Uterusmyome sind die häufigsten benignen gynäkologischen Tumore mit einer geschätzten Prävalenz zwischen 25-75%. Die Prävalenz ist abhängig von der Ethnie und stark abhängig vom Alter. Bei einer Frau gegen fünfzig sind Myome eher Regel denn Ausnahme. Sie sind in der gynäkologischen Praxis ein relevantes Thema (20, 1). Auch der Anteil von Patientinnen mit Myomen und Kinderwunsch hat zugenommen, da der Kinderwunsch in industrialisierten Ländern oft erst nach dem 30. Lebensjahr angestrebt wird.

Klinische Symptomatik von Myomen

Die Symptomatik von Myomen ist vielfältig und hängt von der Lokalisation der Myome ab (13,21). Je näher ein Myom am Endometrium liegt, desto häufiger sind Blutungsstörungen (Hypermenorrhoe 40%). Andere Symptome sind Dysmenorrhoe (28,2%) und Unterbauchschmerzen (14.9%) (1). Je nach Lokalisation können Myome Druckbeschwerden auf Blase und Darm erzeugen. Intraligamentäre Myome können selten auch den Ureter komprimieren und eine Hydronephrose verursachen.

Myome und Fertilität

Da die Myome verschiedene Effekte auf Endo- und Myometrium haben, können diese die Fertilität deutlich beeinträchtigen. Dies gilt besonders für submuköse Myome. Intramurale cavumnahe Myome verursachen Durchblutungsstörungen und lokale Entzündungsreaktion des Endometriums (18). Bei der Deformierung des Uteruscavum kann ein Raumproblem entstehen und die Implantation verhindert werden. Bei submukösen Myomen ist deren Grösse für die Therapie nicht so relevant, denn bereits bei kleineren Myomen (1-2cm) besteht ein Zusammenhang mit Fertilitätstörungen. Daher ist eine Entfernung anzuraten (4,18). Bei intramuralen, nicht das Cavum deformierenden Myomen ist ab 3 cm mit negativen Wirkungen auf Schwangerschaftsrate und Lebendgeburtsrate zu rechnen (7).

Myome und Therapie

Viele Myome sind asymptomatisch und brauchen darum auch keine Behandlung. Die Therapie wiederum ist zielgerichtet und individualisiert. 80% der betroffenen Frauen wünschen eine minimalinvasive Therapie und 51% möchten eine organerhaltende Therapie (3).

Medikamentöse Therapie-Optionen

Bei dem zunehmenden Wunsch der Patientinnen nach Organerhalt werden häufiger medikamentöse Therapien eingesetzt. Eine Wirkung am Endometrium haben alle medikamentösen Therapien, allerdings wirken nur GnRH-Analoga und Ulipristalacetat (UPA) direkt am Myom.

• Tranexamsäure
  Das Antifibrinolytikum reduziert die lokale Enzymaktivität am Endometrium und führt zu einer circa 50%igen Reduktion der Blutungsstärke (22). Ein direkter Einfluss auf die Myomgrösse ist nicht bekannt.
• Kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK), Levonorgestrel-IUD
  Zahlreiche Studien haben belegt, dass Patientinnen die KOK einnehmen, ein geringeres Risiko haben, Myome zu entwickeln. Bei Myomen können KOK im Langzyklus zur Behandlung der Blutungsstörungen angewandt werden. Ein direkter Effekt auf Myome ist nicht zu erwarten.
  Das Levonorgestrel-IUD ist zur Therapie der idiopathischen Hypermenorrhoe zugelassen. Bei normalem Cavum ist das Levonorgestrel-IUD eine Therapieoption.
• GnRH-Analoga
  Vor Einführung von Ulipristalacetat (Esmya®) konnte man einzig mit GnRH Analoga Myome medikamentös verkleinern. Trotz eines direkten Effektes auf das Myom werden GnRH-Analoga aufgrund ihrer Nebenwirkungen heute nur selten eingesetzt. Sie führen nach 3-6 Monaten Therapie zu einer Reduktion der Myomgrösse von ca. 50%. Meist muss nach 2-3 Monaten zusätzlich eine Add-back-Therapie durchgeführt werden, um Hitzewallungen und Knochenmasseverlust zu vermeiden (14). GnRH-Analoga führen bei präoperativer Behandlung zu besseren Ausgangsbedingungen: Der Hämoglobin-Wert steigt an und die Myome werden kleiner. Für laparoskopische Eingriffe wurde oft, jedoch ohne wissenschaftliche Evidenz, über erschwerte Kapselpräparation berichtet.
• Ulipristalacetat (Esmya®), UPA
  UPA ist ein selektiver Progesteronrezeptormodulator, das heisst, dass UPA am Progesteronrezeptor sowohl antagonistische wie auch partiell agonistische Wirkung entfalten kann.
  Es wurden folgende UPA-Wirkungen beschrieben (16):
  An Myomen:
  – Inhibition der Proliferation und Induktion der Apoptose
  – Verkleinerung der Myome
  Am Endometrium:
  – Stoppt die uterine Blutung
  – Reversible, gutartige Endometriumveränderungen (PAEC: Progesteron Receptor Modulator associated Endometrial Changes)
  An den Ovarien:
  – Amenorrhoe durch Hemmung der Ovulation
  – Aufrechthaltung des Östradiolspiegels im mittleren Bereich

UPA wurde in den Zulassungsstudien PEARL I – IV untersucht (13): UPA ist in Bezug auf die Myombehandlung gleich effektiv wie GnRH-Analoga aber nebenwirkungsärmer. Es zeigten sich eine Amenorrhoe-Rate von über 80% und eine Myomvolumenreduktion um 70%. Hauptindikation zur Anwendung der UPA ist die präoperative Vorbereitung: Behandlung der präoperativen Anämie, über 10 cm grosse Myome vor laparoskopischer Myomenukleation, submucöse Typ-1- und -2-Myome über 4 cm vor einer hysteroskopischen Resektion.
Nach der Meldung von 4 transplantationsbedürftigen Leberschäden unter Therapie mit UPA hat die SGGG den Expertenbrief Nr. 54 publiziert: Die Esmya®-Behandlung ist weiterhin erlaubt, jedoch nur unter Kontrolle der Transaminasen vor Therapiebeginn und monatlich in den ersten beiden Behandlungszyklen.

