Tinnitus ist ein häufiges Symptom, das für viele Ärzte nicht richtig fassbar ist. Dieser Artikel soll Klarheit über die Entstehungsmechanismen und die aktuellen Behandlungsmöglichkeiten eines Ohrgeräusches liefern.

Risikofaktoren und Epidemiologie

Der Hauptrisikofaktor für die Entstehung eines Ohrgeräusches ist eine Hörminderung. Diese kann vorübergehend oder permanent sein. Aufgrund der Presbyakusis findet sich die höchste Prävalenz für Tinnitus in der älteren Bevölkerung ab einem Alter von etwa 60 Jahren (1). Neben der altersbedingten Schwerhörigkeit sind auch akute oder chronische Lärmbelastungen ein wichtiger Faktor. Interessanterweise sind mehr Männer als Frauen betroffen (2, 3). Tinnitus kann plötzlich auftreten, etwa in Zusammenhang mit einem Hörsturz oder einen langsamen, schleichenden Verlauf nehmen, wenn der Hörverlust über Jahre progredient ist. Weitere, einfach messbare Risikofaktoren für Tinnitus sind trotz umfangreicher Untersuchungen nicht zu ermitteln. Vielfach konnte allerdings bestätigt werden, dass eine vorhandene Depression einen erheblich höheren Leidensdruck bei zusätzlich vorhandenem Tinnitus bewirkt (4, 5). Ein Zusammenhang mit Rauchen, Alkoholkonsum, Übergewicht, Schädeltraumen oder Bluthochdruck wird vermutet (6).
Ototoxische Medikamente, wie Aminoglykosid-Antibiotika, platinhaltige Chemotherapeutika oder Salicylate, können neben einem Hörverlust auch einen Tinnitus bedingen. Eine genetische Prädisposition für bestimmte Formen von Tinnitus wird angenommen, ist aber derzeit noch Gegenstand wissenschaftlicher Überprüfung (7-10).
Die in der Literatur angegebene Zahl der von Tinnitus betroffenen Menschen hat eine sehr grosse Bandbreite. Einige Studien gehen davon aus, dass etwa 10 – 25% aller Erwachsenen von Tinnitus betroffen sind (11-14).
Andere Studien zeigen jedoch das bis zu 80% aller Erwachsenen bereits Erfahrung mit einer Form von Tinnitus gemacht haben (7, 15). Die Prävalenz des dekompensierten Tinnitus schwankt zwischen 1 und 15% (11-13, 16).

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie von subjektivem Tinnitus ist heterogen und erklärt somit die verschiedenen Ausprägungen und Unterschiede in der individuellen Betroffenheit. Ein gemeinsames Grundmodell scheint aber den verschiedenen Formen zugrunde zu liegen. Demnach führt Hörverlust zu veränderter elektrophysiologischer Aktivität im auditorischen Kortex. Der verminderte Input aus der Peripherie führt zu einer Neuorganisation des auditorischen Kortex im Sinne einer Kompensationsreaktion. Daraus resultiert eine kontinuierliche Überaktivität auch in ruhigen Situationen. Durch Vernetzung des auditorischen Kortex mit anderen Zentren des Gehirns, welche für Aufmerksamkeit und Bewusstsein (dorsolateraler präfrontaler und parietaler Kortex), Emotion (Amygdala), Stress (Amygdala) und Gedächtnis (Amygdala und Hippocampus) verantwortlich sind, kommt es zur bewussten Wahrnehmung von Tinnitus (siehe Abbildung). Je nach Konfiguration des Netzwerkes lassen sich so auch die unterschiedlichen Belastungsformen durch Tinnitus erklären. Leider lassen sich die bisher gewonnenen Erkenntnisse über die Pathophysiologie von Tinnitus (noch) nicht für eine bessere Phänotypisierung des einzelnen Betroffenen in der Praxis anwenden.

Vorgehen bei Patienten mit Tinnitus – Abklärungen

Sollte ein Tinnitus über mehrere Tage bestehen, so ist eine Abklärung sinnvoll. An erster Stelle steht die Ohrinspektion mittels Otoskop oder Ohrmikroskop. Hier können mögliche zugrundeliegende Ursachen, wie akute oder chronische Infekte (Otitis media oder externa) oder obstruierendes Cerumen erkannt oder ausgeschlossen werden. Ebenso wichtig ist die Erfragung der Umstände, unter denen das Ohrgeräusch aufgetreten ist. Der Zeitverlauf (akut bis 3 Monate vs. chronisch) ist ein wichtiger Faktor für eine mögliche Therapie-Entscheidung. Auch die Qualität des Tinnitus, ein möglicher pulsatiler Charakter, sowie ein begleitender Hörverlust und Schwindel können wichtige Hinweise liefern. Bei längerer Persistenz, bzw. entsprechendem Verdacht ist dann die audiologische Testung der Ohren mittels Tonaudiometrie angezeigt. Eine asymmetrische Hörkurve mit gleichzeitigem Tinnitus auf der schlechteren Seite, sollte Anlass für eine Bildgebung mittels MRI des Felsenbeines zum Ausschluss einer intra- oder retrocochleären Pathologie (z.B. Schwannom) geben (17, 18). Bei pulssynchronem Tinnitus würde eine zusätzliche Magnetresonanz-Angiographie (MRA) zur Abklärung einer Gefässveränderung (Stenose, atypischer Verlauf, Glomustumor, sinudurale arteriovenöse-Fistel, knöcherne Dehsizenz, Gefässnerven-Konflikt) ergänzt werden.
Bei chronischem Verlauf können validierte Fragebögen zur Erfassung des subjektiven Leidensdrucks und Schweregrades des Tinnitus eingesetzt werden (19).

Therapie

Bei der Wahl der geeigneten Therapie orientiert man sich an der Zeitdauer des Tinnitus (akut vs. chronisch). Von den im Folgenden erwähnten Therapieformen kommen beim akuten Tinnitus der Psychoedukation/Counseling und der Pharmakotherapie eine besondere Bedeutung zu, wohingegen die anderen dargestellten Formen mehr der chronischen Verlaufsform vorbehalten sind.

Psychoedukation/Counseling
Eine klärende, psychoedukative Erläuterung (typischerweise als «Counseling» bezeichnet) wird als grundlegende Komponente jeglicher Tinnitus-Therapie empfohlen (19, 20). Eine verständliche und verständnisvolle Aufklärung über die grundsätzlich gutartige Natur des idiopathischen Tinnitus und seine Entstehungs-Mechanismen ist in vielen Fällen völlig ausreichend. In erster Linie ist Tinnitus ein Symptom und nicht eine Erkrankung. Oben beschriebene Veränderungen im MRI sind äusserst selten und sollten sicherlich kein Gegenstand eines ersten beratenden Gespräches sein. Die erste Beratung stellt häufig die Grundlage für eine erfolgreiche Etablierung konstruktiver Kompensations- und Habituationsmechanismen dar. Daneben gilt es insbesondere bei wiederholten Beratungen auf den in aller Regel günstigen Verlauf hinzuweisen. Hierbei ist allerdings wichtig festzuhalten, dass für die meisten Formen von Tinnitus eine kausale Therapie (im Sinne einer Auslöschung der Tinnitus-Wahrnehmung) nicht existiert und, dass ein erfolgreicher Verlauf einer Therapie einen günstigen Umgang mit dem Tinnitus ohne Beeinträchtigung der Lebensqualität bedeutet.

Otologisch-audiologische Therapie
Sollte eine verbesserungswürdige Schwerhörigkeit vorliegen, so sollten entsprechende Massnahmen ergriffen werden. Dies kann je nach Ätiologie des Hörverlustes eine Hörgeräteversorgung (z.B. sensorineurale Schwerhörigkeit) oder auch eine operative Massnahme sein (z.B. Stapesplastik bei Otosklerose). Der positive Effekt auf den Tinnitus kommt hier durch die Maskierung zentraler Vorgänge durch ein verbessertes peripheres Gehör zustande. Bei vollständiger Taubheit kann die Versorgung mit Cochlea-Implantaten im Einzelfall eine hochwirksame Therapieform darstellen.
Um eine De-Fokussierung weg von dem durch die Betroffenen als störend empfundenen Tinnitus zu erzielen, ist in manchen Fällen eine auditorische Stimulation hilfreich. Konkret wird den Patienten empfohlen mittels einer natürlichen oder artifiziellen Schallquelle (Musik, Zimmerbrunnen, offenes Fenster, Rauschgenerator, Smartphone-App) ein Geräusch zu erzeugen, welches vom Tinnitus ablenkt. Dies soll verhindern, dass Patienten, welche sich zum Beispiel beim Einschlafen nicht vom Tinnitus in der für sie erforderlichen Art und Weise distanzieren können, zu sehr auf das Geräusch fixieren.

