symptome oder zur Besserung der Lebensqualität empfohlen werden können.

Die Situation

Im Juli 2021 wurde die erste S3-Leitlinie zu komplementären Therapien im deutschen Leitlinienprogramm Onkologie publiziert. Ein grosser Teil der dort zusammengestellten Studien wurde mit Brustkrebspatientinnen durchgeführt und je nach Umfrage ist mindestens jede zweite Patientin eine Nutzerin (1). Die Beweggründe der Patientinnen für das Interesse an Komplementärmedizin sind vielfältig. Es ist wichtig, diese zu erfragen, um auch passende Informationen und Empfehlungen geben zu können. Wenn die Erwartungen der Patientin und der Ärztin, des Arztes an die Inhalte des Gesprächs und an die Frage, was Komplementärmedizin leisten kann, nicht abgeglichen werden, kann dies zu Missverständnissen oder gar zu Unzufriedenheit führen.

Der Fokus dieses Artikels liegt auf der supportiven Anwendung von komplementären Therapien im Sinne einer integrativen Onkologie. Diese wurde von der internationalen Society for Integrative Oncology definiert (2) (Definition s. Box 1).

Drei Aspekte aus dieser Definition – Patientenzentrierung, Evidenz und Patientinnen als aktive Teilnehmerinnen in der Krebsbehandlung – sollen in diesem Artikel näher ausgeführt werden.

Ziel ist es auch, das Thema Komplementärmedizin in den Kontext der alltäglichen Praxis zu setzen.

Evidenz aus Leitlinien

Seit einiger Zeit liegt bereits die Praxisleitlinie der Society for Integrative Oncology (SIO) zur Komplementärmedizin bei Brustkrebs vor, die von der American Society for Clinical Oncology (ASCO) (3) anerkannt wurde. Diese wird nun durch die deutlich umfangreichere S3-Leitlinie zu Komplementärmedizin in der Behandlung von onkologischen PatientInnen der AWMF ergänzt (4). Ein Auszug wichtiger Empfehlungen aus beiden Leitlinien ist in Tab. 1 dargestellt. Bei den beiden Leitlinien wird deutlich, dass hauptsächlich die nicht-pharmakologischen Therapien, wie z.B. Yoga, Achtsamkeitstraining oder Akupunktur/Akupressur empfohlen werden. Diese werden in Tab. 2 etwas näher ausgeführt. Diese Verfahren berücksichtigen zumeist den Wunsch vieler Frauen mit Brustkrebs, selber etwas aktiv tun zu können. Neben der positiven Evidenz aus wissenschaftlichen Studien haben sie auch den Vorteil, dass sie sich zumeist gut mit der antitumoralen Therapie kombinieren lassen, ohne dass man auf Interaktionen achten muss.

Hingegen liegt für Phytotherapeutika und Nahrungsergänzungsmittel weniger Evidenz vor, und diese sind eher mit einem Risiko der Interaktion mit der antitumoralen Behandlung assoziiert. In der Schweiz wird aber auch die Misteltherapie häufig von Patientinnen mit Brustkrebs nachgefragt. Nach der S3-Leitlinie kann die subkutan verabreichte Misteltherapie im Einzelfall zur Verbesserung der Lebensqualität empfohlen werden, während die Leitlinie der SIO sich aufgrund der unterschiedlichen Präparate und wenig Erfahrung mit Misteltherapie in den USA eher zurückhaltend äussert. In der S3-Leitlinie gibt es jedoch auch Therapien, von denen abgeraten wird. Diese sind in Tab. 3 zusammengefasst.

Die Patientin im Zentrum

Es ist wichtig die Empfehlungen zur Komplementärmedizin und das Gespräch dazu an die Patientin anzupassen, denn «one size fits all» widerspricht dem Prinzip einer Integrativen Onkologie. Es ist gut, die Werte und Wünsche der Patientin sowie mögliche kulturelle Einflüsse zu kennen oder zu erfragen, bevor man spezifische Empfehlungen ausspricht. Es gibt z.B. Patientinnen, denen achtsamkeitsbasierte Verfahren zu «spürig» sind, während andere sich davon stark angesprochen fühlen.

Auch Vorerfahrungen spielen eine Rolle. Viele Frauen haben bereits vor ihrer Brustkrebserkrankung Komplementärmedizin genutzt. Daraus entstehen Erwartungen, die sich auf die Auswahl und möglicherweise auch die Wirksamkeit komplementärer Therapien während der Brustkrebserkrankung auswirken können. Bisherige Forschung zu Erwartungen an das Therapieergebnis zeigt, dass positive Vorerfahrungen sich auf die Erwartungen auswirken und dass hohe Erwartungen an den Therapieoutcome den Placeboeffekt steigern können. Umgekehrt kann die Erwartung von Nebenwirkungen auch zu mehr Nebenwirkungen führen. Eine Beobachtungsstudie mit 111 Patientinnen über 24 Monate (5) weist z.B. darauf hin, dass negative Erwartungen bzgl. einer endokrinen Behandlung bei Brustkrebs das Risiko von behandlungsspezifischen Nebenwirkungen, Nocebo-Nebenwirkungen und Non-Adhärenz erhöhen können. Placebo und Nocebo spielen in der Medizin eine wichtige Rolle (6) und die Aufklärung der Patientin darüber kann helfen, Nebenwirkungen zu reduzieren (7). Es ist kein primär komplementärmedizinisches Thema, lässt sich aber im Gespräch gut damit kombinieren.

Das Interesse an Komplementärmedizin und die Vorerfahrungen mit Komplementärmedizin lassen sich gut anhand von Fragebögen erfassen. Verwendet man Fragebögen in der Praxis, ist es aber zwingend, diese auch zusammen mit den Patientinnen in der Sprechstunde zu besprechen, um die Sinnhaftigkeit des Ausfüllens aufzuzeigen.

Die Patientin zur aktiven Teilnehmerin am Behandlungsprozess machen

Die aktive Einbindung der Patientinnen in die Behandlung ist ein wichtiges Element in der integrativen Onkologie und eine Stärke einiger komplementärmedizinischer Therapien. Eine Akupressur (z.B. bei Übelkeit oder Fatigue), welche die Patientin selbst durchführen kann, hat sehr viel mehr aktiven Anteil als eine vom Behandler oder von der Behandlerin durchgeführte Akupunktur. Bei der aktiven Teilnahme geht es auch um eine Verbesserung der Selbstwirksamkeit. Selbstwirksamkeit wird von Schwarzer beschrieben als die subjektive Überzeugung, kritische Anforderungssituationen aus eigener Kraft erfolgreich bewältigen zu können (8). Dabei wird an neue oder schwierige Situationen aus allen Lebensbereichen gedacht sowie an Barrieren, die es zu überwinden gilt. Dabei wird auch von der Annahme ausgegangen, dass Menschen ihre Erfolgs- und Misserfolgserfahrungen sich selbst zuschreiben und danach generalisieren. Dies zeigt auch, wie wichtig es ist, mit der Patientin realistische Ziele bei geplanten Lebensstiländerungen zu vereinbaren. Bei zu hoch gesteckten Zielen (z.B. ich mache ab morgen jeden Tag 30 Minuten Sport) ist die Gefahr einer Misserfolgserfahrung zu gross. Auch ist es wichtig, Lebensstiländerungen mit sog. «Behavioural Change Techniques» zu begleiten, um die langfristige Umsetzung zu sichern. Zu den bewährten Techniken gehören z.B. die Setzung von realistischen Zielen, die Identifikation von Barrieren, eine Umsetzungsplanung sowie die soziale Unterstützung bei der Durchführung.