Minimalinvasive Therapie

• Uterusarterienembolisation (UAE)
  In einer 20-Jahre-Follow-up-Studie konnten bei ca. 2/3 der Patientinnen durch eine UAE die Hysterektomie vermieden werden (9). Unter UAE besteht das bis zu 5% Risiko einer vorzeitigen Menopause, bedingt durch eine Ovarialinsuffizienz (12). Wegen höheren Komplikationen in der Schwangerschaft (7), ist UAE bei Kinderwunsch kontraindiziert. Die postoperativen Schmerzen nach UAE sind vergleichbar mit solchen nach operativen Eingriffen. Das Postembolisationssyndrom, das bei bis zu 10% der Patientinnen auftritt, geht mit Unterbauchschmerzen und teilweise mit Fieber einher. Die Re-Interventionsrate nach UAE ist höher als nach chirurgischen Eingriffen (Hysterektomie, Myomenukleation) und beträgt zwischen 15 und 32 % versus ca. 7% nach operativer Entfernung (12). In neueren Analysen werden diese Unterschiede nicht mehr so deutlich (9,19).
• Intrauterine, ultraschallgesteuerte Radiofrequenzablation SONATA®
  Intramurale Myome sind hysteroskopisch nicht lokalisierbar und schon gar nicht resezierbar. Sie wurden üblicherweise durch einen abdominalen Eingriff entfernt.
  Das neu entwickelte SONATA®-System hat diesbezüglich die Therapiepalette relevant erweitert. Sonata® ist eine intrauterine applizierbare, ultraschallgesteuerte Sonde, die transzervikal eingeführt wird und eine monopolare Hochfrequenzablation von Myomen «ohne Operation» ermöglicht. Eine graphische Steuerungssoftware ermöglicht eine exakte Bestimmung der volumetrischen Ablationszone, die unter Echtzeit-Ultraschalldarstellung während der Stromapplikation kontrolliert bleibt. An 8 Elektrodenspitzen wird eine Temperatur bis 105°C erzeugt, die in Abhängigkeit der Myomgrösse über einen Zeitraum von bis zu 7 Minuten aufrechterhalten wird und das Myom thermoabladiert. In der FAST-EU-Study (5) konnte gezeigt werden, dass es zu einer Reduktion des perfundierten Volumens der Myome um 68% kommt. Dieser Effekt bestand bei einer Beobachtungsdauer von 12 Monaten.
  Bei 75% der Patientinnen halbierte sich der monatliche Blutverlust während der Studie.
  Die nekrotischen Myome verbleiben in situ und können für Nebenwirkungen im postoperativen Verlauf wie zum Beispiel «sludging» verantwortlich sein. Wenn intramurale Myome nach der Therapie ins Cavum prolabieren, kann eine hysteroskopische Re-Intervention sinnvoll sein. Relevante intraoperative Kompilationen sind bis dato nicht aufgetreten.
  Der primäre Einsatz bei Kinderwunschpatientinnen wird derzeit nicht empfohlen, ist aber als Off-label-use möglich. Es wurde über erste Schwangerschaften nach SONATA®-Therapie berichtet (2).
• Hysteroskopische (HSK) Myomentfernung
  Die hysteroskopische Resektion ist die Methode der Wahl bei submukösen Myomen Typ 0 und I (4,18). Bipolare Resektionsgeräte sind günstig, da man physiologische Kochsalz- und nicht elektrolytfreie Lösungen als Dilatationsmedium benutzt.
  Die präoperative Planung des Eingriffs mittels Ultraschall (Hydrosonographie) ist essentiell, intraoperativ muss man die Topographie der Myome kennen, da hysteroskopisch nur «die Spitze des Eisbergs» erkennbar ist. Die Resektion hat zwar den Vorteil, dass das Myomgewebe ganz entfernt wird, hat aber auch eine höhere Morbidität als beispielsweise die Sonatamethode: Perforation, Blutung und übermässige Einschwemmung sind mögliche Komplikationen.
  Ein Sicherheitsabstand zwischen Myomkapsel und Serosa von mindestens 5 mm ist erforderlich (17) und je nach Gesundheitszustand der Patientin ist das eingeschwemmte Volumen und damit die Resektionszeit mehr oder weniger limitiert.
  Nach Myomresektionen beträgt die Inzidenz von intrauterinen Adhäsionen ca. 10%, besonders bei sich gegenüberliegenden Myomen. Die Einlage eines CuIUD, eines kleinen intrauterinen Ballons, von intrauteriner Hyaluronsäure und der rasche medikamentöse Aufbau des Endometriums mit Estradiol sind diskutierte Strategien zur Adhäsionsprophylaxe. Bei multiplen und grossen Myomen oder Myomen mit relevantem intramuralem Anteil muss bei bis in ca. 20% der Fälle zweizeitig vorgegangen werden.
• Laparoskopische (LSK) Myomenukleation
  Will man intramurale und subseröse Myome chirurgisch entfernen, benötigt es einen abdominalen Zugang. Prinzipiell ist die Laparoskopie der offenen Chirurgie vorzuziehen. Auch hier sind die sorgfältige präoperative Planung, das Optimieren des präoperativen Hämoglobinwertes, blutungsreduzierende medikamentöse (adrenalinhaltige Lösung für Unterspritzung des Myoms, Misoprostol) und chirurgische Massnahmen, geeignete Instrumente (laparoskopische Myombohrer und Tentakulumzangen, RUMI-Manipulator) und geeignetes Nahtmaterial (barbed sutures) Schlüssel zum Erfolg. Bei der LSK ist das Bergen der Präparate ein Diskussionspunkt. Power-Morcellatoren sind heute mindestens ein medico-legales Problem. Auch wenn momentan grosse randomisierte Studien fehlen, verbessert die laparoskopische Myomenukleation oft die Fertilität (21).
  Ab einer gewissen Anzahl und Grösse sind die Myomenukleationen einfacher offen durchzuführen: Eine angestrebte Schwangerschaft würde dann sowieso per Sectio beendet und der Pfannenstielschnitt,den man mit der Laparoskopie vermieden hätte, trotzdem durchgeführt.