Kognitive Verhaltenstherapie
Der Goldstandard in der Therapie des chronischen dekompensierten Tinnitus ist die kognitive Verhaltenstherapie (CBT). Bei einem dekompensierten Tinnitus liegen neben dem Tinnitus psychische Komorbiditäten (z.B. Angststörung, Depression) vor, die das Erleben des Tinnitus negativ beeinflussen. Eine psychologisch-psychiatrische Mitbetreuung ist hier sicherlich sinnvoll. Bei schweren Verlaufsformen kann die gleichzeitige psychopharmakologische Therapie von Komorbiditäten wie Angst-, Schlaf- und depressiven Störungen zu einer schnelleren Verbesserung als durch die CBT alleine führen. Eine Kombination von psychotherapeutischen Verfahren (CBT, Entspannungsverfahren) mit akustischen Ablenkungsverfahren (z.B. Rauschgeneratoren, Hörgeräten) wird auch als Tinnitus Retraining Therapie (TRT) bezeichnet.

Pharmakotherapie des Tinnitus
Bisher kann in der Therapie des Tinnitus pharmakologisch kein alleiniger medikamentöser Behandlungsansatz als etablierte therapeutische Option betrachtet werden. Trotz der Untersuchung einer Vielzahl von Pharmaka existiert derzeit weder in Europa noch in den USA ein spezifisch für die Indikation Tinnitus zugelassenes Medikament (21). Insbesondere bei akutem Tinnitus wird dennoch in manchen Fällen ein pharmakologischer Ansatz gewählt. Dies geschieht hinsichtlich der Annahme, dass ein akut aufgetretenes Ohrgeräusch auch als eine akute Funktionsstörung des Innenohres interpretiert werden kann. Vor diesem Hintergrund wird in manchen Fällen ein orales oder intratympanal appliziertes Steroid empfohlen. Eine Evidenz auf der Grundlage randomisierter Studien existiert allerdings für dieses Vorgehen nicht (22). Die Verabreichung von durchblutungsfördernden Medikamenten (z. B. Ginkgo, Pentoxiphyllin, Betahistin) ist angesichts fehlender Signifikanz in Studien und der Erkenntnisse über die pathophysiologischen Entstehungsmechanismen sehr umstritten (18, 22). Bei schwerwiegenden Verlaufsformen muss in manchen Fällen eine Pharmakotherapie zur Verbesserung von Begleiterkrankungen, wie etwa einer schweren Schlafstörung, Depression oder Angststörung, in Erwägung gezogen werden.

Somatosensorischer Tinnitus
Eine Sonderform des Tinnitus wird als «somatosensorischer Tinnitus“ bezeichnet. Bei dieser Form geht man davon aus, dass im Sinne des oben beschriebenen Tinnitus-Netzwerk-Konzeptes nicht nur eine Veränderung des auditorischen Inputs, sondern auch abnormale Aktivität von somatosensorischen Afferenzen (ausgehend vom Kiefergelenk und der HWS) einen bestehenden Tinnitus modulieren und in manchen Fällen vielleicht auch ursächlich induzieren kann. Sollte ein Zusammenhang aufgrund der Anamnese oder der Untersuchung (z.B. Modulation eines Tinnitus durch bestimmte Bewegungen im Kiefergelenk oder in den Kopfgelenken) bestehen, so sollte eine Abklärung im entsprechenden Bereich (Physiotherapie, Zahnheilkunde) in Erwägung gezogen werden. Möglichweise ergibt sich hieraus eine unterstützende Therapie.

Alternative Therapieformen
Da Tinnitus, wie oben beschrieben, nicht zu den Symptomen zählt, die nach Vorgehensweise der wissenschaftlich basierten Medizin in den meisten Fällen geheilt, also beseitigt werden können, finden manche Betroffene auch Zuflucht in alternativen Heilmethoden. Hierunter fallen Methoden wie die Akupunktur, Ayurveda, Homöopathie, verschiedene Formen der Musik- und Klangtherapie, Hypnotherapie, Kinesiologie, Lasertherapie, etc. Für die meisten dieser Ansätze existiert in der wissenschaftlichen Medizin keine geeignete Untersuchung, die einen Wirksamkeitsnachweis bei Tinnitus belegt oder die durchgeführten Studien ergaben ein negatives Ergebnis (23, 24). Für sämtliche dieser Methoden existieren Fallberichte von Betroffenen, die einen positiven Effekt der jeweiligen Technik beschreiben. Dies mag im Wesentlichen auf einem Placeboeffekt, suggestiven Wirkungen oder bisher nicht bekannten Beeinflussungen der komplexen Tinnitus-Pathophysiologie beruhen. Somit kann nicht ausgeschlossen werden, dass manche Ansätze einen komplementären (ergänzenden) Aspekt zu den oben beschriebenen medizinisch-psychologischen Behandlungsmassnahmen haben können.

Experimentelle Therapieansätze
In den letzten 20 Jahren wurden, ausgehend von der Annahme, dass chronischer Tinnitus ein Phänomen ist, das aus einem komplexen Zusammenspiel und Aktivitätsveränderungen verschiedener Zentren des Gehirns hervorgeht, neuromodulatorische Therapieansätze entwickelt. Dabei werden unterschiedliche Ansätze verfolgt, die überwiegend nicht-invasiv versuchen, die elektrische Aktivität des Gehirns in den entsprechenden Regionen günstig zu beeinflussen (25). Neben der transkraniellen Magnetstimulation, der transkraniellen Elektrostimulation kommt auch die Methode des Neurofeedbacks zum Einsatz. Detaillierte Evaluationen der klinischen Wirksamkeit durch grosse randomisierte kontrollierte Studien stehen noch aus (25).
Auch unterschiedliche Formen der auditorischen Stimulation werden aktuell erprobt. Die Ansätze unterscheiden sich zum Teil diametral, so gibt es Verfahren, welche zum einen eine besondere Aktivierung in Bereichen der Tinnitus-Frequenz anstreben, während andere Therapieansätze die betroffene Frequenz aussparen und angrenzende Frequenzen stimulieren. Sämtliche dieser Techniken sind noch in der Erprobung, wenn auch für verschiedene Verfahren bereits kommerziell erwerbbare Systeme zur Verfügung stehen. Ein abschliessender Nachweis der Wirksamkeit in grösseren, randomisierten Studien steht noch aus, sodass hier keine generelle Empfehlung zum routinemässigen Einsatz gegeben werden kann.

Seit Ende des 20. Jahrhunderts kam es zu einer entscheidenden Entwicklung im Bereich der Antikoagulation und Antiaggregation: Einerseits wurden die direkten oralen Antikoagulantien eingeführt (DOAK), die zunehmend die konventionellen Antikoagulantien d.h. Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon, Acenocoumarol und Warfarin ersetzt haben und andererseits wurden neben Acetylsalicylsäure andere Thrombozytenaggregationshemmer entwickelt, die die Thrombozytenaggregationshemmung ergänzen. Die vorliegende Übersicht behandelt die wichtigsten kardiovaskulären Indikationen der oralen Antikoagulantien und praktische Hinweise für den Gebrauch der DOAKs im Alltag.

Traditionell wurden zur Blutverdünnung seit einigen Jahrzehnten orale Antikoagulantien verwendet wie Warfarin und die anderen Vitamin-K-Antagonisten, wie Phenoprocoumon und Acenocoumarol. Warfarin (Name in Anerkennung der Förderagentur «Wisconsin Alumni Research Foundation») ist seit 1954 in Gebrauch und stellte mehrere Jahrzehnte lang die einzige verfügbare orale Antikoagulationstherapie mit einem breiten Spektrum klinischer Indikationen dar.

Wirkmechanismus der Antikoagulantien

Die Aufrechterhaltung der Blutzirkulation wird durch einen homöostatischen Prozess gewährleistet, der durch ausgeglichene und entgegengesetzte Eigenschaften des Blutes selbst gekennzeichnet ist: proaggregatorische und antiaggregatorische Faktoren. Wenn proaggregatorische Faktoren dominieren, tritt eine Thrombusbildung auf. Dieser Prozess wird durch 13 Faktoren katalysiert, die sogenannten Koagulationsfaktoren, welche typischerweise mit römischen Zahlen bezeichnet werden. Viele davon werden von der Leber synthetisiert. Bei einem Teil der Faktoren wird Vitamin K zu deren posttranskriptioneller Modifikation benötigt.
Die Gerinnungskaskade wird auf zwei verschiedenen Wegen aktiviert: Der extrinsische Weg beginnt mit der Aktivierung von Faktor VII aus geschädigten Geweben oder Gefässen. Dieser wiederum aktiviert den Faktor X. Der intrinsische Weg beginnt mit der Aktivierung des Faktors XII, welcher bei Oberflächenkontakt mit negativer Ladung entsteht. Dieser Faktor aktiviert Faktor XI, der wiederum Faktor IX und schliesslich den Faktor X.
Beim Faktor X laufen die 2 Koagulationswege zusammen. Der aktivierte Faktor X transformiert das Prothrombin in Thrombin. Das Thrombin hat mehrere Funktionen, wie die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen und die Thrombozytenaktivierung. Fibrin und aktivierte Thrombozyten zusammen sind für die Thrombusbildung verantwortlich (1).