Integration in die Praxis und Zugang zu Ressourcen

Komplementärmedizin kann man unterschiedlich in den gynäkologischen Praxisalltag integrieren. Man kann Patientinnen Informationen zu dem Thema geben, mit Patientinnen komplementäre Therapien auswählen oder auch Patientinnen mit komplementären Therapien behandeln (9).

Viele Patientinnen erwarten von ihrer Gynäkologin oder von ihrem Gynäkologen zumindest eine kompetente Beratung zum Thema Komplementärmedizin oder besser noch ein konkretes Angebot. Die Leitlinien zeigen, dass es dabei nicht um die Verordnung von Vitaminen und Nahrungsergänzungsmitteln geht, sondern zumeist um nicht-pharmakologische Verfahren. Es geht aber auch darum, der Patientin Zugang zu entsprechenden qualitätsgesicherten Angeboten vermitteln zu können, wenn diese in der eigenen Praxis oder Klinik nicht vorhanden sind. Unser in einem wissenschaftlichen Konsensusprozess (10) entwickelte Flyer für seriöse Anbieter kann hier heruntergeladen und mit einem Verweis auf die eigene Praxis oder Klinik versehen werden: http://www.iki.usz.ch/forschung/Seiten/kokon-kto.aspx.

Auch Online-Angebote können hilfreich sein. Laut S3-Leitlinie «Psychoonkologische Diagnostik, Beratung und Behandlung von erwachsenen Krebspatienten» sollen jeder Krebspatientin Entspannungsverfahren empfohlen werden (11). Jedoch haben nicht alle Patientinnen dazu Zugang. Auf unserer Webseite am Universitätsspital Zürich ermöglichen wir einen kostenlosen Zugang zu Audios mit Entspannungsübungen für Menschen mit Krebserkrankungen: https://www.mbm-usz.ch/krebs/.

Möchte man sich selbst fortbilden, so bietet die Kommission Integrative Medizin der Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie ein strukturiertes Fortbildungscurriculum zur integrativen Medizin (12) für Ärztinnen und Ärzte an, welches auch unser evidenzbasiertes Training beinhaltet und international abgestimmte Kompetenzen für integrative Onkologie vermittelt (13, 14).

Bei diesem Artikel handelt es sich um einen Zweitabdruck des in der «info@gynäkologie» 04-2021 erschienenen Originalartikels.

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Das kutane Plattenepithelkarzinom (PEK) stellt nach dem Basalzellkarzinom den zweithäufigsten Hauttumor in der hellhäutigen Bevölkerung dar und ist histologisch charakterisiert durch die maligne Proliferation von epidermalen Keratinozyten (1). Das PEK tritt vornehmlich an UV-Licht exponierten Hautarealen auf (80%-90% in der Kopf-Hals-Region) und ist ein Tumor des höheren Alters (>70 Jahre) (2-4). Hauptrisikofaktor für die Entstehung des PEK stellt die kumulative UV-Belastung dar.

In genomischen Analysen lässt sich für PEKs die typische UV-Mutationssignatur mit ihren charakteristischen C > T oder CC > TT Dinukleotid-Mutationen nachweisen, welche auch für das kutane Melanom charakteristisch sind. Im Vergleicht der verschiedenen Tumorentitäten weist das kutane Plattenepithelkarzinom bei weitem die höchsten Mutationsraten mit durchschnittlich 61,2/Megabase auf und liegt damit um das 4-5-fache höher als beim malignen Melanoms mit 13,2/Megabase (5). Die Heilungschancen sind für die meisten Patienten mit lokalisiertem Plattenepithelkarzinom nach adäquater Therapie (vollständige chirurgische Exzision +/- adjuvanter Radiotherapie im Falle einer R1-Situation oder ausgeprägter Perineuralscheiden-Infiltration) hoch, mit 10 Jahres krankheits-spezifischem Überleben von deutlich über 90% (6). Lediglich 2,8% des von Eigentler et al. prospektiv untersuchten Kollektivs von über 1400 Pateinten entwickelten nach Primärtherapie Metastasen und verstarben an den Folgen der Erkrankung (6). Eine Alternative zur Exzision stellt die primäre Radiotherapie dar mit lokalen Rezidivraten von 3-11% (7).

Systemische Behandlungsansätze des fortgeschrittenen PEK

Während für das lokalisierte PEK zwei Therapiemodalitäten mit ausgezeichneten Heilungschancen (> 90%) zur Verfügung stehen, ist die Behandlung des bereits fortgeschrittenen PEK deutlich problematischer. Dabei wird klinisch zwischen einem rein lokal fortgeschrittenen PEK und dem metastasierten (lymphogen oder peripher) PEK unterschieden. Für beide klinischen Szenarien sind die lokaltherapeutischen Massnahmen entweder wie im Falle des lokal fortgeschrittenen PEK ausgeschöpft (z. Bsp. lokales Rezidiv nach mehrmaliger Exzision oder vorangegangener Radiotherapie), oder aber nicht mehr sinnvoll wie im Falle beim Vorliegen von peripheren Metastasen.
Für diese Patientengruppen liegt eine palliative Gesamtsituation vor und eine systemische Behandlung ist primär indiziert. Bis zur Einführung der Immun-Checkpoint Inhibitoren (ICI) in den klinischen Alltag existierte kein Standard bei der Wahl der Systemtherapie für diese Patienten und die medianen Überlebenszeiten bei Einsatz von konventionellen Chemotherapeutika (z.Bsp. Cisplatin/5-FU, Carboplatin/Taxol) oder Medikamenten gegen den EGF-Rezeptor (Cetuximab, Panitumuab) und dessen Kinase-Domäne (Erlortinib, Gefitinib) betrugen nicht mehr als 16 Monate (8-10).

Immun-Checkpoint Inhibitoren als neue Therapiemöglichkeit des fortgeschrittenen PEK

Seit der Zulassung des ersten Immun-Checkpoint Inhibitors Ipilimumab (anti-CTLA4-Antikörper) im März 2011 durch die FDA für das metastasierte Melanom hat sich die Behandlungslandschaft in der Onkologie rasant verändert. Insbesondere Antikörper zur Blockierung der PD1/PD-L1 Achse, die ein besseres Wirkungs- und günstigeres Nebenwirkungsprofil als die anti-CTLA-4 Antikörper in der Monotherapie aufweisen finden heute Anwendung im klinischen Alltag.
Auf Grund der kausalen Beteiligung der kumulativen UV-Exposition an der Entstehung der PEKs weisen diese, wie bereits eingangs erwähnt, die höchste Mutationsrate unter den verschiedenen Tumorentitäten auf. Unter der Annahme, das für Tumoren mit hohen Mutationsraten, die Wahrscheinlichkeit für die Bildung von Neoantigenen steigt die in der Folge vom Körpereigenen Immunsystem als «fremd» erkannt werden können, sollten die PEKs für die Behandlung mit ICI geradezu prädestiniert sein. Erste klinische Hinweise für die Wirksamkeit von ICIs beim fortgeschrittenen PEK lieferten Fallbeschreibungen zum Einsatz der anti-PD1 Antikörper Pembrolizumab, Nivolumab oder Cemiplimab mit zum Teil langanhaltenden, kompletten Remissionen (> 24 Monate) (10-12). In Abbildung 1 ist der erfreuliche Verlauf eines 83-järigen Patienten mit multiplen PEK unter einer Behandlung mit Cemiplimab dargestellt. Basierend auf diesen vielversprechenden Fallbeschreibungen wurde eine erste prospektive, multizentrische Phase 1/2 Studie mit Cemiplimab lanciert (13): 26 Patienten (10 lokal fortgeschrittenes PEK + 16 metastasiert) aus der erweiterten Phase 1, sowie 59 Patienten mit metastasiertem (lymphogen + peripher) PEK erhielten 2-wöchentlich Cemiplimab in einer Dosierung von 3 mg/Kg Körpergewicht intravenös. Die Behandlung wurde in der Phase 1 bis maximal 48 Wochen in Phase 2 bis insgesamt 96 Wochen fortgeführt. Für 13 der 26 Patienten (50%) aus der Phase 1 und 28 der 59 Patienten (47%) aus der Phase 2 konnte unter der Behandlung ein objektives Ansprechen mit kompletten Remissionen für vier metastatische Patienten erzielt werden. Ein weiterer Zugewinn für einen Teil der Patienten war neben den hohen Ansprechraten auch die Dauer des Ansprechens von mindestens 6 Monaten in mehr als der Hälfte (57%) der «Responder». Als häufigste Nebenwirkungen traten die für eine ICI-Behandlung typischen Symptome wie Durchfall (27%, Müdigkeit (24%), Übelkeit (17%) und Hautauschlag (15%) auf. In den 12-Monats Verlaufsdaten der Kohorte für metastasierte PEK bestätigte sich die hohe Ansprechrate von rund 50% mit einer Dauer des Ansprechens von mehr als 12 Monaten für 75% der «Responder», das mediane Progressionsfreie Überleben betrug 18.4 Monate. (14).