Durch die präpartale Kolostrumgewinnung, d.h. die Gewinnung von Muttermilch durch Brustmassage in den letzten Wochen vor der Geburt, kann in vielen Fällen die Zufütterung von künstlicher Säuglingsmilch an hypoglykämiegefährdete Neugeborene vermieden und damit ausschliessliches Stillen ermöglicht werden, ohne ein erhöhtes Risiko für die Mutter oder das Kind einzugehen.

Neugeborene von Müttern mit Gestationsdiabetes/Diabetes mellitus haben je nach maternaler Blutzuckereinstellung in der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für eine gravierende Hypoglykämie in den ersten Stunden bis Tagen postnatal.
Die fetalen Blutglukosekonzentrationen liegen bereits physiologischerweise circa 0,5 mmol unter den zeitgleichen mütterlichen Werten (1), die fetale Insulinsekretionsschwelle sogar 1,1 – 1,7 mmol/l unter der mütterlichen (2), sodass auch bei tiefen maternalen Blutzuckerwerten ein Gradient zwischen mütterlichem und fetalem Blut besteht und die fetale Glukoseversorgung gesichert ist. Postnatal steigt die Insulinsekretionsschwelle innerhalb von 2 – 3 Tagen auf den bei Kindern und Erwachsenen üblichen Wert von ca. 4,4 mmol/l an. Mit der Geburt und dem Auspulsieren der Nabelschnur oder der Durchtrennung derselben wird die zuvor kontinuierliche Glukosezufuhr schlagartig gestoppt, sodass es bei fortgesetzt tiefer Insulinsekretionsschwelle zu einem «physiologischen» Abfall des mittleren Blutzuckerspiegels auf 2,8 bis 3,3 mmol/l kommt. Die untere Grenze (5. Perzentile) des Normalbereichs liegt bei gesunden reifen Neugeborenen in den ersten beiden Lebensstunden bei 1,4 mmol/l, danach bis zum Ende des zweiten Lebenstages bei 1,9-2,5 mmol/l (3, 4, 5).
Grundsätzlich haben Neugeborene von Müttern mit insulinpflichtigem Gestationsdiabetes (GDM) ein höheres Risiko für neonatale Hypoglykämien als bei diätetisch eingestelltem GDM (6).
Bei schlecht eingestelltem GDM mit häufiger oder dauerhafter maternaler Hyperglykämie kann sich in Abhängigkeit der mütterlichen Stoffwechsellage eine diabetische Fetopathie entwickeln, welche sich vorgeburtlich durch übermässige fetale Gewichtszunahme (meist erkennbar über einen signifikanten Perzentilensprung im Abdomenumfang) und der Entwicklung eines Polyhydramnions bemerkbar macht. Das Frühgeburtsrisiko steigt (7, 8), auch ist das Risiko für einen intrauterinen Fruchttod erhöht (9, 10, 11, 12). Geburtshilfliche Komplikationen, wie Notwendigkeit einer operativen Geburtsbeendigung, Auftreten einer Schulterdystokie mit/ohne Plexusparese sowie einer primären postpartalen Hämorrhagie, korrelieren mit dem Grad der kindlichen Makrosomie (13, 14, 15). Postnatal treten häufiger Adaptationsstörungen im Sinne eines Atemnotsyndroms auf, therapierefraktäre Hypoglykämien sind besonders gefürchtet.

Mütterliche und fetale Stoffwechsellage am Ende der SS korrelieren nicht zwingend

Im Falle persistierender maternaler Hyperglykämien wird die fetale Insulinsekretionsleistung in den beta-Zellen des Pankreas stimuliert (sog. fetaler Hyperinsulinismus), sodass im Fetus mehr von der materno-fetalen Glukose verwertet wird und zu übermässigem Wachstum mit überproportionaler Gewichtszunahme desselben führt. Infolge der übermässigen fetalen Verwertung verbessert sich bei einem Teil der Schwangeren die Blutzuckereinstellung und täuscht eine vermeintlich gute Stoffwechseleinstellung der Mutter vor. Auf diesem Weg ist es deshalb auch möglich, dass ein in der Spät-Schwangerschaft z.B. wegen fetaler Makrosomie durchgeführter oraler Glukosetoleranztest nicht pathologisch ausfällt (16 ). Die mütterliche Stoffwechsellage korreliert gegen Ende der Schwangerschaft nicht zwingend mit dem Hypoglykämierisiko beim Neugeborenen.

Prävention, Diagnose und Therapie der neonatalen Hypoglykämie

Die Prävention, Diagnose und Therapie einer gravierenden neonatalen Hypoglykämie erfordert neben einer suffizienten Frühfütterung eine systematische Bestimmung der präprandialen Blutzuckerwerte beim Neugeborenen und die klinische Erfassung von Hypoglykämiesymptomen. Bei signifikant erniedrigten Blutzuckerspiegeln kommt es durch die Unterversorgung des neugeborenen Gehirns zu einer sympathischen Gegenregulation mit typischen klinischen Symptomen: Zittrigkeit, Irritabilität, Tachypnoe oder Apnoe, auf fällig schwachem oder schrillem Schreien, Hypotonie, Lethargie, Trinkschwäche bis zu Krampfanfällen (14, 17, 18). Diese sind in der Regel rasch reversibel durch enterale Nahrungs- oder parenterale Glukosezufuhr. Schwere symptomatische Hypoglykämien können zu permanenten Schäden im Marklager und der grauen Substanz insbesondere okzipital führen. Zentrale Sehstörungen, Zerebralparesen, psychomotorische Entwicklungsdefizite und Epilepsie können die Folge sein (19, 20).
Durch Frühfütterung des Neugeborenen, idealerweise in den ersten 30 Lebensminuten nach der Geburt, gelingt es in den meisten Fällen, ein Absinken der Blutglukosewerte während des physiologischen Nadirs nach der Geburt auf gefährlich tiefe Werte zu verhindern. Sobald die enterale Nahrungsaufnahme ausreichend etabliert ist und die Insulinsekretionsschwelle auf das postnatale Niveau angestiegen ist, sinkt das Hypoglykämierisiko, sofern die Fütterungsintervalle ausreichend kurz gehalten werden. Je nach Güte der maternalen Blutzuckereinstellung in der Schwangerschaft ist in den ersten Lebensstunden bis Tagen eine Fütterung alle 2 bis maximal 3 Stunden notwendig. Die Kontrolle der kindlichen Blutzuckerwerte erfolgt nach der initialen Frühfütterung in der ersten Lebensstunde jeweils präprandial vor den nachfolgenden Mahlzeiten. Liegen zwei bis drei aufeinanderfolgende präprandiale Blutglukosewerte im physiologischen Bereich (bei einmalig symptomatischen Kindern oder nach perinataler Azidose > 2,5 mmol/l /), kann in der Regel auf eine weitere Blutzuckermessung verzichtet werden, sofern das Neugeborene klinisch weiterhin asymptomatisch ist (21, 22).