Vitamin-K-Antagonisten beeinflussen die Bildung von Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren in der Leber wie Prothrombin (d.h. Faktor II), Faktoren VII, IX und X. Die Reaktion auf das Medikament ist von mehreren Variablen abhängig, wie genetische Voraussetzungen im Lebermetabolismus, Alter, Rasse, diätetische Aufnahme von Vitamin K (wie zum Beispiel Kohl, Spinat und Brokkoli) und der Interaktion mit anderen Medikamenten. Daher ist die Wirkung des Medikaments nicht einfach vorhersehbar und muss über den INR, der die Prothrombinzeit nach internationalem Referenz-Thromboplastin darstellt, überwacht werden. Die Wirkung von Warfarin kann durch Gabe von Vitamin K aufgehoben werden.
In der Schweiz werden Sintrom (Acenocoumarol; Halbwertszeit
8 bis 24 Stunden) und Marcoumar (Phenprocoumon, Halbwertszeit von 150 Stunden wegen der hohen Lipidlöslichkeit) verwendet. Die Metabolisierung dieser Medikamente erfolgt in der Leber; die Ausscheidung über Urin und Stuhl (1).
Direkte orale Antikoagulantien (DOAK). Neuartige Antikoagulantien wirken mit unterschiedlichen Mechanismen, indem sie das Thrombin (FIIa) oder den aktivierten Faktor X (FXa) direkt inhibieren. Es wurde gezeigt, dass diese Arzneimittel wirksam sind wie die Vitamin-K-Antagonisten mit einem vergleichbaren, wenn nicht leicht besseren Sicherheitsprofil, insbesondere beim Auftreten von schweren Blutungen. Die Wirkungen dieser Arzneimittel sind stabiler und daher muss die Wirkung auf die Gerinnungskaskade im Unterschied zu Warfarin nicht überwacht werden. Eine mögliche Einschränkung dieser Medikamente ist jedoch, dass mit Ausnahme von Dabigatran reversible Wirkstoffe im Alltag noch nicht zur Verfügung stehen. Tabelle 1 fasst die wichtigsten pharmakologischen Eigenschaften der neuen, direkten Antikoagulantien DOAK zusammen (1-4).
Dabigatran, das erste der DOAK, bindet und hemmt Thrombin und hemmt daher die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin. Das Medikament wird zweimal täglich in einer Dosierung von 150 mg oder 110 mg verabreicht. Die maximale Konzentration des Arzneimittels wird 1-2 Stunden nach oraler Einnahme erreicht, die Eliminationshalbwertszeit beträgt 12-17 Stunden. Der Abbau erfolgt zu 80% durch die Nieren. Ein Gegenmittel für Dabigatran ist verfügbar. Es ist ein monoklonaler Antikörper namens Idarucizumab, der Dabigatran bindet und dessen Wirkung antagonisiert.
Rivaroxaban ist ein oraler Inhibitor des aktivierten Faktor X. Dieses Medikament wird einmal täglich in einer Dosis von 20 mg oder 15 mg verabreicht. Nach oraler Aufnahme ist die maximale Konzentration nach 2-4 Stunden erreicht. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 5-9 Stunden bei jungen und 11-13 Stunden bei älteren Personen. Es wird weitgehend von der Leber eliminiert, daher sind Dosisanpassungen sowohl für Patienten mit eingeschränkter Nieren- als auch Leberfunktion erforderlich.
Apixaban ist ein oraler Inhibitor des aktivierten Faktor X. Die Dosierungsschemata sind 5 mg oder 2,5 mg zweimal täglich. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 1-4 Stunden nach oraler Einnahme erreicht. Die Plasma-Halbwertszeit beträgt 12 Stunden. Die renale Clearance beträgt nur 27% und der Metabolismus hängt weitgehend von der Leber ab. Aus diesem Grund ist dieses Medikament auch bei eingeschränkter Nierenfunktion (Clearance Kreatinin > 15ml / min) zugelassen.
Edoxaban ist der letzte der oralen Inhibitoren des aktivierten Faktor X. Die Dosierung beträgt 60 oder 30 mg einmal täglich. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 1-2 oralen Aufnahmen erreicht und die Eliminationshalbwertszeit beträgt 10-14 Stunden. Die renale Clearance beträgt 50%.

Praktische Informationen zu den DOAKs

Die Wahl der Antikoagulationstherapie sollte individuell angepasst werden mit Berücksichtigung von Alter, Gewicht und Nierenfunktion sowie der möglichen Wechselwirkung mit anderen Medikamenten. In Bezug auf DOAKs gibt es im Moment keine ausreichenden Beweise, um ein spezifisches Medikament vorzuziehen. Bisher verglichen alle Studien DOAKs mit VKA und es gibt keinen direkten Vergleich innerhalb dieser Gruppe. Patienten unter Antikoagulationstherapie sollten sorgfältig über den Nutzen und das potenzielle Risiko der Therapie informiert werden. Ebenfalls muss über die Modalitäten der Einnahme informiert werden (Rivaroxaban sollte mit Nahrung aufgenommen werden) und Informationskarten über Details der Therapie sollten dem Pateinten ausgestellt werden. Bei Therapiebeginn in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer soll die Indikation eines Protonenpumpenhemmers evaluiert werden, um gastrointestinale Blutung zu vermeiden (2, 3). Die Nieren- und Leberfunktion sollte ebenfalls regelmässig getestet werden (halbjährlich oder jährlich, in Abhängigkeit vom Patienten), da eine Nieren- oder Lebererkrankung die Dosierung von Medikamenten beeinflussen kann. Der erste Follow-up wird in der Regel 1 Monat nach Therapiebeginn empfohlen, danach alle 6 Monate (2, 3).
Begleitmedikationen sollten immer auf mögliche Wechselwirkungen mit DOAKs überprüft werden. (Tab. 1) zeigt die häufigsten Arzneimittelwechselwirkungen mit DOAKs (2, 4).
Bei Ungewissheit über die Dosiseinnahme (Tablette vergessen) gelten folgende Empfehlungen: Bei einer zweimal täglichen Dosierung wird dem Patienten geraten, keine andere Tablette zu nehmen und bis zur nächsten geplanten Dosis zu warten. Bei einer einmal täglichen Therapie sollte die Empfehlung auf der Bewertung des thrombotischen und Blutungsrisikos basieren, im Falle eines hohen thrombotischen Risikos und eines geringen Blutungsrisikos sollte der Patient eine zusätzliche Tablette einnehmen, im umgekehrten Fall wird empfohlen, mit der Tabletteneinnahme bis zur nächsten geplanten Dosis zu warten .
Bei einer chronischen Nierenerkrankung sollten die Dosen gemäss Kompendium und (Tab. 1) reduziert werden.
Im Falle einer Blutung sollte sich der Patient sofort beim Hausarzt oder auf einer Notfallstation melden. Bei leichten Blutungen, kann ein Absetzen der Therapie ausreichend sein. Bei mittelschweren bis schweren oder lebensbedrohlichen Blutungen können intensivere Behandlungen einschliesslich unterstützender Massnahmen, wie mechanische Kompression, endoskopische oder chirurgische Hämostase, eventuelle Bluttransfusionen oder die Verwendung eines spezifischen Gegenmittels für Dabigatran erforderlich sein.
Im Falle einer geplanten Intervention sollte das Risiko einer Blutung unter Antikoagulationstherapie individuell und basierend auf dem spezifischen Blutungsrisiko des Verfahrens und der Kreatinin-Clearance (CrCl) des Patienten bewertet werden. Das präoperative «Bridging» mit Heparin oder Low-Molecular-Weight-Heparin wird nicht empfohlen. Eine Studie zeigte, dass bei Patienten mit Vorhofflimmern unter oraler Antikoagulationstherapie das Pausieren der Therapie im Vergleich zu einem Ersatz mit parenteraler Antikoagulation («Bridging») nicht unterlegen war in Bezug auf thromboembolische Ereignisse (5). Das Pausieren der Therapie verursacht weniger grosse Blutungen, mit der Folge einer besseren Sicherheit für den Patienten. Die Mehrzahl der kardiovaskulären Operationen wie perkutane Koronarintervention oder Schrittmacherimplantation kann unter Antikoagulationstherapie sicher durchgeführt werden. Für andere Operationen gelten die Empfehlungen der ESC Guidelines (Tab. 2) (2, 4).