Cemiplimab als neuer Standard in der Systemtherapie

Basierend auf diesen Daten wurde Cemiplimab am 28.9.2018 durch die FDA und von der EMA am 28.6.2019 als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem kutanen Plattenepithelkarzinom, die für eine kurative Operation oder kurative Strahlentherapie nicht in Betracht kommen zugelassen. Die Behandlung erfolgt in einer fixen Dosierung von 350mg in 3 wöchentlichen Intervallen gewichtsunabhängig, basierend auf pharmakokinetischen Studien.
Eine separate Phase 2 Studie untersuchte parallel die Wirksamkeit von Cimiplimab für rein lokal fortgeschrittene PEK (Patienten ohne lymphogene oder periphere Metastasen) für die eine kurativ intendierte chirurgische oder radiotherapeutische Behandlung nicht (mehr) in Frage kam (15). Insgesamt 78 Patienten erhielten Cemiplimab 3mg/kg in 2-wöchentlichen Intervallen für maximal 96 Wochen. Dabei konnte erneut eine hohe Ansprechrate von 44% (34 von 78 Patienten mit 10 kompletten Remissionen) erzielt werden. 23 der 34 «Responder» (68%) zeigten zudem eine Dauer des Ansprechens von mindestens 6 Monaten, das mediane progressionsfreie Überleben, sowie das mediane Gesamtüberleben ist für die Kohorte zum Zeitpunkt des Data-cutoffs noch nicht erreicht gewesen. Diese zweite Studie unterstützt nachdrücklich die Entscheidung der FDA und EMA für die Zulassung von Cemiplimab in entsprechender Indikation. Neben der Wirksamkeit wurde in dieser Studie auch der PD-L1 Status und die individuelle Mutationsrate des Tumors als mögliche prädiktive Marker untersucht. Weder der PD-L1 «tumor proportion score» (TPS), noch die Höhe der Mutationsrate (im Mittel 74/Megabase) erwiesen sich diesbezüglich als aussagekräftig.
Neben Cemiplimab werden auch Pembrolizumab (anti-PD1 Antikörper) und Avelumab (anit-PD-L1 Antikörper) in klinischen Studien für das fortgeschrittene PEK untersucht: Erste Daten zu Pembrolizumab als Erstlinien-Therapie zeigten ein Ansprechen für 15 der 39 behandelten Patienten (38.5%). Avelumab wird in einer randomisierten Phase 2 Studie als Monotherapie oder in Kombination mit Cetuximab untersucht und in einer weiteren Phase 2 Studie wird Cemiplimab in Kombination mit einer lokalen Therapie (intraläsionale Applikation eines oncolytischen Virus, RP1) getestet. Aktuell rekrutieren zudem auch zwei randomisierte Phase 3 Studien zur adjuvanten Behandlung mit entweder Cimiplimab oder Pembrolizumab (NCT03969004, NCT03833167).

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Sarkome sind seltene Tumore: die altersstandardisierte Erkrankungsrate in der Schweiz lag 2011 –  2015 bei 4.43/100 000/Jahr für Weichgewebssarkome und bei 0.91/100 000/Jahr für Knochensarkome (1). Die aktuelle 5. Edition der WHO Klassifikation listet über 100 Entitäten intermediärer (lokal aggressiv, sehr selten metastasierend) und maligner Weichgewebs- und Knochentumore. Entsprechend ist die Inzidenz auch bei den häufigeren Entitäten wie dem Liposarkom und dem Leiomyosarkom < 1/100 000/Jahr.

Um Fortschritte in der Behandlung von Sarkomen zu erzielen, ist – wie bei allen seltenen Erkrankungen – die internationale Zusammenarbeit in der Forschung und ein Wissenstransfer zentral, ebenso die Behandlung der Patienten durch erfahrene multidisziplinäre Teams. Dies bedingt den Aufbau von Referenzzentren respektive Referenznetzwerken sowie die entsprechende Zuweisung von Patienten. Bei den Sarkomerkrankungen relevant ist, dass die Zuweisung bereits zum Zeitpunkt der bildgebenden Verdachtsdia­gnose und noch vor der Biopsie erfolgt, dies setzt das entsprechende Wissen um Abklärungsalgorithmen beim Primärbehandler voraus. Diagnostik und Behandlung in Referenzzentren korreliert positiv mit dem Gesamtüberleben der Patienten und hat entsprechend Eingang in die Guidelines gefunden (2, 3).
Fortschritte sind im letzten Jahr in verschiedenen Bereichen zu verzeichnen, worauf in der Folge eingegangen werden soll.

WHO Klassifikation 5. Edition

Seit diesem Jahr gilt die 5. Edition der WHO-Klassifikation der Weichgewebs- und Knochentumore. Die Fortschritte in der molekularen Charakterisierung verschiedener Sarkomentitäten finden darin Eingang. So wurde die Gruppe der ehemals Ewing-like Sarkome in die rundzelligen Sarkome mit EWSR1-non-ETS Fusionen, CIC-rearrangierte Sarkome und Sarkome mit BCOR Alteration aufgeteilt. Dies bei klinisch differentem, meist aggressiverem Verlauf verglichen mit dem klassischen Ewing Sarkom (4). Ebenso wurden neu die Gruppe der NTRK-rearranged spindel cell neoplasm und der EWSR1-SMAD3-positive fibroblastic tumors geschaffen. Nicht immer ist die molekulare Neuzuordnung bislang mit therapeutischen Konsequenzen verbunden. Die häufiger durchgeführten molekularen Analysen haben zudem die Anzahl bekannter Translokationen deutlich erhöht – dabei ist die Frage offen, wann diese Genfusionen auch Driver sind und damit in Zukunft therapeutisch angegangen werden können (5)

Ewing Sarkom

Am ASCO 2020 wurden die Resultate der Euro Ewing 2012 / R1-Randomisierung (6), der Ewing 2008 / R3-Arm (9) sowie die zweite Interimsanalyse der rEECur Studie (12) präsentiert.