Physiologie der Muttermilch

Die Muttermilch ist eine komplexe, biologisch aktive Nährlösung, welche nicht nur alle lebensnotwendigen Mikro- und Makronährstoffe für den Säugling enthält, sondern durch die enthaltenen freien Aminosäuren, Nukleotide, Enzyme, Wachstumsfaktoren, Immunglobuline, Zellen (Makrophagen, Neutrophile, Lymphozyten und Epithelzellen) sowie probiotischen Bakterien und präbiotischen Oligosacchariden auch antimikrobielle, antioxidative, antiinflammatorische und immunstärkende Eigenschaften hat.
Obwohl die sekretorische Aktivierung der Milchdrüse, die sog. Laktogenese II, erst nach der Geburt mit dem rapiden Progesteronabfall durch die Ausstossung der Plazenta in Gang gesetzt wird, können die meisten Frauen bereits in der späten Schwangerschaft Kolostrum aus der Brust exprimieren, da die sekretorische Initiierung der Milchdrüse, die sog. Laktogenese I, bereits in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft stattfindet.

Wie funktioniert die Kolostrumgewinnung?

Die vorgeburtliche Kolostrumgewinnung erfolgt durch manuelles Ausmassieren der mütterlichen Brust und Auffangen der exprimierten Muttermilch durch die Schwangere selbst in den letzten Wochen vor der Geburt (meist ab der 37. Schwangerschaftswoche). Die in Spritzen aufgefangene Muttermilch wird mit dem Namen der Frau und dem Datum der Gewinnung beschriftet und bis zur Verwendung tiefgefroren. Eine ausführliche Aufklärung und Instruktion der Brustmassage und hygienischen Kolostrumgewinnung und -asservation erfolgt in der Regel im Rahmen eines persönlichen Gespräches durch eine Still- und Laktationsberaterin oder Hebamme vorab. Eine ergänzende Abgabe von schriftlichem Informationsmaterial ist nützlich, z.B. das Handout von Laktation & Stillen (Abb. 1; siehe auch Links für Fachpersonen, z.B. vom Europäischen Institut für Stillen und Laktation Link (2)). In einer Untersuchung in Australien konnte gezeigt werden, dass auch eine Instruktion über ein Online Video praktikabel und nützlich sein kann (23).
Durch die präpartale Kolostrumgewinnung kann die postnatale ergänzende Fütterung mit Formulamilch in der Mehrheit der Fälle vermieden werden (24). Oft sind Neugeborene in den ersten 30 Minuten nach der Geburt auch noch schläfrig und nicht bereit zum Saugen an der mütterlichen Brust. In diesen Fällen kann idealerweise frisch per Hand gewonnenes Kolostrum oder aufgetautes Kolostrum gegeben werden. Frauen, die bereits vor der Geburt gelernt haben, durch Brustmassage Kolostrum zu gewinnen, fühlen sich häufig sowohl physisch als auch psychisch besser auf die Stillzeit vorbereitet und haben ein höheres Selbstvertrauen in ihre Stillfähigkeit (25). Auch bei geplanter Kaiserschnittentbindung kann präoperativ Kolostrum gewonnen werden, um dieses dann postoperativ zusätzlich zum Stillen anbieten zu können.
Die Anzahl ausschliesslich gestillter Säuglinge und die Gesamtstilldauer steigt, was wiederum den Gesamtstillerfolg erhöht.
Die Gabe von Formulamilch in den ersten Lebenstagen ist mit einem 2 – 3fach erhöhten Risiko für eine vorzeitige Beendigung des Stillens assoziiert (26).

Kann die vorgeburtliche Kolostrumgewinnung zur vorzeitigen Geburt führen?

Obwohl die Brustwarzenstimulation eine gewisse Rolle in der nicht-medikamentösen Wehenanregung zur Geburtseinleitung spielt, konnte in der randomisierten, prospektiven DAME-Studie (27) kein Unterschied im Gestationsalter zum Zeitpunkt der Geburt im Vergleich zur Kontrollgruppe ohne vorgeburtliche Kolostrumgewinnung gezeigt werden. Auch die routinemässige Implementierung der vorgeburtlichen Kolostrumgewinnung mittels Instruktion per Online-Video hat weder eine erhöhte Frühgeburtlichkeit noch eine häufigere Aufnahme auf der neonatologischen Station nach sich gezogen (23). Da allerdings noch wenige Daten zu dieser Thematik vorliegen, sollte erst ab der 37. SSW mit der Kolostrumgewinnung begonnen werden und bei Hochrisiko-Schwangeren ist absolute Vorsicht geboten, da keine diesbezüglichen Daten existieren.

Das Alter unserer gynäkologischen Patientinnen steigt stetig an. Aktuell liegt die durchschnittliche Lebenserwartung einer Frau in der Schweiz bei ca. 86 Jahren. Erreicht sie das 80. Lebensjahr ohne kompromittierende Nebendiagnosen, so hat sie gute Chancen, ein noch deutlich höheres Alter zu erreichen (1). Somit haben onkologische Erkrankungen und die damit verbundene Behandlung starken Einfluss auf die Lebensqualität und die noch verbleibende Lebenserwartung einer Patientin.

Wir als behandelnde Ärztinnen sind plötzlich damit konfrontiert, Entscheidungen zu fällen, ob eine adäquate, teils belastende Therapie einer Patientin noch zugemutet werden kann oder ob der Weg der leitliniengerechten Behandlung aufgrund des Alters der Patientin verlassen werden muss. Plötzlich müssen wir uns Fragen stellen, die bei einer jungen Patientin gar nicht erst aufkommen: «Wie alt ist alt?», «Auf Grund welcher Aspekte treffen wir Therapieentscheidungen?», «Was soll die onkologische Therapie bewirken?», «Welche Evidenz haben wir für die Altersgruppe >65 Jahre bzw. >80 Jahre?» und letztendlich auch die volkswirtschaftlich und ethisch schwierige Frage «Unter welchen Bedingungen sollen die Kosten für eine teure onkologische Therapie bei Überschreiten der durchschnittlichen Lebenserwartung übernommen werden?».

