Die Personalisierte Onkologie hat dank der Entwicklung von modernsten diagnostischen Werkzeugen und dem dadurch ermöglichten, therapeutischen Einsatz zielgerichteter Therapien über die letzten Jahre stark an Bedeutung gewonnen. Gerade das nicht-squamöse, nicht-kleinzellige Bronchuskarzinom ist ein Paradebeispiel dafür.

Zielgerichtete Therapien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) haben im Zeitalter der Personalisierten Onkologie (oder «Precision Oncology») über die letzten Jahre eine zunehmende Bedeutung erhalten. Nach ersten Erfolgen in der chronisch myeloischen Leukämie (CML) mit dem Einsatz von Imatinib (1) und im BRAF p.V600E-mutierten Melanom mit BRAF- und MEK-TKIs (2–4) hat sich das nicht-squamöse, nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (nsqNSCLC) als eigentliches Aushängeschild für den Einsatz zielgerichteter Therapien mit TKIs heraus kristallisiert. Das hängt einerseits mit der Vielfalt an entdeckten onkogenen Veränderungen zusammen, die einer zielgerichteten Therapie zugänglich sind (sogenannte «actionable aberrations»). Zusammen gezählt weisen rund 40% aller nsqNSCLC eine Aberration auf, für die eine in der Schweiz erhältliche zielgerichtete Therapie-Form existiert (Abb. 1) (5). Bei absolut rund 4’200 neu diagnostizierten Lungenkrebs-Fällen pro Jahr (rund 50% davon nsqNSCLC) betrifft das in der Schweiz theoretisch rund 800–900 Patienten (6). Andererseits hat die Weiterentwicklung der molekular-pathologischen Diagnostik mit Einführung der Tiefensequenzierung (NGS) im Rahmen von Panel-Testungen in der Routine dazu geführt, dass diese Aberrationen rasch und zuverlässig bestimmt werden können. Im Folgenden wollen wir die aktuell wichtigsten klinischen Daten zum Einsatz von TKIs im nsqNSCLC diskutieren.