Euro Ewing 2012: Annäherung in der Definition eines inter­nationalen Standards für die Erstlinien Behandlung des Ewing Sarkoms
Die R1 Randomisierung der Euro Ewing 2012 verglich den europäische Behandlungsstandard (Arm A: Induktion mit 6 Zyklen VIDE, Lokaltherapie, Konsolidierung mit 8 Zyklen VAC/VAI respektive bei lokalisierter Erkrankung mit hohem Risiko 1 Zyklus VAI/Hoch­dosischemotherapie mit Busulfan/Melphalan) mit der amerikanischen Standardbehandlung (Arm B: Induktion mit VDC/IE 2-wöchentlich, Lokaltherapie, Konsolidierung mit IE/VC 2-wöchentlich), wobei Patienten mit poor risk lokalisierter Erkrankung im Arm B analog dem europäischen Standard mit Hochdosischemotherapie behandelt wurden (Abb.  1). In der Schweiz haben die Zentren Bern, Zürich und St.Gallen an der Studie teilgenommen.
Der Arm B zeigte sich sowohl bezüglich Ereignis-freiem Überleben (event free survival, EFS) wie bezüglich Gesamtüberleben (overall survival, OS) klar überlegen, sodass die R1 Randomisierung nach Erreichen der statistisch geforderten Minimalanzahl Patienten im Mai 2019 geschlossen wurde. Die nun gezeigten Daten bestätigen mit einer Hazard Ratio (HR) von 0.70 (95% CI 0.51- 0.95) für das EFS und einer HR von 0.64 (95%  CI  0.42 -0.96) für das OS den Vorteil des komprimierten VDC/IE Schemas. Die Toxizitäten waren vergleichbar (Arm A 68% serious adverse events (SAE) vs. Arm B 67% SAEs) (6). Somit wird der europäische Standard in der Erstlinientherapie des Ewing Sarkoms durch die amerikanische Standardbehandlung abgelöst, ergänzt durch eine Hochdosis­chemotherapie bei lokalisierter Erkrankung mit hohem Risiko.
Diese Resultate bestätigen den Benefit einer dosisintensiveren Behandlung beim Ewing Sarkom, wie dies bereits vom Benefit der Hochdosischemotherapie bekannt ist. In welchem Ausmass damit vermehrt Langzeittoxizitäten in Kauf genommen werden müssen wird sich weisen, sicherlich sind diesbezüglich gewisse Limiten erreicht. Dringend sollten auch deswegen neue Substanzen in die Behandlung des Ewing Sarkoms integriert werden können. Die Voraussetzung einer einheitlichen Erstlinienbehandlung für zukünftige Studien in möglichst interkontinentaler Zusammenarbeit ist hiermit nun gegeben (7, 8).

Hochdosischemotherapie beim Ewing Sarkom: indiziert aus­schliesslich bei lokalisierter Erkrankung mit hohem Risiko

Die Ewing 2008 Studie untersuchte in ihrem dritten Studienarm bei Patienten mit primär disseminierter Erkrankung den Nutzen einer zusätzlichen Hochdosischemotherapie mit Treosulfan und Melphan (Abb. 2). Das 3-Jahres EFS war mit und ohne Hochdosistherapie in der Gesamtkohorte vergleichbar bei 20.9% (95% CI 11.5 – 37.9%) vs. 19.2% (95% CI 10.8 – 34.4.%). Nur für Patienten < 14 Jahre zeigte sich ein möglicher Vorteil der Hochdosischemotherapie (3 Jahre EFS 39.9% vs. 9%) (9).
Der Stellenwert der Hochdosischemotherapie in der Erstlinienbehandlung des Ewing Sarkoms nach Induktionstherapie mit VIDE hat sich somit geklärt und ist einzig bei Patienten mit lokalisierter Hochrisiko Erkrankung gegeben. Eine lokalisierte Erkrankung wird der Hochrisikogruppe zugeordnet, wenn sich nach Induk­tionschemotherapie ein schlechtes pathologisches Ansprechen zeigt (≥ 10% residuelle Tumorzellen) respektive initial ein grosser Tumor vorliegt (≥ 200 ml), welcher wegen primärer oder fehlender Resektion respektive präoperativer Radiotherapie bezüglich des pathologischen Ansprechens nicht evaluiert werden kann. Zudem bei Vorliegen eines unresezierten Tumors < 200 ml mit schlechtem radiologischen Ansprechen auf die Induktionschemotherapie. In dieser Patientengruppe konnte durch die Busulfan und Melphalan Hochdosischemotherapie ein klar verbessertes Gesamtüberleben erreicht werden: OS nach 8 Jahren 64.5% (95% CI, 54.4% – 73.5%) versus 55.6% (95% CI, 45.8% – 65.1%) (10).

rEECur, Therapie des rezidivierten und primär refraktären Ewing Sarkoms

In der rEECur Studie werden erstmals verschiedene Chemotherapieschemata in der rezidivierten und primär refraktären Situation beim Ewing Sarkom untersucht. Dabei erfolgte initial eine Randomisierung in folgende 4 Arme: Topotecan / Cyclophosphamid (TC), Irinotecan/Temozolomid (IT), Gemcitabin/Docetaxel (GD) und hochdosiertes Ifosfamid (IFOS) (Abb. 3). In der ersten geplanten Interimsanalyse zeigte sich eine geringere Effizienz der Therapie mit Gemcitabine/Docetaxel verglichen mit den übrigen 3 Armen (RR 11.5%, median PFS 3.0 Monate, medianes OS 13.7 Monate), sodass dieser Arm geschlossen wurde (11). In der zweiten Interimsanalyse war nun der IT-Arm unterlegen mit einer Ansprechrate von 20%, einem medianen progressionsfreien Überleben (progression free survial, PFS) von 4.7 Monaten und einem medianen Gesamtüberleben von 13.9 Monaten (12). In die beiden verbleibenden Arme (TC und IFOS) können weiterhin Patienten eingeschlossen werden.
In der Schweiz wird die Studie durch die Schweizerische Pädiatrische Onkologie Gruppe (SPOG) durchgeführt, ein Einschluss von Patienten > 18 Jahren in SPOG-verantworteten Studien ist bislang nicht möglich. Für seltene Erkrankung wie das Ewing Sarkom ist zwingend, möglichst allen Patienten den Zugang zu Studien zu ermöglichen. Für altersübergreifende Erkrankungen sollte hierfür rasch eine möglichst administrationsarme Lösung zwischen Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK) und der SPOG gefunden werden.
Dies erhält zusätzlich Gewicht, gerät die Altersgruppe der Adoleszenten und jungen Erwachsenen (Adolescents and Young Adults, AYA, Alter 15 – 39 Jahre) zunehmend in den Fokus. Die dieser Altersgruppe eigenen oft komplexen medizinischen, psychologischen und sozialen Aspekte bedürfen sowohl in Studien wie im klinischen Alltag einer gesonderten Betrachtung. So ist es auch eine Tatsache, dass die Studienteilnahme von Patienten dieses Alters oft geringer ist als bei pädiatrischen Patienten resp. älteren Erwachsenen. Dies nicht zuletzt auf Grund der herkömmlich limitierten Zusammenarbeit zwischen Studiengruppen der pädiatrischen und der Erwachsenen Onkologie (13, 14).