Mammakarzinom

Die Behandlung des Mammakarzinoms der älteren Frau oder, deutlich seltener, des älteren Mannes stellt uns, wie manch anderes Karzinom im Alter, vor teilweise schwierige Entscheidungen, insbesondere wenn es sich nicht um ein kleines, Hormonrezeptor-positives Karzinom handelt. Je älter die Patientinnen, desto häufiger sind Co-Morbiditäten, welche die Entscheidungsfindung deutlich beeinflussen. Zum einen reduziert sich die Lebenserwartung bei einem Mammakarzinom und gleichzeitigem Vorliegen von Co-Morbiditäten um stattliche 50% (2), zum anderen steigt das Risiko von Nebenwirkungen und somit deutlicher Einschränkung der Lebensqualität hervorgerufen durch die onkologische Therapie.
Insgesamt treten 50% aller Mammakarzinome bei Frauen über 65 Jahre auf und das Risiko, an einem Mammakarzinom zu erkranken, steigt mit dem Alter. Während das Risiko bei 40-49 Lebensjahren noch bei 1:68 liegt, ist es bei 60-69 Lebensjahren schon bei 1:26. Ist eine Frau älter als 70 Jahre, liegt ihr Lifetime-Risiko sogar bei 1:8. Die «Standard»-Mammakarzinom-Patientin ist also nicht 35-50 Jahre alt, sondern 61 Jahre!
Ältere Frauen sind jedoch sehr oft von den üblichen adjuvanten Mammakarzinom-Studien ausgeschlossen, weswegen es keine gute Evidenz für die Behandlung in dieser Population gibt. Ausserdem sind die üblichen Online-Tools, wie z.B. Adjuvant Online!, nicht validiert für Frauen >69 Jahre und lassen relevante Komorbiditäten ausser Acht.
Gemäss Literatur erhalten ältere Patientinnen häufiger eine primäre endokrine Therapie ohne Operation oder direkt eine Mastektomie und seltener eine Radiotherapie nach brusterhaltender Operation (3).
Eine weitere Studie mit fast 50 000 Brustkrebspatientinnen zeigte, dass die Rate an adjuvanter Chemotherapie für das Mammakarzinom Stadium I-II, HR-negativ und nodal positiv bei den 67- bis 69-Jährigen bei 80% lag und bei den über 85-Jährigen nur noch <10% (4).
Zudem konnte gezeigt werden, dass das Risiko, am Mammakarzinom Stadium 1 und 2 zu versterben, bei den 85-89-Jährigen im Vgl. zu den 67-69-Jährigen höher liegt (hazard ratio 1.5, 95% Cl 1.3-1.7) (4, 5). Dies ist sicherlich auch damit zu begründen, dass höheres Alter meist weniger Therapie bedeutet, und die Karzinome wegen fehlendem Mammographiescreening ab 70 Jahre später entdeckt werden.
Die Entscheidung betreffend der Therapie des Mammakarzinoms der älteren Frau sollte individualisiert erfolgen und neben der Tumorbiologie und dem allgemeinen Gesundheitszustand auch die persönlichen Präferenzen der Patientin und allenfalls ihrer Familie miteinbeziehen. Das Alter alleine sollte nicht primär für eine Therapieentscheidung relevant sein.
Verschiedenste Tools und Assessments sind mittlerweile zur Standortbestimmung bei älteren Patientinnen verfügbar und in Studien getestet. So schätzt beispielsweise das Online Tool ePrognosis (6) die Lebenserwartung aufgrund verschiedenster Parameter ab. Dieses Tool wurde auch in einer Studie mit älteren Patientinnen mit frühen Mammakarzinom-Stadien untersucht (7). Da es das Mortalitätsrisiko ohne Karzinomerkrankung berechnet, kann es vor allem bei der Entscheidung über eine Chemotherapie hilfreich sein.
Anhand der vorliegenden Daten zeigt sich nämlich, dass bei Patientinnen über 65 Jahre das Risiko, aufgrund einer Nebenwirkung einer adjuvanten Chemotherapie hospitalisiert zu werden, mehr als doppelt so hoch ist als bei den jüngeren Frauen (8). Der Chemo-Toxicity Calculator (www.mycarg.org, Copyright © 2020 Cancer and Aging Research Group) könnte in Zukunft auch ein nützliches Tool sein, da er sich auf die Berechnung der Wahrscheinlichkeit von Grad 3-5 Toxizitäten während der Chemotherapie bei älteren Patienten spezialisiert (9). Andere Modelle zur Voraussage der Chemotherapietoxizität werden aktuell in Studien erarbeitet und/oder getestet (10).
Eine prätherapeutische geriatrische Standortbestimmung ist ebenfalls sehr hilfreich. Auch hier gibt es verschiedenste Fragebogen, auf welche wir später noch eingehen werden.
Gemäss den aktuellen Empfehlungen soll die Behandlung des Mammakarzinoms der älteren Frau, welche sich in einem guten Allgemeinzustand befindet, analog der Behandlung der jüngeren Frau erfolgen. Die chirurgische Therapie sollte gemäss den aktuellen Leitlinien erfolgen, wobei aber ein axilläres Staging nur empfohlen ist, wenn es einen Einfluss auf die Nachbehandlung hat. Da mit dem Alter das Risiko eines Lokalrezidives sinkt, kann unter folgenden Bedingungen auf eine Radiotherapie verzichtet werden: Alter >70 Jahre, T1-Tumor, ER positiv, cN0 oder pN0, compliant für endokrine Therapie (Abb. 1) (11). Eine Alternative zur herkömmlichen Radiotherapie kann das hypofraktionierte Schema mit 15-16 Sitzungen sein. Auch die Indikation zur Chemotherapie soll in Analogie zu jüngerem Alter erfolgen. Der Benefit einer Chemotherapie ist identisch bei der älteren Altersgruppe, wobei aber die Toxizität, wie bereits erwähnt, bis zu 10-fach höher liegt. Alternative Chemotherapie-Regimes zu einer Anthrazyklin-haltigen Chemotherpie sind z.B. Docetaxel/Cyclophosphamid (TC), orales CMF oder eventuell Capecitabine. Ist die Patientin über 70 Jahre alt, wird eine primäre Prophylaxe der febrilen Neutropenie mit G-CSF empfohlen.
Bei der älteren Mammakarzinom-Patientin in einem reduzierten Allgemeinzustand bzw. mit relevanten Co-Morbiditäten, ist, falls möglich, die Chirurgie der medikamentösen Therapie vorzuziehen. Das Rezidivrisiko ist nach Chirurgie mit oder ohne adjuvanter endokriner Therapie deutlich kleiner als nach alleiniger endokriner Therapie (12, 13).
Eine adjuvante Nachbehandlung, ausser der endokrinen Therapie, ist insbesondere bei erniedrigter Lebenserwartung und zu erwartender hoher Toxizität nicht empfohlen.
Ist eine chirurgische Therapie nicht möglich oder nicht gewollt, sind folgende Vorgehen empfohlen: Beim ER-positiven Karzinom eine primär endokrine Therapie, beim ER-negativen Karzinom eine single-agent Chemotherapie in Analogie zur metastatischen Situation, beim Her-2-positiven Karzinom Trastuzumab mit/ohne Chemotherapie analog einer metastatischen Situation oder alternativ eine rein supportive Therapie. Eine primäre Radiotherapie sollte im Falle einer nicht möglichen chirurgischen Therapie rein palliativ aufgrund von Resistenz auf die primäre endokrine Therapie bzw. von lokalem Progress erfolgen.