Vorhofflimmern

Vorhofflimmern stellt den höchsten Risikofaktor für einen ischämischen Schlaganfall dar. Eine orale Antikoagulationstherapie wird in der Regel bei Patienten mit Vorhofflimmern empfohlen, um ischämische Schlaganfälle zu verhindern, die Vorteile sollten jedoch die potenziellen Risiken einer Blutung überwiegen. Daher empfehlen die Leitlinien der ESC von 2016 die Verwendung des CHA2DS2-VASc-Risikoscores zur Vorhersage des Schlaganfallrisikos (Tab. 3) (6). Dieser einfache Risiko-Score korreliert stark mit dem Ergebnis, wobei höhere Punktzahlen mit einem höheren Risiko für einen Schlaganfall einhergehen. Wenn der Risikoscore 0 (oder 1 für Frauen) ist, sollte keine Thrombozytenaggregationshemmer- oder Antikoagulantien-Therapie verabreicht werden. Falls der Risikoscore 1 (oder 2 bei Frauen) beträgt, kann die Antikoagulationstherapie in Betracht gezogen werden, und bei einem Risikoscore ≥ 2 bei Männern und ≥ 3 bei Frauen wird die Antikoagulationstherapie dringend empfohlen.
Wird die Indikation für eine Kardioversion des Vorhofflimmerns gestellt, kann diese Prozedur sicher durchgeführt werden, wenn die Arrhythmie weniger als 48 Stunden angedauert hat, bei Dauer über 48 Stunden besteht die Gefahr einer Thrombusbildung im linken Vorhof und aus diesem Grund sollte ein Antikoagulationsregime begonnen und für mindestens 3 Wochen vor der geplanten Kardioversion weitergeführt werden. Als Alternative können Patienten einer transösophagealen Echokardiographie unterzogen werden, um einen linksatrialen Thrombus vor der Kardioversion auszuschliessen. Nach der erfolgreichen Kardioversion in einen Sinusrhythmus sollte die Antikoagulation mindestens 4 Wochen lang durchgeführt werden. Bei hohem Thromboembolierisiko wird aber empfohlen die Antikoagulation langfristig weiterzuführen. Retrospektive Analysen von DOAKs-Studien zeigten keinen Unterschied in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen der DOAKs- und VKA-Therapie bei Patienten mit Vorhofflimmern und konsekutiver Kardioversion (4).
Bei Patienten unter Antikoagulation sollte das potenzielle Blutungsrisiko ebenfalls berücksichtigt werden, wobei der spezifische HASBLED Risk Score (Tab. 4) benutzt werden kann und regelmässig neu bewertet werden muss. Normalerweise sollte eine höhere Gesamtpunktzahl nicht von einer Antikoagulationstherapie abhalten, sondern kann strengere Kontrollen oder eine Dosisreduktion des Antikoagulans implizieren. Bei absoluter Kontraindikation für eine Antikoagulation kann als alternativer Ansatz ein Verschluss des linken Vorhofohres mit einem «Schirmchen» (d.h. einem Device) in Erwägung gezogen werden, was einer Antikoagulation nicht unterlegen ist.
Zusammenfassend können somit bei klarer Indikation für eine orale Antikoagulation entweder Vitamin-K-Antagonisten oder DOAK verschrieben werden. DOAKs sind aufgrund einer besser vorhersagbaren Wirkung, einer höheren Wirksamkeit bei der Schlaganfallprävention und eines sichereren Profils vorzuziehen. Vitamin-K-Antagonisten stellen jedoch nach wie vor die einzige verfügbare Antikoagulationstherapie bei Patienten mit künstlichen Herzklappen, relevanter Mitralstenose oder Niereninsuffizienz dar. Die Indikation für DOAKs beschränkt sich somit überwiegend auf Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern.
In Bezug auf Dabigatran zeigte die RE-LY-Studie, dass bei einer Dosis von 150 mg zweimal täglich eine 35% Reduktion des Schlaganfalls im Vergleich zu Warfarin ohne signifikante Unterschiede in Bezug auf grössere Blutungen zu verzeichnen war. Wenn die 110-mg-Dosis verabreicht wurde, war Dabigatran nicht schlechter als Warfarin, aber zeigte eine signifikante Reduktion bei grösseren Blutungen von 20% (7).
Rivaroxaban in einer Dosis von 5 mg wurde in der ARISTOTELE-Studie mit Warfarin verglichen und zeigte bei der Prävention von Schlaganfällen oder systemischen Embolien eine überlegene Wirkung gegenüber Warfarin, zudem weniger Blutungen und eine geringere Mortalität. Der primäre Endpunkt (ischämischer/hämorrhagischer Schlaganfalls oder eine systemische Embolie) betrug in der Apixaban-Gruppe 1,27% pro Jahr und in der Warfarin-Gruppe 1,60% pro Jahr. Schwere Blutungen wurden in der Apixaban-Gruppe bei 2,13% pro Jahr und in der Warfarin-Gruppe bei 3,09% pro Jahr beobachtet. Zudem war die Gesamtmortalität in der Apixaban-Gruppe niedriger (3,52% gegenüber 3,94%) (9).
Edoxaban 60 mg einmal täglich oder 30 mg (bei eingeschränkter Nierenfunktion) verglichen mit Warfarin in der ENGAGE-AF-Studie zeigte, dass beide Dosierungen Warfarin nicht unterlegen waren und weniger Blutungen verursachten. Der primäre Endpunkt (Schlaganfall oder systemische Embolie) war 1,5% mit Warfarin, verglichen mit 1,18% mit hochdosiertem Edoxaban und 1,61% mit niedrig dosiertem Edoxaban. Die Rate schwerer Blutungen betrug 3,43% / Jahr mit Warfarin gegenüber 2,75% / Jahr mit hochdosiertem Edoxaban und 1,61% / Jahr mit niedrig dosiertem Edoxaban (10).

Vorhofflimmern bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit.

Nach einem Myokardinfarkt oder einer koronaren Stentimplantation benötigen die Patienten eine Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern, und dies kann ein komplexes Problem in Bezug auf das Management der Antikoagulationstherapie darstellen. Derzeit empfiehlt die Europäische Gesellschaft für Kardiologie folgende Behandlungsstrategie (2, 4, 6):
Bei akutem Koronarsyndrom: Eine Dreifachtherapie mit DOAK + Aspirin + Clopidogrel sollte 6 Monate lang durchgeführt werden, danach sollte die Doppeltherapie mit DOAK +  Aspirin oder Clopidogrel weitere 3 bis 6 Monate fortgesetzt werden. 1 Jahr nach dem Ereignis kann der Patient nur noch mit DOAK weiterbehandelt werden.
Im Falle einer elektiven perkutanen Koronarintervention mit Drug-Eluting-Stents oder Bare-Metal-Stents der neuen Generation wird eine Dreifachtherapie (DOAK + Aspirin + Clopidogrel) für 1 Monat empfohlen, gefolgt von einer Doppeltherapie (DOAK + Aspirin oder Clopidogrel) bis 1 Jahr nach dem Eingriff und später DOAK allein. Diese allgemeinen Empfehlungen können/müssen unter Berücksichtigung des Blutungsrisikos und des atherothrombotischen Risikos patientenindividuell angepasst werden.

Lungenembolie

Die Antikoagulation bei Patienten mit Lungenembolie ist wichtig, um den normalen Blutfluss im Lungenkreislauf wiederherzustellen und die frühe Sterblichkeit und Rückfälle im Verlauf der Nachsorge zu reduzieren. Die konventionelle Behandlung der Lungenembolie umfasst eine akute Phase, gefolgt von einer längerfristigen Behandlung (für mindestens 3 Monate). In der Akutphase umfassen die Behandlungsoptionen: parenterale Verabreichung von unfraktioniertem, an die aPTT angepasstem Heparin oder niedrigmolekulares Heparin, das auf das Körpergewicht und die Nierenfunktion adaptiert wird. Ebenfalls möglich ist die Gabe von Fondaparinux (ein selektiver Inhibitor von aktiviertem Faktor X). Auf diese initiale Behandlungsstrategie folgen nach 5-10 Tagen Vitamin-K-Antagonisten mit einem INR-Bereich zwischen 2,0 und 3,0. Die Akut-Phasen-Medikamente können abgesetzt werden, sobald sich der INR im therapeutischen Bereich befindet.
DOAKs wurden als Alternative zu Vitamin-K-Antagonisten in die klinische Praxis eingeführt und waren in mehreren klinischen Studien den VKA nicht unterlegen und zeigten sogar ein besseres Sicherheitsprofil hinsichtlich grösserer Blutungen. Damit wurden sie in die Richtlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie zur Behandlung von Lungenembolien implementiert. Der grösste Vorteil gegenüber VKA liegt insbesondere in einem schnelleren Wirkungseintritt und einer stabileren antikoagulierenden Wirkung. Zwei der DOAKs, Rivaroxaban und Apixaban, können auch in der akuten Phase verwendet werden (11).

Herzklappenprothesen

Zurzeit sind DOAKs für Patienten mit implantierten mechanischen Herzklappen nicht zugelassen. In diesen Fällen können nur Vitamin-K-Antagonisten mit einem Ziel-INR-Bereich von 2,0 bis 3,5 (je nach Klappenlokalisation) verwendet werden. DOAKs können jedoch bei Patienten mit Bioprothesen und Vorhofflimmern problemlos eingesetzt werden (4).