Perioperative Systemtherapie

Die Resultate einer japanischen Phase II/III Studie zur perioperativen Systemtherapie beim Weichteilsarkom stützen erneut die Wirksamkeit einer entsprechenden Behandlung (15). In dieser randomisierten Non-Inferioritätstudie wurde bei operablen G2/G3 Weichteilsarkomen eine perioperative Therapie mit Doxorubicin/Ifosfamid 10g/m2 (AI) mit Gemcitabine/Docetaxel (GD) verglichen. Es erfolgte die Verabreichung von 3 Zyklen präoperativ und 2 Zyklen postoperativ. In der zweiten geplanten Interimsanalyse zeigte sich ein 2-Jahresüberleben für AI von 94.3%, für GD von 91.6%. Das PFS für AI lag bei 81.9%, für GD bei 64% bei einer HR von 2.32 (95% CI 1.22 – 4.39). Die Studie wurde auf Grund der fehlenden Non-Inferiorität von GD geschlossen. Somit bleibt AI Standard für eine perioperative Systemtherapie, falls eine solche durchgeführt wird (16). Die Resultate sind erneut kein formaler Beweis für die Wirksamkeit von AI (neo)adjuvant, legen eine mindestens PFS-relevante Wirkung jedoch sehr nahe – es sei denn, eine Therapie mit GD stellt einen PFS-relevanten Nachteil dar.
Sehr spannend in diesem Kontext der perioperativen Behandlung sind auch die präliminären Daten einer Phase II Studie zur konkomitierenden neoadjuvanten Checkpoint Blockade (Nivolumab oder Ipilimumab / Nivolumab) mit Radiotherapie bei dedifferenziertem retroperitonealen Liposarkom (DDLPS) und undifferenziertem pleomorphen Sarkom (UPS) der Extremiät oder des Rumpfs (17). Es zeigte sich beim UPS ein sehr hohes pathologisches Ansprechen von 95% (95% CI 85% – 99%), beim DDLPS von 22.5%. Dies unterstreicht die Wertigkeit der Checkpointinhibitortherapie bei gewissen Sarkomentitäten. Weitere zu beachten ist, dass das pathologische und radiologische Ansprechen gemäss RECIST Kriterien nicht korrelieren – diese erweisen sich somit zur Evaluation des Therapieansprechens bei Sarkomen erneut als ungenügend.
Ebenso erfreulich sind die Resultate der TRASTS Studie, in welcher Patienten mit myxoidem Liposarkom eine präoperative Radiochemotherapie erhielten: 3 Zyklen Trabectedin sowie Bestrahlung mit 45 Gy (18). Diese Kombination liegt bei bekannter Sensitivität des myxoiden Liposarkoms sowohl auf Radiotherapie als auch auf Trabectedin sowie radiosensitivierender Wirkung von Trabectedin nahe. Im Resektat zeigte sich bei 23/43 Patienten residueller Tumor >10%, in den restlichen 47% ≤ 10% respektive bei 14% der Patienten (6/43) ein komplettes pathologisches Ansprechen.

Fortgeschrittenes Sarkom

Für die Behandlung fortgeschrittener Sarkome wurden am ASCO 2020 hauptsächlich Daten zu Kombinationstherapien bereits bekannter Substanzen präsentiert. Weiterhin eher im Hintergrund steht die Immuntherapie, wenn diese auch in einzelnen Entitäten gute Ansprechraten aufweist, wie bereits erwähnt.
So bestätigt die finale Analyse der LMS-02 Studie mit den OS-Daten die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie mit Doxorubicin und Trabectedin beim Leiomyosarkom (LMS). Diese Phase II Studie prüfte beim uterinen LMS (u-LMS) wie beim Weichgewebs LMS (st-LMS) eine Therapie mit Doxorubicin + Trabectedin als Erstlinientherapie. Es zeigte sich ein Ansprechen (complete remission, CR und partial remisson, PR) für das u-LMS von 59.6% (47 Patienten), für das st-LMS von 39.4% (61 Patienten) (19). Nach einem medianen Follow-up von 7.2 Jahren betrug das mediane PFS 10.1 Monate und das mediane OS 34.4 Monate (20). Im indirekten Vergleich fand sich in der Phase III Announce Studie im Therapiearm Doxorubicin mono beim metastasierten LMS ein PFS von 6.9 Monaten und ein OS von 21.9 Monaten. Eine entsprechende randomisierte Phase III Studie läuft (LMS04).
Eine Phase Ib/II Studie zur Kombinationstherapie mit Lenvatinib und Eribulin beim fortgeschrittenen Lipo- und Leiomyosarkom nach maximal zwei Vortherapielinien weckt weitere Hoffnung, erreichte die Ansprechrate gemäss CHOI Kriterien doch sehr gute 67% (Eribulin mono overall response rate 4%) mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 56 Monaten (Eribulin mono 2.6 Monate) (21).
Von der FDA wurden im letzten Jahr zu­­dem verschiedene neue Substanzen für die Behandlung von Sarkomen zugelassen:
2019 Entrectinib, nach Larotrectinib der zweite TRK-Inhibitor für NTRK-fusionsassoziierte Tumore, basierend auf den drei zulassungsrelevanten Studien ALKA, STARTRK-1 und STARTRK-2 sowie Pexidartinib (CSF-1 Rezeptor Inhibitor) für die Behandlung tenosynovialer Riesenzelltumore (22).
2020 erfolgte bislang die Zulassung von Tazemetostat (EZH Inhibitor) für epithelioide Sarkome (23) sowie von Pomalidomid für das HIV-positive wie -negative Kaposi Sarkom (accelerated approval, basierend auf der NIH Studie 12-C-0047). Weiter zugelassen wurde Selumetinib, ein MEK-Inhibitor, für die Behandlung plexifomer Neurofibrome der Neurofibromatose Typ 1 (24), sowie in der Therapie des gastrointestinalen Stromatumors (GIST) Avapritinib (25), mit Wirksamkeit bei PDGFRA D842V Mutation, sowie Ripretinib (26) in der späteren Therapielinie.
Die Behandlung der Sarkome als Gesamtentität gehört der Vergangenheit an. Digitalisierung mit verstärkter elektronischer Vernetzung sowie die Behandlung der Patienten in national und international kollaborierenden Netzwerken bilden die Voraussetzung, den therapeutischen Fortschritt dieser teils ultrararen Erkrankungen möglichst rasch weiter voranzutreiben.

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In einem früheren Artikel (info@onkologie 03.20) haben wir die Gründe für das zunehmende Interesse an Hirnmetastasen diskutiert, jetzt geht es um den leptomeningealen Befall von soliden Tumoren, ein verwandtes, jedoch nicht identisches Thema. Wiederum fallen drei Tumorentitäten besonders auf: 1. Mammakarzinome, hier vor allem triple negative (TN) mit schlechten prognostischen Eigenschaften und HER-2 positive Subtypen sowie solche mit einer lobulären Histologie 2. NSCLC, SCLC und 3. Melanome. Insgesamt diagnostiziert man einen leptomeningealen Befall bei ca. 5 -15% von soliden Tumoren, Tendenz steigend, bedingt durch längeres Überleben von Patienten der besonders betroffenen Tumorentitäten.

Sucht man in der englischsprachigen Literatur nach dieser speziellen Tumormanifestation, so findet man Hinweise unter den Begriffen «Meningeosis carcinomatosa», «carcinomatous meningitis» «neoplastic meningitis», «leptomeningeal carcinomatosis» oder «leptomeningeal metastases».
Anatomisch handelt es sich um eine Infiltration von Tumorzellen in die Arachnoidea, den liquorhaltigen, subarachnoidalen Raum und die Pia mater. Diese Strukturen werden hämatogen durch die Blut-lepto­meningeale-Barriere erreicht, eine vaskuläre Struktur, bei der keine Bluthirnschranke ausgebildet ist. Des Weiteren können Tumorzellen vom Blut über den Plexus choroideus in die Ventrikel und den leptomeningealen Raum eindringen. Ausserdem ist eine direkte Tumorzell-Kontamination des Liquors und der Leptomeningen durch infiltrativ wachsende Hirnmetastasen möglich. Schlussendlich können Tumorzellen via Gefässe der Schädelkalotte, von Wirbelkörpern, über perineurale und perivaskuläre Routen einwandern. Eher selten werden die Leptomeningen iatrogen besiedelt, z.B. bei Resektionen im Kleinhirn. Verschiedene Barrieren im Bereich des ZNS behindern – zumindest teilweise – das Erreichen therapeutischer Konzentrationen vieler systemisch verabreichter Medikamente.