Gynäkologische Tumore

Die Diagnose eines Ovarial- oder Endometriumkarzinomes wird häufig im höheren Alter gestellt und dann nicht selten in einem fortgeschrittenen Stadium. So ist die Inzidenz des Ovarialkarzinoms in der Altersgruppe der 75- bis 79-Jährigen am höchsten. Entgegen der oftmals verbreiteten Meinung, dass es sich im Alter um weniger aggressive Tumoren handle, zeigt sich gerade bei älteren Patientinnen mit diesen Karzinomen häufig sogar eine aggressivere Tumorbiologie (14, 15).

Ovarialkarzinom

Bezüglich des Ovarialkarzinoms ist das Tumordebulking mit möglichst R0-Resektion, gefolgt von einer platinhaltigen Chemotherapie, seit Langem die leitliniengerechte Therapie. Eine Studie aus Frankreich zeigte jedoch, dass lediglich rund die Hälfte aller Patientinnen älter als 70 Jahre eine adäquate operative und systemische Therapie erhalten haben (16). In dieser Metaanalyse von 2007 wurde gezeigt, dass in einzelnen Kohorten fast die Hälfte aller Patientinnen >80 Jahre keine Chemotherapie erhielten, in der Gruppe >65 Jahre waren es lediglich ein Viertel (17). Dies mit der entsprechend negativen Auswirkung auf die Mortalität. Oftmals zeigt sich die Nachbehandlung bei älteren Patientinnen nicht adäquat: eine adjuvante Chemotherapie beginnt aufgrund von postoperativen Komplikationen verzögert oder wird aufgrund von Toxizität vorzeitig abgebrochen. Es zeigte sich, dass eine vermehrte Rate an Komplikationen mit erhöhter Krebsmortalität assoziiert ist: bei zwei oder mehr postoperativen Komplikationen oder Verzögerung des Beginns der adjuvanten Chemotherapie erhöht sich das Risiko, am Ovarialkarzinom zu versterben, um 30% (18). Eine retrospektive Kohortenstudie in den USA von 7938 Frauen älter als 65 Jahre zeigte, dass das alleinige Tumordebulking ohne nachfolgende Chemotherapie den gleichen Outcome bezüglich Survival hatte wie rein supportive Massnahmen. Die alleinige Chemotherapie führte zu einem Survival Benefit von 14.4 Monaten, während die optimale Therapie ein medianes Überleben von 39 Monaten zeigte (19).
Die bei älteren Frauen mit FIGO III Karzinom häufiger durchgeführte neoadjuvante Chemotherapie hat somit durchaus ihre Berechtigung, jedoch nur mit optimalem Resultat, wenn diese Patientinnen in der Folge auch dem Intervalldebulking zugeführt werden. Wenn jedoch nach der systemischen Therapie keine anschliessende Operation durchgeführt wird oder werden kann, wirkt sich dies für die Patientinnen nachteilig aus (20).

Endometriumkarzinom

Auch beim Endometriumkarzinom wird eine Untertherapie bei älteren Patientinnen häufiger beobachtet, obwohl die Mehrheit der Patientinnen minimalinvasiv operiert werden kann. Die systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie mit der damit verbundenen Morbidität wurde insbesondere bei den nicht high-risk Histologien mittlerweile durch das Sentinel-Verfahren zunehmend abgelöst. Ein nodales Staging soll aber nur indiziert werden, wenn eine adjuvante Systemtherapie oder Radiotherapie in der Folge auch durchgeführt werden würde. In Bezug auf adjuvante Behandlungen zeigte sich ebenfalls, dass bei betagteren Patientinnen diese signifikant seltener durchgeführt werden, was Auswirkungen auf die Rezidivrate und die Mortalität zeigt (14, 15) und als negativer prognostischer Faktor gilt (14).
In der prätherapeutischen Tumorboard-Besprechung ist es von essentieller Bedeutung, dass der Alterszustand einer Patientin durch eine onkologisch erfahrene ÄrztIn eingeschätzt wird, welche sie persönlich kennt und das Gremium bezüglich individueller Risiken und Nutzen von Behandlungsstrategien wie auch Behandlungswünschen der Patientin beraten kann. Dabei können geriatrische Assessments hilfreich sein. Präoperativ diejenigen Patientinnen herauszufiltern, welche ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Komplikationen aufweisen und welche nicht fit genug sind, ein radikales Tumordebulking durchzustehen, ist essentiell. Das Gleiche gilt für Patientinnen, welche einer aggressiven Chemotherapie zugeführt werden sollen.
Eine deutsche Arbeitsgruppe konnte den prognostischen Nutzen des age-adjusted Charlson Comorbidity Index (ACCI) (Abb. 2 und 3) auf die postoperative Morbidität und das Overall-Survival bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom klar nachweisen (21). Residueller Tumor nach Debulking-Operation war in der Gruppe mit einem hohen ACCI-Score signifikant häufiger als in der Gruppe mit einem tiefen ACCI-Score. Das Gleiche gilt für die postoperativen Komplikationen sowie das Overall-Survival: ein hoher ACCI-Score ist mit mehr Komplikationen sowie einem geringeren Overall-Survival assoziiert.