Monoartikuläre Schmerzen sind ein häufiges Problem in der Hausarztmedizin. Es besteht eine breite Differentialdiagnose, die rasch geklärt werden muss, um den Patienten dem richtigen Behandlungspfad zuführen zu können. Dieser Artikel präsentiert einen pragmatischen Ansatz für das Management von Monarthritiden beim Erwachsenen.

Ist es wirklich eine Arthritis und eine monoartikuläre Krankheit?

Die Monarthritis ist definiert als eine isolierte entzündliche Beteiligung des Gelenkinnenraums eines einzelnen Gelenks, die sich durch Synovialerguss und Schmerzen manifestiert. Ein schmerzhaftes Gelenk ist jedoch nicht gleichbedeutend mit Arthritis und muss von einer extraartikulären Erkrankung (Bursitis, Tendinitis, Enthesitis, Dermohypodermatitis) unterschieden werden (Tab. 1) (1). Lokalisierte Rötungen, Schmerzen, Überwärmung und Schwellungen, wie auch bei aktiver Kontraktion oder beim Spannen der betroffenen Strukturen provozierte Schmerzen sprechen für eine extraartikuläre Beteiligung (2). Um den Gelenkschaden zu bestätigen, wird vor allem nach einer Einschränkung der aktiven und passiven Beweglichkeit des Gelenks gefahndet, eine Einschränkung, die bis zum Beweis des Gegenteils auf eine intrinsische Schädigung des Gelenks hinweist.
Zudem wird man sowohl bei der Anamnese als auch bei einer schnellen klinischen Untersuchung, systematisch nach dem Befall eines anderen Gelenks oder einer damit verbundenen Läsion wie z.B. einer Daktylitis suchen, womit das Problem in das einer Oligo- oder Polyarthritis verwandelt würde, ein Problem, das einer anderen Herangehensweise bedarf.

Differentialdiagnose aufstellen

Tabelle 2 fasst die häufigsten Ursachen einer monoartikulären Erkrankung und deren klinische Präsentation zusammen. Während die Angst vor einer septischen Arthritis stets präsent zu sein hat, bleibt die mikrokristalline Arthritis die häufigste Form. Gicht hat in den Vereinigten Staaten eine Prävalenz von etwa 2-3% (2) und kann schwierig von einer Infektion zu unterscheiden sein. Einige klinische Zeichen (Tab. 3) können nützlich sein, sollten aber nicht als Ersatz für die Arthrozentese verwendet werden, wenn eine Infektarthritis vermutet wird (3). Eine Monarthritis kann auch die Erstpräsentation eines chronischen Rheumas sein. Die einzige prospektive Studie, die das Schicksal der Monarthritis unbestimmten Ursprungs bei 347 über 2 Jahre verfolgten Patienten untersuchte, zeigte, dass 26,2% von ihnen ein chronisch entzündliches Rheuma (4), am häufigsten eine rheumatoide (6,1%) oder eine psoriatische Arthritis (4,6%) entwickelten.
Die Anamnese bezüglich der klinischen Entwicklung (abrupt oder schleichend), der Dauer der Symptome (akut < 4 Wochen, chronisch > 3 Monate) und, ob es sich um eine erste Episode oder ein rezidivierendes Geschehen handelt, wird zusammen mit der vollständigen klinischen Untersuchung den klinischen Verdacht fokussieren (5). Daneben ist die Lokalisation des monoartikulären Befalls (Handgelenk, Schulter und kleine Gelenke) oft das prädiktivste Element, während spezifische Bluttests (RF, ANA, Harnsäure, HLA-B27, etc.) keinen Platz in der Erstabklärung haben. Nur entzündliche Parameter und das komplette Blutbild sind nützlich, um das, wenn auch kleine, Infektionsrisiko zu beurteilen.

Ausschluss einer Infektion: Arthrozentese

Das entscheidende Element bei der Behandlung einer Monarthritis bleibt der Ausschluss einer septischen Erkrankung, die nicht so selten ist und deren Folgen verheerend sein können. Laut einer Meta-Analyse liegt die Prävalenz von nicht-Gonokokken-bedingten septischen Erkrankungen bei etwa 27% bei Patienten mit monoartikulärer Erkrankung in einem Notfallzentrum (6) und eine prospektive Zwei-Jahres-Studie ergab eine stationäre Mortalitätsrate von 11% (7). Die Morbidität ist auch aufgrund der schnellen Zerstörung des Knorpels bedeutsam, welche in 25-50% der Fälle zu einer dauerhaften Funktionseinschränkung (8) führt.
Die Klinik unterscheidet sie nicht wirklich von anderen Ursachen. Das Fieber hat nur eine Sensitivität von 57% und eine geringe Spezifität (9) und ist diagnostisch wenig hilfreich. Ebenso haben entzündliche Blutmarker eine geringe Sensitivität und schliessen eine septische Arthritis keineswegs aus (6). Einige Elemente sind
suggestiver, wie zum Beispiel eine Linksverschiebung ≥ 1,9% (Wahrscheinlichkeitsquote von 14) (10). Es ist jedoch in erster Linie der Kontext, der den Arzt bei der Erkennung von Risikogruppen leiten muss (Tab. 4) (9, 11, 12).
Die Diagnose einer septischen Arthritis wird durch eine positive Kultur gestellt, die mit einer Empfindlichkeit von 75 bis 95% der Goldstandard bleibt (9). Eine aktuelle Studie legt nahe, dass es sinnvoll ist, Kulturen für mindestens 4 Tage zu inkubieren, insbesondere bei Risikopatienten, bevor man sie als negativ betrachtet (13). Während einige Keime wie Gonokokken oder Borreliose eine PCR-Suche in der Gelenkflüssigkeit erfordern und weniger aggressiv sind in Bezug auf Gelenkszerstörung, gilt es, auf den ersten Blick die an sich leicht zu erkennenden grampositiven Hüllen zu erfassen. So bleibt die diagnostische Punktion der obligatorische Schlüssel zu jedem Verdacht auf eine septische Arthritis, ohne jegliche Kontraindikation bei Verdacht, ausser dem Vorhandensein einer Prothese, wo sie in einem chirurgischen Umfeld durchgeführt werden muss.
Das am häufigsten betroffene Gelenk ist das Knie (50% der Fälle) (6), das leicht punktierbar ist. Der Arzt wird 3 Röhrchen (entsprechend “ZKK”) bereitstellen: ein EDTA-Röhrchen für Zellularität, ein steriles Röhrchen für Kultur und ein einfaches Röhrchen für Kristalle. Die direkte Untersuchung mit der Gram-Färbung liefert ein schnelles Ergebnis, aber die geringe Empfindlichkeit (zwischen 45 und 71% (6)) schliesst eine Infektion nicht aus. Die septische Synovialflüssigkeit ist entzündlich, trüb und undurchsichtig, je mehr Elemente, desto höher der Verdacht (Abb. 1). Laut einer Meta-Analyse (6) ist eine Zellularität von > 50 G/L mit einer Wahrscheinlichkeit von 64% mit einer septischen Arthritis (90% Spezifität) verbunden, eine Zahl, die bei > 100 G/L (99% Spezifität) auf 83% ansteigt. Dabei ist eine andere Ätiologie nicht ausgeschlossen, insbesondere eine mikrokristalline Arthritis. Das Gegenteil ist ebenso der Fall und eine septische Arthritis kann mit < 50 G/L einhergehen.
Ebenso schliesst das Vorhandensein von Kristallen eine Begleitinfektion nicht aus. Laut einer australischen retrospektiven Studie (14) haben 5,2% der mikrokristallinen Arthritiden eine bakterielle Co-Infektion. Sie zeigt auch, dass eine niedrige Zellzahl von < 10 G/L in Kombination mit einem CRP < 100 mg/l eine Infektion unwahrscheinlich macht. Auch hier ist es jedoch nur die Punktion, die es ermöglicht, die Diagnose zu stellen oder auszuschliessen, und es ist der Kontext, der den Verdacht aufkommen lässt.

Behandlung und Linderung der Symptome

Alles bleibt eine Frage des Misstrauens. Wenn die Klinik und der Kontext für eine septische Arthritis sprechen, ist eine Punktion unerlässlich, welcher unmittelbar eine empirische Antibiotikatherapie folgen sollte, die in erster Linie auf grampositive Hüllen abzielt (Tab. 5) (15). Wenn eine Punktion nicht möglich ist, ist es unerlässlich, den Patienten vor Beginn einer Antibiotikatherapie an ein kompetentes Zentrum zu verweisen, um diese Punktion und bakteriologische Analysen durchzuführen. In jedem Fall erfordert die Behandlung eine stationäre Behandlung (8), mit oder ohne chirurgische Drainage.
In anderen Fällen, ohne wirklichen Verdacht auf ein septisches Geschehen, sollte der Arzt die Punktion nutzen, um das Gelenk während desselben Eingriffs zu infiltrieren, auch und gerade bei Vorhandensein einer Entzündungsflüssigkeit. Die Infiltration hat sich bei rheumatoider Arthritis (RA), mikrokristalliner Arthritis oder dekompensierter Arthrosen bewährt und hat ein geringes Infektionsrisiko (1/3000 bis 1/100 000 je nach Studie) (16). In Kombination mit unspezifischen Massnahmen (Analgetika, Entladung, Ruhigstellung, Eis) sorgen eine Entlastungspunktion und Infiltration für eine schnelle Entlastung des Patienten und es wird immer möglich sein, den Patienten erneut zu kontaktieren, wenn sich die Flüssigkeit im Nachhinein als infektiös erweist. Es gibt in diesem Zusammenhang keine Hinweise auf eine schädliche Rolle der Infiltration.
Schliesslich ist bei Verdacht auf Gicht oder Kalziumpyrophosphat-Arthritis an einem nicht oder kaum punktierbaren Gelenk die Einleitung einer medikamentösen Therapie mit NSAIDs in voller Dosis oder Prednison (30 mg/d) in Abhängigkeit von den Komorbiditäten des Patienten (17) sinnvoll, aber die Diagnose muss im Falle einer fehlenden schnellen Besserung innerhalb von 24 bis 48 Stunden reevaluiert werden.