Diagnostik

Symptome können anfänglich diskret und zeitweise wechselnd ausgeprägt sein sowie mehrere Lokalisationen betreffen. Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, Sehstörungen, Gangunsicherheit, Hirnnervenbefall, sensorische und motorische Defizite sind häufig, gelegentlich manifestiert sich eine Cauda equina Symptomatik. Klinische Symptome und ein entsprechender MR-Befund (Ganzachse) sind wegweisend, der Nachweis maligner Zellen im Liquor ist der diagnostische Goldstandard. Dabei ist zu beachten, dass die erste gewonnene Liquorprobe nur in ca. 50% diagnostisch ist und allenfalls wiederholt werden soll. Auf eine genügende Liquormenge (10ml) und eine rasche Verarbeitung des Materials (innerhalb einer Stunde) ist aus Qualitätsgründen zu achten. Tumormarker, falls beim Primärtumor bekannt, können im Liquor zu diagnostischen Zwecken und zur Verlaufskontrolle bestimmt werden. Liquor-Tumormarker reflektieren die intrathekale Produktion, die Konzentration ist dabei höher als die zeitgleich im Serum bestimmte. Hirnmetastasen und leptomeningealer Tumorbefall kommen in einem hohen Prozentsatz (um 50%) kombiniert vor. Sehr selten sind die Leptomeningen eine erste Tumormanifestation.

Leptomeningeales Wachstumsmuster und therapeutische Konsequenzen

Man unterscheidet einen nodulären Tumorbefall, an den Meningen adhärent, eine tapetenartige Auskleidung der Meningen und frei flottierende Tumorzellen oder eine Kombination dieser Manifestationen (Abb. 1). Es ist nachvollziehbar, dass bei der nodulären, adhärenten Form, keine Tumorzellen im Liquor fassbar sein können.
Aus den verschiedenen Befallsarten ergeben sich therapeutische Konsequenzen. Bei ausgedehntem nodulären Befall bietet sich eine lokale Radiotherapie an, besonders, wenn die Liquorzirkulation gefährdet ist, Symptome vorliegen oder ein Hydrocephalus droht, wohingegen 1-2 mm schmale «Tapeten» oder frei zirkulierende Tumorzellen einer intrathekalen Therapie besser zugänglich sind. Ohne Therapie verläuft das leptomeningeale Wachstum innert weniger Wochen tödlich. Mit konventioneller Systemtherapie liegt das mediane Überleben bei etwa 3-6 Monaten. Zielgerichtete Therapien können langanhaltende Tumorkontrollen erreichen, besonders bei HER-2-positiven, EGFRmut und ALK- alterierten Tumorentitäten (1).

Lokale Therapieoptionen

Eine chirurgische Intervention bei leptomeningealem Befall besteht selten, es sei denn, für die Einlage eines Reservoirs zur Therapieapplikation oder für die notfallmässige Anlage eines ventrikulo-peritonealen Shunts im Falle eines Hydrocephalus. Eine Verstopfung des Shunts ist dabei eine gefürchtete Komplikation.
Radiotherapie ist fokal indiziert bei raumforderndem, nodulärem Befall, zur Behebung von Liquorzirkulationsstörungen, zur raschen Behandlung von symptomatischen Läsionen, tumorösen Hirnnervenaffektionen, Cauda equina Symptomatik oder zur gleichzeitigen Behandlung von Hirnmetastasen. Eine Bestrahlung der Spinalachse wird nicht empfohlen, da zu toxisch in der palliativen Situation. Eine Ganzhirnbestrahlung deckt einen grossen Teil des Liquorraums ab und kann bei fehlenden medikamentösen Optionen indiziert sein. Sie bringt aber keinen Überlebensvorteil, mit neurokognitiven Störungen ist zu rechnen.

Intrathekale Therapien

Der konstant zirkulierende Liquor ist prinzipiell ein geeignetes Reservoir für Tumorzellen, aber auch für Medikamente und dient zudem der immunologischen Kommunikation. Die intrathekale (i.th.) Gabe eines passenden Medikamentes bietet sich an unter Beachtung einiger Konditionen: Vorliegen flottierender Tumorzellen, lineare Tumorausbreitung von bis 1-2mm Dicke, ependymaler Befall und wenig oder lokal kontrollierter Tumorbefall im Hirnparenchym. Vorteilhaft für einen Therapieerfolg ist die Tumorkontrolle ausserhalb des ZNS sowie ein guter Allgemeinzustand. Eine günstigere Medikamentenverteilung wird durch ein Reservoir mit direktem Zugang zum Ventrikel (z.B. Ommaya-Reservoir) erreicht im Vergleich zu repetitiven lumbalen Punktionen. Die Revisionsrate eines Reservoirs liegt in geübten Händen bei 7-8%, die Infektionsrate bei 5-10% (2).
Bei raumfordernden Läsionen lohnt es sich, vorgängig zur i.th. Medikamentengabe eine Liquor- Flow-Studie mittels MR oder nuklearmedizinischer Methode.
Es gibt keine randomisierten Studien (RCT), welche eine intrathekale Therapie versus «best supportive care» bei soliden Tumoren verglichen haben. Hingegen gibt es randomisierte Daten zur Systemtherapie mit oder ohne zusätzliche intrathekale Therapie beim Mammakarzinom. Dabei hat die aktuellste Studie mit i.th. liposomalem Cytarabin (zurzeit nicht erhältlich) ein verlängertes PFS für den leptomeningealen Befall und einen Trend für ein verbessertes Überleben gezeigt (3). Eine ältere RCT, mit einigen methodologischen Schwächen, konnte keinen solchen Vorteil für eine Systemtherapie mit oder ohne i.th. Methotrexat (MTX) nachweisen, hingegen vermehrte Toxizität mit i.th. MTX (4). Die alten Medikamente, welche wir schon seit über 40 Jahren intrathekal verwenden, sind allerdings wenig geeignet, eine gute Tumorkontrolle bei den meisten soliden Karzinomen zu erreichen. MTX, Thiotepa, Cytarabin, Gemcitabin, Toptecan und Etoposid sind keine Wahlmedikamente für die häufigsten Tumoren, die leptomeningeal metastasieren und allen ist gemeinsam, dass sie eine sehr kurze Halbwertszeit (4-8h) haben, weshalb sie zwei- bis dreimal pro Woche i.th. verabreicht werden müssen. Nachteilig sind zudem lokale, zum Teil irreversible Toxizitäten (Arachnoiditis, Myelopathie, progressive Leukencephalopathie).
In den letzten Jahren wurden einige monoklonale Antikörper mit Erfolg intrathekal verabreicht und bisher in Phase I Studien, kleinen Fallserien oder Einzelbeobachtungen publiziert. Die Verteilung eines intrathekal verabreichten monoklonalen Antikörpers (AK) in die drei Kompartimente «Liquor», «Hirnparenchym» und «Blut» ist höchst interessant, teilweise unerwartet und noch nicht vollständig verstanden. Für intraventrikulär verabreichtes Rituximab zum Beispiel, konnte ein Pharmakokinetik-Model entwickelt werden, welches eine gewisse Penetration des AK ins Hirnparenchym suggeriert, zudem konnte die Elimination des AK vom Liquor ins Blut pharmakokinetisch nachgewiesen werden (5). Auch für intrathekales Trastuzumab sind therapeutisch hohe Serumspiegel gemessen worden (6, 7, 8), Eine aktuelle Metaanalyse zu i.th. Trastuzumab bei insgesamt 58 Patienten mit HER-2 positivem Mammakarzinom konnte die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Therapieoption bestätigen (9). Eine erste Phase I – Dosiseskalationsstudie mit 16 Patienten empfiehlt wöchentlich 150mg Trastuzumab intrathekal (10). Eigene Beobachtungen mit CSF- und Serum- Talspiegeln zeigen, dass auch 150mg alle 3 Wochen den erwünschten Effekt, d.h. Kontrolle der leptomeningealen Erkrankung erlauben, bei einer Patientin sogar anhaltend über mehr als 4 Jahre (11). Die Zeit von der ersten i.th. Trastuzumab-Gabe bis zur Besserung neurologischer Symptome, fehlendem Nachweis von Tumorzellen im Liquor betrug bei drei folgenden Patienten 3, 2, respektive 1 Monat. Eine nicht mehr nachweisbare Kontrastmittel-Aufnahme im MR war nach 4, respektive 3 Monaten zu beobachten. Zu erwähnen ist, dass diese drei Patienten vorgängig eine Ganzhirnbestrahlung erhalten haben. Trastuzumab CSF-Konzentrationen (Talspiegel) > 0.1mg/L erlaubten in unserer kleinen Serie eine leptomeningeale Tumorkontrolle über die Zeit. Bemerkenswert, Trastuzumab Serum-Talspiegel nach alleiniger 3-wöchentlicher intrathekaler Gabe erreichten Werte um 30mg/L, entsprechend therapeutischen Serum-Konzentrationen (präklinischer Grenzwert > 10mg/L für optimale Hemmung der Zellproliferation) (11). Der genaue, möglicherweise rasche Eliminationsprozess von Trastuzumab und anderen Antikörpern aus dem Liquor in das Blut bleibt zu erforschen.
Offen bleibt weiterhin die Frage der Dauer einer i.th. AK- Gabe über eine Verbesserung von Klinik, MR und Abnahme der Zellzahl hinaus. Akute Neurotoxizitäten für i.th. verabreichte monoklonale AK wurden bisher weder für Rituximab, Trastuzumab, Bevacizumab, Nivolumab noch Panitumumab beschrieben, langfristige Toxizitäten bei mehrjähriger Gabe können aber nicht sicher ausgeschlossen werden. Vorausgesetzt, intrathekal verabreichte Immuncheckpoint-Inhibitoren erweisen sich in Zukunft als wirksam in der Kontrolle eines leptomeningealen Befalls von immun-responsiven Tumoren wie Melanome, NSCLC, SCLC, RCC, TN-Mammakarzinomen, könnte das Medikamenten-Reservoir «Liquor» ein interessanter Therapieansatz werden. Ob eine alleinige i.th. Antikörpertherapie eine entsprechende zusätzliche Systemtherapie erübrigen kann, werden Pharmakokinetik-Studien zeigen müssen.