In der prospektiven multizentrischen Kohortenstudie ONCODAGE konnte gezeigt werden, dass der G8 geriatric questionaire (Abb. 4) mit guter Sensitivität aktuell eines der besten Screening-Tools ist, um Patientinnen zu identifizieren, welche von einer geriatrischen Einschätzung profitieren (22) und die behandelnden Ärzte eine maximale Therapie möglicherweise nochmalig überdenken lassen sollte. Das Erfassen des G8 dauert ungefähr 5 Minuten und kann sowohl durch den Arzt als auch durch Pflegefachpersonal oder wissenschaftliche Mitarbeiter erfasst werden. Er lässt sich einfach in die tägliche praktische Tätigkeit integrieren und kann so in der Beurteilung bezüglich Morbidität im Rahmen einer Krebsbehandlung hilfreich sein.

Wünschenswert wäre es, mit Hilfe solcher Assessment-Tools sowie weiterer Forschung die prätherapeutischen Prozesse so zu verfeinern, dass jede Patientin – insbesondere die ältere und alte Frau – die für sie optimale Therapie erhält, welche sowohl ihre individuellen Risikofaktoren als auch Ressourcen berücksichtigt, und ihr trotz Co-Morbiditäten eine möglichst leitliniengerechte Behandlung ermöglicht. Somit könnten unsere Patientinnen an den Tumorboards objektiver beurteilt und es könnte eine individualisierte Therapieempfehlung abgegeben werden.

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Warum ist die «Gelegenheitshysterektomie» bei urogynäkologischen Operationen immer noch so weit verbreitet? Die wissenschaftliche Evidenz dazu ist mager. Die einzige Erklärung dazu ist Tradition und Beibehalten des gewohnten Standards. Mit dem Ziel, Antworten auf die Fragen der Notwendigkeit der Hysterektomie bei der laparoskopischen Sakrokolpopexie zu geben, starteten wir im September 2018 eine randomisierte Studie bei Frauen mit Prolaps. Das eine Kollektiv beinhaltet 40 Frauen mit laparoskopischer Sakrokolpopexie und suprazervikaler Hysterektomie, das andere 40 Frauen mit uteruserhaltender Sakro-Hysterokolpopexie (Clinical Trials NCT02345954). Die Frauen­klinik des Kantonsspitals Chur unterstützt uns bei dieser Multizenterstudie, welche nach wie vor offen ist. Zugleich beschäftigten wir uns mit dem Thema Auswirkungen der Hyster­ektomie auf die weibliche Gesundheit und durchforschten die Literatur bezüglich uteruserhaltender Deszensusoperationen. Dieser Beitrag ist ein kurz gefasster Bericht zu diesen Themen.

Noch bis zu den späten Neunzigerjahren wurde eine Deszensus- oder Inkontinenzoperation standardmässig mit einer Hysterektomie kombiniert. Bei Belastungsinkontinenz wurde zuerst eine abdominale Hysterektomie durchgeführt um dann via Cavum Retzii den Blasenhals darzustellen und eine Kolposuspension vorzunehmen. Dies wurde unter der Argumentation gerechtfertigt, dass der Uterus nach unten auf die Blase drücke. Deszensusoperationen wurden meist via den vaginalen Weg durch eine vordere und hintere Raffung des Fasziengewebes vorgenommen und allenfalls noch mit einer sakrospinalen Fixation des Apex vaginalis kombiniert. Die vaginale Hysterektomie war dabei standardmässig der erste Schritt.
Eine Datengrundlage mit Evidenz für die Notwendigkeit der simultanen Hysterektomie gab es nicht. Der «Goldstandard» wurde nicht hinterfragt. In den Achtziger- und Neunzigerjahren des letzten Jahrhunderts kam nach und nach Kritik an unnötigen Hysterektomien auf und unter den Frauen entstand zunehmend das Bedürfnis, die eigene Gebärmutter erhalten zu wollen. Die Operationen wurden nach und nach weniger invasiv. Abdominale, offene Operationen wurden durch die Laparoskopie ersetzt und die vaginalen Kontinenzschlingen Typ TVT setzten sich durch. Damit war es nicht mehr sinnvoll, einen minimal invasiven Eingriff mit einer nicht indizierten Uterusentfernung zu kombinieren. Dies hat sich aber bei den Deszensusoperationen bis heute nicht etabliert. Die laparoskopische Sakrokolpopexie wird mit einer suprazervikalen Hysterektomie kombiniert und die vaginale Deszensusoperation mit einer Hysterektomie. Diese Kombinationen werden nach wie vor international als ein Standard angesehen.

Epidemiologische Studien zur Auswirkung der Hysterektomie

In den letzten drei bis vier Jahren wurde eine ansehnliche Zahl an Studien publiziert welche Kohorten von Frauen nach Hyster­ektomie mit nicht hysterektomierten Frauen verglichen haben. Solche Studien sind nicht ganz einfach durchzuführen und zu interpretieren da das Thema Ursache und Wirkung nicht immer klar ersichtlich ist. Eine zuverlässige Auswahl der Studienpopulationen muss die Grundlage bilden. Dabei muss darauf geachtet werden, dass in den Vergleichsgruppen ähnliche gesundheitliche Situationen herrschen. Wenn Frauen betreffend koronarer Herzkrankheit analysiert werden, sollte die Kohorte nach Hysterektomie betreffend Risikofaktoren gleich zusammengesetzt sein wie die Kohorte ohne Hysterektomie und idealerweise nur die Hysterektomie den Unterschied ausmachen. Solch ideale Kohorten gibt es im Leben nicht, ausser es seien riesige Kollektive welche die statistischen Unterschiede wieder unbedeutend machen. Dies muss erwähnt sein, wenn Tabelle 1 mit den erhöhten Risiken für die hysterektomierten Frauen studiert wird. Ist wirklich die Hysterektomie die Verursacherin des erhöhten Risikos für eine koronare Herzkrankheit (KHK) oder ist die Kohorte mit Hyster­ektomie adipöser, womit Blutungsstörungen aber auch die KHK naturgemäss häufiger vorkommen? Aus diesen Daten könnte herausgelesen werden, dass die Hysterektomie nennenswerte Risiken beherbergt. Die Wertigkeit dieser Studien muss also vorsichtig eingeschätzt und beurteilt werden. Statistische Berechnungen und Korrekturen dienen deshalb der Interpretation dieser Daten und können sie valider machen. Dies ist bei einigen dieser Studien tatsächlich durchgeführt worden und die Risiken haben sich nach statistischen Korrekturen bestätigt.