Bei diesem Artikel handelt es sich um eine übersetzte Version des in la gazette médicale 2017:6;7-10 erschienenen Artikels.

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist die vierthäufigste Karzinom-bedingte Todesursache in entwickelten Ländern und wird voraussichtlich bis im Jahr 2030 zur zweithäufigsten aufsteigen. Mit einer 3-Jahres-Überlebensrate von unter 5% ist der natürliche Verlauf des Pankreaskarzinoms äusserst ungünstig. Patienten, bei welchen eine kurative chirurgische Therapie durchgeführt werden kann, haben eine durchschnittliche 5-Jahres-Überlebensrate von 15-20%. Neue Therapiemodalitäten inklusive adjuvante Chemotherapie führen zu einem signifikanten Überlebensvorteil, wie auch die Systemtherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom.

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) wird voraussichtlich bis im Jahr 2030 zur zweithäufigsten Karzinom-bedingten Todesursache aufsteigen (1, 2). Die Inzidenz des Pankreaskarzinoms in der Schweiz liegt bei 1100 Fällen pro Jahr und entspricht somit der siebthäufigsten Krebserkrankung. Mit einer Sterblichkeit von über 1000 Fällen pro Jahr (entsprechend einem Anteil von 7% an allen Krebs-Todesfällen pro Jahr) gehört das Pankreaskarzinom zu den folgenschwersten Karzinomarten (3). Zum Zeitpunkt der Diagnose sind weniger als 20% der Karzinome resektabel. Patienten, welche eine kurative chirurgische Therapie erhalten, profitieren mit einer durchschnittlichen 5-Jahres-Überlebensrate von 15-20%. Zudem ist die operative Mortalität in den letzten Jahren stark rückläufig, von über 10% berichtet in historischen Publikationen bis unter 4% heutzutage (4) und sogar bei 2% in hochspezialisierten Zentren (5). Postoperative Komplikationen treten in 58% der Patienten auf, wobei über 50% als geringgradige Komplikationen nach Clavien-Dindo eingestuft werden (6). Im Vordergrund stehen Infektionen (17%), verspätete Magenentleerung (engl. delayed gastric emptying) (13%), Pankreasfisteln im Bereich der pankreato-digestiven Anastomose (9%), Galleleck im Bereich der hepatiko-digestiven Anastomose (2.5%), sowie kardiopulmonal (5%) und neurologische (0.6%) Komplikationen (5).
Einer der wichtigsten Faktoren zur Verringerung von Komplikationen ist die Zentralisierung von grossen, seltenen und komplexen chirurgischen Eingriffen, wie beispielsweise die chirurgische Therapie des Pankreaskarzinoms, im Rahmen der hochspezialisierten Medizin (7). Bei der Pankreasresektion konnte die postoperative Mortalität in hochspezialisierten Zentren von 16% auf 3.7% reduziert werden (8). Die chirurgische Therapie in hochspezialisierten Zentren bringt nicht nur einen Gewinn für Patienten hinsichtlich der operativen Morbidität und Mortalität sondern auch einen signifikanten Vorteil im Langzeitüberleben (9). Dabei wird eine 5-Jahres-Überlebesrate von 16% in hochspezialisierten Zentren und 11% in Spitälern mit geringer Fallzahl berichtet (10). Neben der chirurgischen Expertise ist auch eine umfassende Erfahrung in der perioperativen und interventionellen Therapie erforderlich.
Ähnlich wie beim kolorektalen Karzinom geht man bei der Entstehung des Pankreaskarzinoms von einem Progressionsmodell aus. Dabei verändert sich das gesunde duktale Epithel zur intraepithelialen Neoplasie und schliesslich zum duktalen Adenokarzinom (11). Der Einsatz von Biomarkern zur Vorsorge sowie Beurteilung des Therapieansprechens konnte trotz intensiver Forschung bis heute nicht etabliert werden. Von zahlreichen beschriebenen Tumormarkern weist Carbohydrate-Antigen (CA) 19-9 die höchste Sensitivität und Spezifität auf; kann jedoch auch bei benigner Erkrankung erhöht sein und eignet sich deshalb eher zur Verlaufskontrolle als zur primären Diagnostik (12). Neue und hochsensible Verfahren zur Tumordetektion mittels Nachweis von zellfreier-zirkulierender Tumor-DNA im Blut (engl. Liquid Biopsy) sind in klinischer Erprobung und werden sich voraussichtlich in Zukunft klinisch etablieren(13). Dieses Verfahren ist ca. 100-mal sensitiver als der Nachweis von zirkulierenden Tumorzellen im Blut und ermöglicht ein Tumornachweis mittels einfacher Blutentnahme und ohne invasive Biopsie. Viele Experten prognostizieren, dass die «Liquid Biopsy» das klinische Management des Pankreaskarzinoms und anderer bösartigen Tumore revolutionär verändern wird.

Wie sollte bei Verdacht auf ein Pankreaskarzinom abgeklärt werden?

Die erste Untersuchung bei Verdacht auf Pankreaskarzinom ist meist ein abdominaler Ultraschall, sei dies wegen unspezifischen Bauchbeschwerden, B-Symptomatik oder schmerzlosem Ikterus. Zeigt der Ultraschall dilatierte Gallenwege oder selten gar eine Raumforderung im Bereich des Pankreaskopfes kann das ein erster Hinweis für ein Pankreaskarzinom sein. Bei Abwesenheit von Lebermetastasen im Ultraschall ist die nächstbeste und bevorzugte Untersuchung zur Diagnosesicherung der endoskopische Ultraschall (EUS) mit Feinnadelzytologie oder -biopsie (FNP). Der EUS kann Tumoren kleiner 2 cm besser detektieren als MRI und CT und ermöglicht zudem die Gewebepunktion in der gleichen Untersuchung mit einer hohen Trefferquote von über 90% (14, 15). Insbesondere bei gleichzeitiger Dilatation des Gallen- und Pankreasganges (engl. Double Duct Sign) im EUS erhöht sich der Verdacht auf einen Pankreaskopftumor. Hinsichtlich der Lymphknotendetektion ist der EUS den anderen bildgebenden Verfahren nicht überlegen. Bei bereits hepatisch metastasiertem Leiden ist die perkutane Punktion die Methode der Wahl und hilft zur schnellen Entscheidungsfindung für die weitere Therapieplanung. In unserem und vielen anderen Zentren wird die EUS-gesteuerte FNP mit pathologischer Schnellbefundung im Endoskopieraum direkt durchgeführt, sodass wiederholt punktiert werden kann, bis die Diagnose mikroskopisch gesichert ist (16). Eine endoskopische retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) mit Bürstenzytologie ist nur selten als zusätzliche Methode diagnostisch notwendig, obwohl das Cholangiogramm selbst diagnostisch sein kann. Dennoch hat eine ERCP als invasive Untersuchung eine nicht vernachlässigbare Komplikationsrate, unter anderem Blutung und post-ERCP Pankreatitis. Bei zeitnaher geplanter chirurgischer Resektion ist man sich heute einig, dass keine präoperative Drainage der Gallenwege durchgeführt werden soll (17). Tumormarker wie CA 19-9 haben in der Primärdiagnostik keinen Stellenwert, da bei Cholestase der Wert deutlich erhöht sein kann und 5-10% der Bevölkerung (Lewis-Antigen negativer Phänotyp) kein CA 19-9 produziert. Andere serologische Marker und Gallenflüssigkeitsanalysen sind nicht etabliert. Ein erhöhtes IgG 4 als diagnostischer Marker der autoimmunen Pankreatitis schliesst ein Karzinom nicht aus, da mindestens 16% der Tumoren auch erhöhte IgG 4 Werte zeigen (18). Ein zytologischer oder histologischer Tumornachweis sollte vor einer Operation immer angestrebt werden, da andere Tumorentitäten wie zum Beispiel ein neuroendokriner Tumor, ein Lymphom oder andere Metastasen gegebenenfalls andere Staging-Untersuchungen und Therapien erfordern würden.
Nach Diagnosestellung ist es erforderlich ein sorgfältiges Staging durchzuführen. Dabei sollten zwei essentielle Fragen, welche die Wahl der Therapie entscheiden, beantwortet werden: Liegen Fernmetaststasen vor und ist der Tumor lokal resektabel?
Letzteres wird am besten mit einem Angio-CT oder Angio-MRI beantwortet (Abb. 1A/B). Das Staging selbst bedarf einer Kontrastmittel-verstärkten Computertomographie des Thorax und des Abdomens, wobei bei Unklarheiten betreffend Lebermetastasen ein MRI oder Kontrastmittel-verstärkter Ultraschall weiterhelfen kann. Das CT-Protokoll muss aus drei Phasen bestehen mit Fokus auf früharterielles Enhancement und portalvenöser Phase sowie zusätzlicher Dünnschichttechnik. Eine PET-CT Untersuchung ist nicht als Standarduntersuchung etabliert, obwohl publizierte Daten auf eine erhöhte Sensitivität und Spezifität gegenüber der CT zeigen (19, 20). An unserem Zentrum gehört das PET-CT zum Standardprotokoll der Abklärung eines Pankreaskarzinoms (Abb. 1C). Bei Verdacht auf Peritonealkarzinomatose in der Bildgebung bei ansonsten chirurgisch-entfernbaren Befund, sollte als nächstes eine diagnostische Laparoskopie zur Entscheidungsfindung durchgeführt werden.