System-Therapien

ZNS wirksam sind zielgerichtete TKI mit einem kleinen Molekulargewicht (400-500 D) und fehlender Abhängigkeit vom Efflux-Transporter P-Glykoprotein (Pgp). (Tab. 1) (12)
Beispiele sind Osimertinib beim EGFRmut und Alectinib für ALK- und RET-alterierte NSCLC, aber auch Vemurafenib bei BRAFmut Tumoren. Weniger gut wirkt Lapatinib bei HER-2-positiven Tumoren u.a. wegen seiner Abhängigkeit vom Pgp. Das kürzlich von der Swissmedic zugelassene und selektiv gegen HER-2 gerichtete Tucatinib hat eine bessere ZNS-Wirksamkeit und Verträglichkeit.
Auch systemisch verabreichte Chemotherapeutika werden bei leptomeningealem Befall eingesetzt, so unter anderem, 5-Fluorouracil, Capecitabin, Pemetrexed Cisplatin, Carboplatin, Vinorelbin, Gemcitabin, hochdosiert Methotrexat (≥ 3g/m2), Thiotepa, hochdosiert Cytarabin, Etoposid, Eribulin, TDM-1. Auch lipophile Hormonpräparate sind zentral wirksam, beispielsweise Tamoxifen (13). Eine Phase II Studie für Hirn- und leptomeningeale Metastasen mit Abemaciclib, einem ZNS gängigen CDK 4/6- Inhibitor, hat seinen primären Endpunkt (intrakranielle Response-Rate) zwar nicht erreicht, ein intrakranieller klinischer Benefit wurde jedoch für die stark vorbehandelte Kohorte von Hormonrezeptor-positiven, HER-2 negativen Mammakarzinmen beschrieben (14).
Systemisch verabreichte Immun-Checkpointinhibitoren scheinen sowohl bei Hirnmetastasen, als auch bei leptomeningealem Tumorbefall wirksam zu sein (15, 16).
Allen systemisch verabreichten Medikamenten ist gemeinsam, dass mit einer heterogenen Aufnahme in die Leptomeningen gerechnet werden muss, was eine eingeschränkte Wirksamkeit erklären kann.

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Das Nierenzellkarzinom gehört zu den häufigeren malignen Tumoren des Erwachsenen und macht 85% aller malignen Nierentumoren aus. Zunehmend werden Nierenzellkarzinome inzidentiell im Rahmen abdomineller Diagnostik detektiert. Histologisch dominiert das klarzellige neben dem papillären und chromophoben Nierenzellkarzinom. Dieser Beitrag gibt einen Überblick über die derzeitigen therapeutischen Möglichkeiten und deren klinische Resultate im metastasierten Krankheitsstadium.

Die Zahl der Neuerkrankungen an Nierenzellkarzinomen beträgt in der Schweiz etwa 1000 pro Jahr. Männer sind dabei häufiger als Frauen betroffen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei etwa 70 Jahren. Ungefähr 300 Patienten versterben an ihrer Erkrankung. (1) Häufig werden Nierenzellkarzinome zufällig im Rahmen bildgebender abdomineller Untersuchungsverfahren (Sonographie, CT, MRI) detektiert.
Als Risikofaktoren für die Entwicklung eines Nierenzellkarzinoms gelten neben hereditären Syndromen erworbene Faktoren wie arterielle Hypertonie, chronische Niereninsuffizienz, Übergewicht und Nikotinabusus (2).
Histologisch sind etwa 80% der Tumoren klarzellig. Daneben finden sich in etwa 15% die papillären Karzinome Typ 1 und Typ 2 und in 5% chromophobe Tumoren. Eine sarkomatoide Differenzierung kann bei allen drei Subtypen auftreten und ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert (3). Klinisch unterscheidet man prinzipiell das lokale und das metastasierte Nierenzellkarzinom.
Im lokalen Stadium ist die Operation die Methode der Wahl. Neben der radikalen kommt die partielle Tumornephrektomie zum Einsatz, entweder offen oder endoskopisch. Daneben spielen auch minimal-invasive, ablative Verfahren in selektionierten Patienten eine Rolle (4). Bislang konnte die adjuvante TKI Therapie im lokal begrenzten Stadium keinen signifikanten OS Vorteil zeigen und ist nicht zugelassen (5). Im Folgenden wird näher auf das metastasierte Tumorstadium eingegangen.

Risikofaktoren des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Die metastasierten Tumorstadien werden in die Risikogruppen niedriges, intermediäres und hohes Risiko anhand definierter prognostischer Faktoren eingeteilt. Jedem Risikofaktor wird ein Punkt gegeben. Neben dem Motzer-Score (Tab. 1) wird aktuell vorwiegend der International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) (Tab. 2) Score zur Einteilung angewendet (6-7).