Gibt es Vorteile der Hysterektomie?

Die unmittelbaren Vorteile der Hysterektomie sind evident. Die komplette operative Entfernung des Uterus verhindert die Erkrankungswahrscheinlichkeit für ein Karzinom. Zervix- und Korpuskarzinome sowie Uterussarkome sind nicht mehr möglich. Dieser Vorteil muss den Operations- und den oben dargestellten Gesundheitsrisiken gegenübergestellt werden. Für die Deszensusoperationen kennen wir die Operationsrisiken, die Gesundheitsrisiken der Hysterektomie sind jedoch noch nicht zufriedenstellend geklärt um uns zu helfen, die betroffenen Frauen diesbezüglich zu beraten. Gutman und Maher äusserten sich 2013 wie folgt dazu. «While uterine preservation is a viable option for the surgical management of uterine prolapse, the evidence on safety and efficacy is currently lacking» (1). Auch sieben Jahre später kann diese Aussage unverändert stehen gelassen werden.

Kontraindikationen für eine uteruserhaltende Deszensusoperation

Tabelle 2 zeigt Kontraindikationen für eine uteruserhaltende Deszensusoperation. Sie sind unter logischen Überlegungen zu Zusammenhängen verschiedener Zustände, genetischer Informationen und Einflüssen von Lebensumständen entstanden ohne dass dazu wissenschaftliche Evidenz vorliegt.

Uteruserhaltende Deszensusoperationen bei apikalem Deszensus

Die Hysterektomie steht vor allem bei Prolapsformen mit apikalem Deszensus des Uterus zur Diskussion. Deshalb werden hier nur diese Techniken diskutiert, nicht aber die Operationen zur Behebung einer ausschliesslichen Zystozele/Rektozele. Es gibt heute mehrere Varianten von uteruserhaltenden vaginalen und abdominalen/laparoskopischen Deszensusoperationen. Tabelle 3 zeigt eine entsprechende Zusammenstellung.

Operationstechnische Details

Abbildungen 1-5 zeigen schematisch die Durchführung der oben erwähnten Operationen.

Einschätzung der Wertigkeit der verschiedenen Methoden

Die laparoskopischen, apikalen Fixationstechniken zeichnen sich dadurch aus, dass sie eine geringe Anzahl an Netz-Erosionen verursachen. Dies insbesondere dann, wenn keine totale Hysterektomie durchgeführt wird und somit keine vaginalen Inzisionen vorliegen welche postoperativ eine Dehiszenz aufweisen können. Ein weiterer Vorteil ist die geringe Inzidenz der Dyspareunie. Mangels randomisierter Studien welche die Sakrokolpopexie mit und ohne suprazervikale Hysterektomie vergleichen, muss auf Metaanalysen zurückgegriffen werden. Im Review von Nair et al. (15) zeigte sich, dass bei 770 Patientinnen in 17 Studien eine Heilungsrate der Sakrohysteropexie von 92% besteht mit einer Reoperationsrate zwischen 0 bis 28%. Die vergleichenden Studien zwischen vaginaler und laparoskopischer Fixationstechnik zeigen, dass die apikale Fixation bei allen Techniken vergleichbare Resultate bezüglich kranialer Deszensuskorrektur ergibt. Die Studien weisen aber auch darauf hin, dass die in Tab. 3 aufgelisteten laparoskopischen und vaginalen apikalen Fixationstechniken besser sind als eine vaginale Hysterektomie mit Raffung der Ligamenta sakrouterina, welche auch unter dem Begriff McCall-Nähte bekannt ist (12). Dies wiederum bedeutet, dass die apikale Fixation ein zentraler Vorgang der adäquaten Deszensuskorrektur ist.
In unserer Indikationsstellung bevorzugen wir die laparoskopischen Techniken für Frauen welche sexuell aktiv sind und eine Laparoskopie mit Trendelenburglagerung kein Problem darstellt. Bei älteren Frauen mit apikalem Deszensus führen wir, insbesondere, wenn kardiale oder pulmonale Zusatzrisiken vorliegen, welche eine etwas längere Operationszeit in Trendelenburglagerung riskanter erscheinen lässt, eine vaginale Korrektur mit Hysteropexie am Lig. sacrospinale durch. Zusätzlich kann dabei eine Zysto- oder Rektozele mit Diaphragma- oder Kolpoperineoplastik korrigiert werden.
Die ventralen Fixationstechniken wie Pektopexie oder die laterale Fixation nach Dubuisson sind gute Optionen bei sehr adipösen Frauen, bei welchen wegen Darmüberlagerungen die Fixation am Promontorium erschwert oder unmöglich sein kann oder falls eine Trendelenburglagerung nicht genügend steil gestellt werden kann, weil sie Beatmungsprobleme auslöst.

Fazit

Die uteruserhaltende Korrektur des Deszensus ist ein zunehmendes Bedürfnis der betroffenen Frauen. Die hier vorgestellten laparoskopischen und vaginalen Techniken ermöglichen es, dem Wunsch der Uteruserhaltung gerecht zu werden. Die Datenlage ist sowohl bezüglich Wirksamkeit der Deszensuskorrektur aber auch bezüglich Nebenwirkungen und Spätproblemen wie Karzinomentstehung dürftig. Die Berücksichtigung von Kontraindikationen einer Uteruserhaltung ist dringend zu empfehlen. Es bleibt zu hoffen, dass in nächster Zeit gut durchgeführte randomisierte Studien zitiert werden können, um die betroffenen Frauen präoperativ gut beraten zu können. Mit unserer eigenen Studie wollen wir dazu beitragen.

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