EGFR-mutiertes NSCLC

Aktivierende Mutationen im EGFR-Gen stellen die häufigste onkogene genomische Aberration dar, für die eine zielgerichtete Therapie existiert. In über 90% der Fälle handelt es sich um eine sogenannte klassische EGFR-Mutation (EGFR p.L858R oder eine Deletion im Exon 19). Mehrere randomisierte Studien haben in dieser Situation die Überlegenheit einer zielgerichteten Therapie gegenüber einer Chemotherapie gezeigt und drei EGFR-TKIs der ersten und zweiten Generation sind seither Standard in first-line: Erlotinib (Erlo), Gefitinib (Gefi) und Afatinib (Afa) (7–12). Bei den nicht klassischen («uncommon») EGFR-Mutationen wird bevorzugt Afa eingesetzt, da es dort am besten dokumentierte Aktivität hat (13).
Über kurz oder lang werden die meisten Patienten eine Resistenz auf die EGFR-TKI-Behandlung entwickeln. Der häufigste Mechanismus ist das Auftreten einer EGFR p.T790M-Punktmutation, weitere Beispiele sind MET-Amplifikationen, HER2-Amplifikationen, epitheliale-zu-mesenchymale Transition, oder sogar Entwicklung einer kleinzelligen Histologie. EGFR-TKIs der dritten Generation sind gegen EGFR p.T790M wirksam, allen voran Osimertinib (Osi). Die randomisierte Phase-3 Studie AURA3 hat einen deutlichen PFS-Vorteil für Osi gegenüber einer Platin/Pemetrexed (Pem)-Kombination gezeigt (10.1 vs 4.4 Mt; HR 0.30 [95% CI 0.23–0.41]; P < 0.001) (14). Beim Auftreten von klinischer Resistenz gegenüber einer EGFR-TKI-Therapie soll daher immer aktiv nach EGFR p.T790M gesucht werden, sei es in einer liquid biopsy (Analyse an zirkulierender, freier Tumor-DNS) oder an einer Biopsie eines progredienten Herdes. Wir verfolgen im Allgemeinen die Strategie beides gleichzeitig zu testen, da die liquid biopsy nicht konklusiv sein kann (nämlich dann, wenn der Tumor zu wenig DNS in die Zirkulation abgibt), und da wegen intra- und intertumoraler Heterogenität eine Biopsie falsch negativ sein kann. Durch die doppelte Analyse kann man somit das Risiko minimieren, eine T790M zu verpassen.
Osi wurde in der Zwischenzeit in der Phase-3 Studie FLAURA auch in first-line untersucht, randomisiert gegen Erlo oder Gefi (15). Osi hat bei noch nicht reifen OS-Daten zu einer deutlichen PFS-Verlängerung geführt, so dass es inzwischen hierfür die Zulassung erhalten hat und zum neuen Standard werden dürfte (18.9 vs 10.2 Mt; HR 0.46 [95% CI 0.37–0.57]; P < 0.001). Vor allem im ZNS ist Osi aktiver als die TKIs der ersten Generation (16).
Es gibt verschiedene weitere Ansätze, wie die Therapie in first-line verbessert werden könnte. Einer ist die Hinzugabe des VEGF-gerichteten, monoklonalen Antikörpers Bevacizumab (Beva), infolge präklinischer Hinweise auf einen möglichen Synergismus (17). Die randomisierte japanische JO25567 Studie und die einarmige Phase-2 Studie ETOP 2-11 BELIEF haben beide eine eindrückliche Verlängerung des PFS auf rund 16 Mt gezeigt (18, 19). Der Enthusiasmus wurde allerdings am diesjährigen Jahreskongress der Amerikanischen Krebsgesellschaft ASCO gedämpft: etwas überraschend hat die PFS-Verlängerung in der finalen Analyse nicht zu einer OS-Verlängerung geführt (20).
Ein anderer interessanter Ansatz ist die Kombination eines EGFR-TKIs mit Chemotherapie. In der Vergangenheit waren solche Studien negativ geblieben, hatten diese Kombination allerdings in anderen Situationen untersucht: Im Rahmen der INTACT-2 Studie in einer unselektionierten NSCLC-Population (21) und im Rahmen der IMPRESS-Studie in second-line nach Gefi Versagen (22). Ebenfalls am ASCO meeting 2018 wurden jetzt aber erste Resultate der NEJ009-Studie präsentiert, welche randomisiert Gefi mono vs Gefi / Carboplatin (Carbo) / Pem in first-line bei EGFR-mutierten Patienten untersuchte. Die Hinzugabe der Chemotherapie hat das OS statistisch signifikant um mehr als ein Jahr verlängert (52.2 vs 38.8 Mt; (HR 0.70 [95% CI 0.52–0.93]; p = 0.013) (23). Es wäre nun spannend zu untersuchen, welche Wirksamkeit eine Kombination von Chemotherapie mit dem derzeit aktivsten EGFR-TKI Osi in first-line hat.