Rolle der Tumornephrektomie

In der Vergangenheit galt die Nephrektomie vor Systemtherapie als obligater Standard, begründet durch positive prospektive und retrospektive Studienergebnisse (8-9). Die Daten aus der in 2018 veröffentlichten CARMENA Studie (prospektive Nicht-Unterlegenheitsstudie bei Patienten mit intermediärem und hohem Risiko) zeigten hingegen, dass die alleinige TKI Therapie mit Sunitinib der Tumornephrektomie plus Sunitinib nicht unterlegen war. (10) Diese Ergebnisse decken sich mit den Daten der SURTIME Studie. (11) Aktuell erfolgt die palliative Tumornephrektomie nur noch bei selektionierten Patienten. Eine frühzeitige interdisziplinäre Vorstellung ist notwendig (Tab. 3).

Oligometastasierung

In der oligometastatischen Situation (≤ 5 Metastasen) kann durch alleinige Resektion des Primarius und der Metastasen bzw. stereotaktische Radiatio der Metastasen versucht werden, den Start einer Systemtherapie hinauszuzögern. Gleiches gilt für Patienten mit niedriger Tumorlast, fehlender/diskreter Progression ohne klinische Symptome. Eine watchful waiting Strategie unter engmaschiger bildgebender und klinischer Kontrolle ist ebenfalls möglich (12).

Erstlinientherapie des meta-stasierten Nierenzellkarzinoms

In den letzten Jahren wurden viele neue Substanzen zugelassen. Die TKIs Sunitinib, Pazopanib und Tivozanib zeigten dabei einen signifikanten Vorteil im PFS, jedoch nicht im OS (13-15). Die Substanzen wurden in den Studien mit dem damaligen Standard Interferon-alpha bzw. Placebo verglichen. Eine publizierte Phase-II Studie verglich Cabozantinib mit Sunitinib und konnte für die intermediären und Hochrisikopatienten einen signifikanten PFS Benefit sowie einen Trend zu einem besseren OS zeigen (16). Die alleinige Therapie mit einem TKI in der Erstlinie ist seit den positiven Studienergebnissen mit Immuncheckpointinhibitoren nicht mehr erste Wahl. Prospektive randomisierte Studien mit Nivolumab, einem anti-PD-1 Antikörper in Kombination mit Ipilimumab, einem anti-CTLA-4 Antikörper (CheckMate 214) sowie mit Pembrolizumab, einem Anti-PD-1 Antikörper und dem TKI Axitinib (KEYNOTE-426) – jeweils gegen Sunitinib randomisiert – zeigten in beiden Fällen einen signifikanten Vorteil sowohl im Tumoransprechen, im PFS und auch im OS. Nivolumab/Ipilimumab zeigte diesen im Gegensatz zu Pemprolizumab/Axitinib nur für die intermediären und Hochrisikopatienten (17-18). In der Schweiz können Patienten derzeit in eine klinische Phase II Studie (SAKK 07-17), die eine sequentielle Therapie mit Nivolumab und Ipilimumab in der Erstlinie untersucht, eingeschlossen werden. Mehrere Zentren in der Schweiz nehmen teil (Tab. 4).

Zweitlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Viele Medikamente der Erstlinie sind auch in der Zweitlinie wirksam. Der Einsatz der Medikamente ist abhängig von der Art der Vorbehandlung und dem Allgemeinzustand des Patienten. Hat ein Patient in der Erstlinie ein TKI kann in der Zweitlinie entweder eine Monotherapie mit dem Immuncheckpointinhibitor Nivolumab (CHECKMATE- 025) oder eine erneute Therapie mit einem anderen TKI, z.B. mit Cabozantinib (METEOR Studie) überlegt werden (19-20). Beide Substanzen hatten in den Zulassungsstudien gegenüber dem damaligen Standard Everolimus, einem mTOR-Inhibitor, einen signifikanten PFS und OS Vorteil gezeigt. Eine weitere Alternative mit einem signifikanten Vorteil im Tumoransprechen und PFS ist die in einer Phase-II Studie getestete Kombination mit dem TKI Lenvatinib in Kombination mit Everolimus. (21) Auch Axitinib ist für die Zweitlinie bei nachgewiesenem signifikantem PFS Vorteil gegenüber dem TKI Sorafenib zugelassen (22). Eine TKI Therapie sollte in jedem Fall bei Patienten eingesetzt werden, die initial mittels einer Immuncheckpointkombination behandelt wurden. Auch bei Patienten, die zunächst mit der Kombination aus Axitinib/Pembrolizumab therapiert wurden ist der Einsatz von Cabozantinib, einem anderen TKI oder der Kombination Lenvatinib/Everolimus indiziert. Eine Kombinationstherapie mit Nivolumab/Ipilimumab kann prinzipiell als Zweitlinientherapie evaluiert werden sofern nicht bereits in der Erstlinie appliziert. Daten zu diesem Vorgehen gibt es derzeit jedoch nicht (Tab. 5).

Folgetherapien/Sequenztherapie

In der Erst- und Zweitlinie nicht eingesetzte Substanzen können weiter in den Folgelinien gegeben werden. Die Identifizierung einer optimalen Sequenz gibt es bislang nicht. Der Einsatz richtet sich in der Regel nach der Vortherapie, dem AZ und des zu erwartenden Nebenwirkungsprofils bzw. der Verträglichkeit.

Therapie des nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinoms

Nicht-klarzellige Nierenzellkarzinome sind selten, häufig in den Zulassungsstudien nicht inkludiert, und somit besteht wenig Evidenz, insbesondere bezüglich der Therapie mit Immuncheckpointinhibitoren. Wenn möglich sollten Patienten daher in aktuell laufende Therapiestudien eingeschlossen werden.

Patienten mit sarkomatoider Differenzierung

Sie kann prinzipiell bei allen histologischen Subtypen auftreten. Klinisch weisen die Patienten häufig ein rasches Tumorwachstum auf und zeigen nur eine geringe und kurz anhaltende Ansprechrate auf herkömmliche TKI-Therapien. Diese Tumoren weisen häufig eine hohe Expression des PD-1 und PD-L1 Liganden auf. In Subgruppenanalysen der Studien mit einer Kombinationsimmuntherapie (Nivolumab/Ipilimumab) oder einer Immuntherapie kombiniert mit einer TKI-Therapie (Pembrolizumab/Axitinib) sowie in der Phase III IMmotion 151 Studie (Kombination des VEGF Inhibitors Bevacizumab mit Atezolizumab, einem Anti-PD-L1 Antikörper) waren die ORR, das PFS und das OS der TKI Gabe der alleinigen TKI Therapie mit Sunitinib überlegen (17) (18) (23). Unabhängig von der Risikogruppe sollten daher alle Patienten mit einer sarkomatoiden Differenzierung eine Immunkombinationstherapie erhalten.

Cerebrale Metastasierung

Die Inzidenz für eine cerebrale Metastasierung beträgt etwa 10%. Die optimale Sequenz von chirurgischer und/oder strahlentherapeutischer Behandlung und einer Systemtherapie ist unklar. Zwei kleinere Phase II Studien, die erste mit einer Nivolumab Monotherapie, die zweite mit einer Kombination Nivolumab/Ipilimumab zeigten ein objektives intrakranielles Tumoransprechen (ORR) von 12% bzw. 29%. Der Grossteil der Patienten erhielt additiv eine Lokaltherapie (Radiatio oder Resektion) (24-25).

Rolle der Radiotherapie

Eine strahlentherapeutische Behandlung kommt in aller Regel bei schmerzhaften oder frakturgefährdeten Knochenmetastasen entweder simultan oder konsekutiv zur Systemtherapie sowie bei Vorliegen cerebraler Metastasen zum Einsatz (stereotaktisch, Ganzhirn).