Muss jeder Fall eines Pankreaskarzinoms im Tumorboard vorgestellt werden?

Jeder Patient mit einem Pankreaskarzinom sollte im interdisziplinären Tumorboard vorgestellt werden, um die optimale Behandlungsstrategie festzulegen. Dies gehört heutzutage zum internationalen und nationalen Standard von Tumorzentren. Am UniversitätsSpital Zürich besteht ein wöchentliches Tumorboard, welches speziell für Tumore des hepato-pankreato-biliären Organsystems ausgerichtet ist. Zudem ist die interdisziplinäre und hochspezialisierte Behandlung des Pankreaskarzinoms in die Strukturen des Swiss HPB Centers (21) sowie des Comprehensive Cancer Center Zürich (www.cancercenter.usz.ch) am UniversitätsSpital Zürich integriert. Darüber hinaus ist das spezialisierte Tumorboard für Pankreastumore ein integraler Bestandteil der Zertifizierungsanforderung für ein ausgewiesenes Pankreaszentrum wie es am UniversitätsSpital Zürich besteht.

Multimodale Therapieansätze beim Pankreaskarzinom

Was bedeutet chirurgisch resektabel?
Die Resektabilität des Tumors hängt vom Staging ab und wird mittels Bildgebung beurteilt. Die Bildgebung beruht vorwiegend auf Computertomographie, jedoch auch auf Magnetresonanztomographie, PET/CT oder endoskopischen Ultraschall. Dabei sind anatomische Faktoren wie Fernmetastasen, Lymphadenopathie sowie Befall grosser Viszeralgefässe, zum Beispiel eine Infiltration der Portalvene oder der Vena mesenterica superior, entscheidend. Daraus leitet man die Einteilung in resektabel, grenzwertig («borderline») resektabel, lokal fortgeschritten («locally advanced») sowie nicht-resektabel ab. Die Beteiligung der venösen Gefässe, also Pfortader und Vena mesenterica superior, stellt nur eine relative Kontraindikation dar, da die tumorinfiltrierten Gefässe reseziert und rekonstruiert werden können (Abb. 2) (22-24). Die Resektion der Pfortader erhöht die lokale Resektabilität. Hinsichtlich der Lymphadenektomie (LAD) zeigt die erweiterte LAD, im Vergleich zur standardisierten LAD, keinen Unterschied bezüglich Morbidität, Mortalität und Überleben (Tabelle 1) (25-28). Die Infiltration der Arteria mesenterica superior oder der Arteria hepatica stellen für die meisten Zentren eine Kontraindikation für die kurative Resektion dar. Neben den anatomischen Verhältnissen spielt die Tumorbiologie sowie der Allgemeinzustand des Patienten eine wichtige Rolle zur Beurteilung einer chirurgischen Resektion (29).

Welche chirurgischen Operations-techniken kommen zum Einsatz?

Abhängig von der Tumorlokalisation und dem klinischen Staging erfolgt nach einer Fallbesprechung am interdisziplinären Tumor Board die Evaluierung eines operativen Verfahrens. Dabei ist grundsätzlich zu unterscheiden, ob ein kuratives oder palliatives Vorgehen gewählt wird.
Kurative chirurgische Strategien bei Pankreaskopftumoren beinhalten die klassische Pankreatikoduodenektomie nach Kausch-Whipple sowie die Pylorus-erhaltende Pankreatoduodenektomie nach Traveso, wobei beide Operationen als gleichwertig hinsichtlich Morbidität, Mortalität und Überleben anzusehen sind (Abb. 3) (30). Tumore im Bereich des Pankreaskorpus oder -schwanzes können mittels Pankreaslinksresektion und Splenektomie entfernt werden. Sollte der Pankreaskorpustumor den Truncus coeliacus infiltrieren bei ansonsten resektablem Befund kann eine Appleby-Operation zum Einsatz kommen (31). Dabei erfolgt im ersten Schritt die interventionelle Embolisierung der Arteria hepatica communis mit dem Ziel eine dominante Revaskularisierung der Leberarterie über die Arteria gastroduodenalis zu erreichen. In einem zweiten Schritt kann dann die erweiterte Pankreaslinksresektion mit Resektion des Truncus coeliacus erfolgen.
Pankreastumore, welche den Kopf- und Schwanzbereich betreffen, können mittels totaler Pankreatektomie entfernt werden, jedoch muss die fehlende endo- und exokrine Funktion medikamentös ersetzt werden.
Sämtliche Operationsverfahren können mittlerweile auch minimal-invasiv bzw. laparoskopisch durchgeführt werden (32, 33). Minimal-invasive Pankreas-Resektionsverfahren zeigen in den neuesten Studien ähnliche Ergebnisse im Vergleich zur offenen Chirurgie bezüglich Komplikationen und onkologischem Verlauf (34). Die laparoskopische Pankreasresektion, insbesondere die Pankreaslinksresektion ist eine sichere Operationstechnik, welche bei uns und anderen Zentren sehr häufig zum Einsatz kommt (35). Mit dem Einzug des Operationsroboters (da Vinci® System) in den klinischen Alltag im Operationssaal können mittlerweile viele minimal-invasive Pankreasoperationen Roboter-assistiert durchgeführt werden. Hierbei eignet sich der Roboter insbesondere für Pankreaslinksresektionen, was an unserem Zentrum bereits erfolgreich praktiziert wurde. Die erste Roboter-unterstützte Whipple-
Operation wurde 2003 von Guilianotti et al durchgeführt mit einem Update der Serie auf über 50 Fälle (36).
Die chirurgisch-palliativen Operationsmöglichkeiten bei enteraler oder biliärer Tumorkompression umfassen unter anderem die Gastrojejunostomie bei Nahrungsintoleranz und die Hepatikojejunostomie bei Galleabflussstörungen sowie deren Kombination als sogenannte Double Bypass Operation. Dies ermöglicht neben der lokalen palliativen Therapie eine schnelle Rekonvaleszenz von der Operation und somit einen zeitnahen Beginn der palliativen
Chemotherapie (37).

Ist die Pankreasresektion Teil der Hochspezialisierten Medizin?

Mit der Interkantonalen Vereinbarung über die hochspezialisierte Medizin (IVHSM) aller Kantone wurde im Jahre 2008 «im Interesse einer bedarfsgerechten, qualitativ hochstehenden und wirtschaftlich erbrachten medizinischen Versorgung die Konzentration der hochspezialisierten Medizin (HSM)» geregelt. Fünf Themen aus der Viszeralchirurgie (HSM VISZ), darunter die totale oder partielle Pankreasresektion, wurden im Jahre 2013 der HSM zugeordnet (38). Eine flächendeckende Analyse aller Schweizer Spitäler hat gezeigt, dass die postoperative Frühmortalität nach Pankreaskarzinom-
Chirurgie in Kliniken, die diese Eingriffe nur selten durchführen, deutlich höher ist als in Zentren mit höherem Patientenaufkommen (39).

Was ist der aktuelle Stand der Systemtherapie und multimodalen Therapiekonzepte?