ALK-transloziertes NSCLC

Anders als beim EGFR-mutierten NSCLC ist der Mechanismus der onkogenen Aktivierung bei ALK getriebenen NSCLC: hier handelt es sich um Translokationen mit Bildung eines Fusions-Onkoproteins, in den allermeisten Fällen EML4-ALK als Folge einer Inversion inv(2)(p21p23) (24). Dies führt zu einer konstitutiven Aktivierung der ALK-Kinase mit Hyperaktivierung von nachgeschalteten intrazellulären Signalwegen (25). ALK-Inhibitoren können dies therapeutisch ausnützen und der Archetyp ist Crizotinib (Crizo). Im Vergleich zu Standard-Chemotherapie hat Crizo eine deutliche PFS-Verlängerung gezeigt, zuerst in second-line (PROFILE 1007 Studie), dann auch in first-line (PROFILE 1014; medianes PFS 10.9 vs 7.0 Mt; HR 0.45 [95% CI 0.35–0.60]; P < 0.001) (26, 27). Die abschliessende OS-Analyse wurde kürzlich publiziert und zeigt rund 46 Mt in beiden Armen (ns), allerdings haben 84.2% der Patienten aus dem Chemotherapie-Arm in späteren Therapielinien Crizo erhalten (28). Wird für diesen crossover korrigiert, zeigt sich ein deutlicher OS-Vorteil für Crizo (HR 0.35; 95% bootstrap CI 0.08–0.72). Überdies war das OS in derjenigen Subgruppe am längsten, die Crizo und weitere ALK TKIs erhalten hat. Diese Daten sprechen klar dafür, dass im ALK-translozierten NSCLC zunächst eine ALK-Tyrosinkinase-Inhibition eingesetzt werden soll.
Auch im ALK-translozierten NSCLC kommt es allerdings zu Resistenzentwicklungen. Ein häufiger Mechanismus sind Punktmutationen in ALK, wobei es im Unterschied zu EGFR keine einzelne Mutation gibt, die klar überwiegt. Mehrere TKIs der nächsten Generation haben gezeigt, dass sie eine Crizo-Resistenz überwinden können: Alectinib (Alec), Ceritinib (Ceri), Lorlatinib (Lorla) und Brigatinib (Briga), wovon die ersten beiden in der Schweiz zugelassen sind (29–33). Auch beim ALK-translozierten NSCLC wurde dann als nächstes untersucht, ob die effizienteren ALK-Inhibitoren in first-line eingesetzt das outcome weiter verbessern können. Eine Überlegung dahinter ist, dass so die Entwicklung von Hirnmetastasen aufgeschoben oder gar verhindert werden kann. Hirnmetastasen sind bei ALK-translozierten NSCLC häufig und Crizo hat eine nur ungenügende Aktivität im ZNS. Ein weiteres Argument für einen Einsatz des effizientesten Medikamentes in first-line ist die Tatsache, dass man von Therapie-Linie zu Therapie-Linie immer Patienten verliert und somit nicht alle die Chance auf den effizientesten TKI erhalten, wenn man ihn sich für spätere Linien «aufspart». So hat Ceri gezeigt, dass es in first-line effizient ist – allerdings im Vergleich mit Chemotherapie und nicht mit dem Goldstandard Crizo (34). Letzten Sommer wurden dann auch die Resultate der ALEX-Studie voll publiziert, welche Alec gegen Crizo in unbehandelten Patienten untersucht hat (35). Das mediane PFS für Alec war noch nicht erreicht, aber die 12-Monats-Event-freie Rate war mit Alec signifikant höher (68.4% [95% CI, 61.0–75.9%] vs 48.7% [95% CI, 40.4–56.9%]; HR 0.47 [95% CI, 0.34–0.65]; P < 0.001). Ein Hauptgrund dafür war wie erwartet die wesentlich bessere ZNS-Kontrolle durch Alec mit einer kumulativen 12-Monats-Inzidenz einer ZNS-Progression von nur 9.4% (95% CI 5.4–14.7%) gegenüber 41.4% unter Crizo (95% CI 33.2–49.4%). Diese überzeugenden Daten haben auch zur Zulassung von Alec in first-line in der Schweiz geführt. Vor kurzem wurden auch erste Daten der ALTA-1L-Studie publiziert, welche ähnliche Resultate für Briga versus Crizo in der first-line zeigen konnte (36).
In der Praxis stellt sich nun natürlich die Frage nach der optimalen Behandlungssequenz bei dieser grossen Anzahl zugelassener TKIs. Im allgemeinen wird man je nach Zulassungsstatus mit einem möglichst effizienten ALK-TKI beginnen (Stand heute in der Schweiz wäre das Alec). Beim Auftreten von klinischer Resistenz würden wir dann empfehlen, eine Re-Biopsie anzustreben. Es ist bekannt, dass gewisse Resistenzmutationen in vitro unterschiedlich sensitiv gegenüber anderen TKIs sind, und dieses Sensitivitäts-Muster könnte die Auswahl des nächsten TKIs leiten (37). Prospektive, klinische Daten zum Vorteil dieses Ansatzes fehlen allerdings.