Auch die Systemtherapie des Pankreaskarzinoms hat grosse Fortschritte gemacht. Die erste wirksame Substanz war Gemcitabin beim metastasierten Pankreaskarzinom (40). Später konnte nachgewiesen werden, dass Gemcitabin adjuvant (postoperativ über 6 Monate) das Langzeitüberleben verbessert (41). Im Jahre 2010 zeigte eine grosse randomisierte französische Studie, dass beim metastasierten Pankreaskarzinom die Kombination von Folinsäure, Fluorouracil, Irinotecan und Oxaliplatin (FOLFIRINOX) dem Gemcitabin im Überleben deutlich überlegen ist (Abb. 4) (42). Im 2014 zeigte eine internationale Studie unter amerikanischer Führung ebenfalls einen Überlebensvorteil von Nab-Paclitaxel/Gemcitabin gegen Gemcitabin beim metastasierten Pankreaskarzinom (43). Und am diesjährigen ASCO-Kongress in Chicago konnten die Franzosen nachdoppeln: FOLFIRINOX ist auch in der adjuvanten Situation dem Gemcitabin allein deutlich überlegen (Conroy, 2018, ASCO Abstract). Da die Systemtherapie sowohl in der adjuvanten wie auch in der metastasierten Situation klare Wirksamkeit gezeigt hat, wird sie heute auch in der lokal-fortgeschrittenen Situation eingesetzt. Beim lokal-fortgeschrittenen und beim Borderline-resektablen Pankreaskarzinom wird bei fitten Patienten FOLFIRINOX für 2-3 Monate vor einer allfälligen Operation oder Lokaltherapie (Radiotherapie, Irreversible Elektroporation (IRE), Hyperthermie) angewandt. Patienten mit lokal-fortgeschrittenem Pankreaskarzinom werden mit Vorteil in der HEATPAC-Studie behandelt (44). Nach zwei Monaten FOLFIRINOX folgt bei unauffälliger Laparoskopie die Lokaltherapie (Radiotherapie, Gemcitabin mit oder ohne Hyperthermie) vor weiterer Systemtherapie mit FOLFIRINOX. Wie bei anderen gastrointestinalen Malignomen ist nur ein kleiner Teil der Pankreaskarzinome sensitiv auf Immuntherapie.
Nämlich diejenigen mit einer Defizienz der Mismatch Repair Proteine (MMRD). Eine neue Schweizer Studie will nun die Immunogenität des Pankreaskarzinoms durch lokale Intervention (IRE) in Kombination mit Immuntherapie (Immune Checkpoint Inhibitors) steigern (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03069599).

Vitamin-B12-Mangel ist eine häufige Erkrankung, die mit ­unspezifischen klinischen Merkmalen und in schweren Fällen mit neurologischen oder hämatologischen Anomalien einhergehen kann. Obwohl diese Erkrankung klassischerweise durch perniziöse Anämie verursacht wird, ist der Vitamin-
B12-Mangel heute am häufigsten auf eine Cobalamin-­Malnutrition / Malabsorption zurückzuführen. Da das Fehlen der Diagnose zu potenziell schwerwiegenden Komplikationen wie Rückenmarksdegeneration, Depression, Demenz und Anämie, Panzytopenie führen kann, muss der Vitamin-
B12-Mangel frühzeitig erkannt und entsprechend behandelt werden.

Vitamin B12 (B12; auch bekannt als Cobalamin) ist ein B-Vitamin, das eine wichtige Rolle im Zellstoffwechsel spielt, insbesondere bei der DNS-Synthese, der Methylierung und dem mitochondrialen Stoffwechsel. Ein Vitamin-B12-Mangel kann Menschen jeden Alters betreffen, vor allem aber ältere Menschen. Säuglinge, Kinder, Jugendliche und Frauen im reproduktiven Alter besonders in der Schwangerschaft sind ebenfalls einem hohen Risiko ausgesetzt. Dies gilt auch für Populationen, in denen die Aufnahme von B12-haltigen tierischen Lebensmitteln eingeschränkt ist. Insbesondere haben Veganer, die keine Substitution einnehmen, oft einen B12-Mangel.
Klinischer B12-Mangel mit klassischen hämatologischen und neurologischen Manifestationen ist relativ selten. Allerdings sind je nach Definition zwischen 2,5% und 26% der Allgemeinbevölkerung von subklinischen Mängeln betroffen (1), deren klinische Relevanz unklar ist. Der Vitamin-B12-Mangel wird entweder durch unzureichende Aufnahme, unzureichende Bioverfügbarkeit oder Malabsorption verursacht. Eine Störung des B12-Transports im Blut oder eine Beeinträchtigung der zellulären Aufnahme oder des Stoffwechsels führt zu einem intrazellulären Mangel. Zu den diagnostischen Biomarkern für den B12-Status gehören verminderte Mengen an zirkulierendem Gesamt-B12 und an Transcobalamin gebundenem B12 sowie abnormal erhöhte Mengen an Homocystein und Methylmalonsäure. Die genauen Grenzwerte für die Klassifizierung von klinischen und subklinischen Mängeln bleiben jedoch umstritten. Das Management hängt von der B12-Ergänzung ab, entweder durch hochdosierte orale Verabreichung oder durch parenterale Verabreichung.
Die Risikogruppen für Vitamin-B12-Mangel sind: Alter mehr als 65 Jahre, verminderte Absorption (z.B. Gastrektomie, bariatrische Chirurgie, M. Crohn, Zöliakie, Pankreasinsuffizienz, bakterielle Überwucherung, Fischbandwurm-Infektion), Autoimmunkrankheiten wie Schilddrüsenerkrankungen, Status unter Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie die Vitaminaufnahme und den Stoffwechsel stören. Wichtig ist auch der Ernährungsstil, resp. der konsequente Verzicht auf tierische Nahrungsmittel. Neurologische Symptome und hämatologische Pathologien müssen keineswegs parallel verlaufen.
Das klinische Labor spielt eine Schlüsselrolle bei der Abklärung einer Vitamin-B12-Defizienz. Ein frühzeitiges Screening auf Vitamin-B12-Defizienz sollte durchgeführt werden bevor die Symptome auftreten und eine prompte Behandlung sollte bei abnormalen Werten eingeleitet werden.

Biomarker zur Erfassung einer Vitamin-B12-Defizienz

Kein einzelner Biomarker ist für die Beurteilung des B12-Status bei allen Patienten geeignet. Die Anwendung mehrerer Marker, sei es durch einen sequentiellen Selektionsalgorithmus oder durch die Berechnung eines einzigen diagnostischen Indikators wie B12, führt zu einer Verringerung der Zahl der übersehenen B12-defizienten Patienten. Es gibt mehrere Serumbiomarker, die für die Diagnosestellung bei einem Patienten mit Vitamin-B12-Defizienz nützlich sein können. Zusätzlich zum Vitamin-B12-Test wird Holotranscobalamin, welches bei Vitamin-B12-Defizienz erniedrigt ist, als Marker einer B12-Defizienz angesehen (2). Erhöhte Werte von Homocys-tein (tHcy) und Methylmalonsäure (MMA) haben sich als Marker von ungenügenden intrazellulären B12-Werten erwiesen (2). Die (Tab. 1) gibt eine Übersicht über die relevanten Tests
Es gibt mehrere Limitationen für Biomarker zur Erkennung von Vitamin-B12-Mangel. Der Serum-Vitamin-B12-Assay ist nicht standardisiert (3) und es gibt keinen vereinbarten Cut-off, um einen Mangel zu definieren. Die WHO schlug vor, 150 pmol/l zu verwenden, wobei der Gesamtvitamin-B12-Gehalt von 156-450 einen Vitamin-B12-Mangel nicht ausschliessen kann. Auf der anderen Seite sind Plasma MMA und tHcy nicht ohne weiteres verfügbar und auch die Wiederholungsintervalle sind nicht standardisiert. Da die einzige Fraktion von Vitamin-B12, die für die systemische Verteilung bioverfügbar ist, in Form von Holo-TC vorliegt, wurde der Gehalt an Holo-TC im Serum erfolgreich als Ersatz für das bioaktive Vitamin B12 verwendet (4). Holo-TC stellt etwa 20% des gesamten Vitamins B12 im Serum dar. Dieser Marker gilt als genauer in der Beurteilung der biologisch aktiven Fraktion von Vitamin B12 im Umlauf als Serum B12 selbst und korreliert mit der Konzentration von Serum B12 in Erythrozyten (5). Andererseits hat sich der Diagnosewert von Holo TC, dessen Normalbereich bei Gesunden 20-125 pmol/l beträgt, als gegenüber tHcy und MMA für die Einschätzung des Vitamin-B12-Status bei älteren Personen als überlegen erwiesen (5). Die Vor-und Nachteile der verschiedenen Vitamin-B12-Defizienz-Biomarker sind in der Tabelle 2 beschrieben.
Zum Routineprogramm in der Labordiagnostik gehört die Konzentrationsbestimmung von Vitamin B12. Ein klinischer B12-Mangel kann aber auch bei einem Wert von < 400 ng/l Vitamin B12 vorliegen (unterer Referenzbereich (6)). Zur weiteren Abklärung bei niedrig normalen Vitamin-B12-Werten sollte neben Holotranscobalamin auch die Methylmalonsäure bestimmt werden. Methylmalonsäure gilt als frühester Marker eines funktionellen Cobalamin-Mangels (es korreliert im niedrigen Konzentrationsbereich gut mit dem Vitamin-B12-Spiegel (6)).