Andere Aberrationen

Es sind eine Reihe weiterer Aberrationen bekannt, für die es ebenfalls zielgerichtete Therapie-Optionen gibt. So zum Beispiel die BRAF p.V600E-Mutation – wie eingangs erwähnt bestens bekannt im Melanom. Gleich wie beim Melanom wurde auch beim BRAF-mutierten NSCLC eine Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibitor untersucht, da dies in den Melanom-Studien die Resistenzentwicklung verzögern konnte und überdies besser verträglich war als eine reine BRAF-Inhibition (2-4). Eine doppelte TKI-Therapie (Dabrafenib/Trametinib) ist auch im nsqNSCLC sehr aktiv und hat zur Zulassung geführt. Sie stellt heute die Standardtherapie in second-line dar, in der EU auch in first-line (38).
Translokationen des ROS1-Gens sind eine weitere beschriebene Aberration. Interessanterweise sind eine Reihe unterschiedlicher Fusionspartner beschrieben worden, aber der onkogene Mechanismus ist eine Hyperaktivierung der ROS1-Kinase durch die Translokation und der Fusionspartner scheint dies nicht zu beeinflussen (39). Ebenso scheint die Sensitivität gegenüber ROS1-TKIs (welche alle auch Aktivität gegenüber ALK aufweisen) nicht vom Translokationspartner abzuhängen (39). Einzig Patienten mit der CD74-ROS1-Fusion scheinen häufiger Hirnmetastasen zu entwickeln. Da der erste bekannte ROS1-TKI Crizo war, hatte diese Gruppe ein tendenziell schlechteres Outcome (40). Inzwischen wurde aber gezeigt, dass bei ROS1-Translokationen auch Ceri und Lorla wirksam sind, welche bessere ZNS-Aktivität aufweisen (32,41).
Ebenfalls durch eine Translokation zum Onkogen wird das Proto-Onkogen RET – eine weitere Tyrosinkinase. Allerdings haben die bekannten TKIs eher bescheidene Aktivität, wie eine retrospektive Registeranalyse zeigen konnte (42). Prospektiv untersucht werden nun zur Zeit Alec (in der ETOP 12–17 ALERT Studie), sowie das Molekül LOXO-292 (LIBRETTO-001 Studie).
Anders ist der Mechanismus bei Veränderungen im cMET Gen. Hier treten eine Reihe von Mutationen auf, die wegen ihrer Vielfalt erst durch NGS-Techniken entdeckt werden konnten. Alle Mutationen haben aber gemeinsam, dass das Exon 14 des cMET Gens durch die splicing Maschinerie während der Transkription entfernt wird. Das führt dazu, dass im fertig translatierten cMET-Protein eine Domäne mit einer regulatorischen Phospho-Site fehlt (MET p.Y1003), welche ein Signal für eine Ubiquitin-Ligase darstellt. Ohne dieses Signal kann das Protein nicht effizient genug abgebaut werden und es kommt zu überaktiviertem MET-Signalling. Dies kann isoliert, wie auch in Kombination mit einer Amplifikation des cMET-Gens auftreten. Solche MET-Veränderungen wirken sensibilisierend gegenüber TKIs, wie zum Beispiel Crizo (43). Weitere Moleküle befinden sich zur Zeit in klinischen Studien (Tepotinib, Glesatinib oder Capmatinib).

Systemtherapie nach Ausschöpfen der zielgerichteten Therapie-Möglichkeiten

Zu guter Letzt stellt sich die Frage, wie man diejenigen Patienten am besten behandeln soll, bei denen die Möglichkeiten der TKI-Therapie(n) ausgeschöpft sind. Standard-Therapie ist hier sicher eine platin-basierte Kombinationschemotherapie, mit zum Beispiel Pem, falls diese nicht bereits als first-line Therapie vor einer TKI-Behandlung stattgefunden hat (44). Für Patienten mit EGFR-Mutationen konnte in Studien in second- und späteren Linien gezeigt werden, dass eine reine Immun-Checkpoint-Inhibition keinen Vorteil bringt, ganz im Gegensatz zu wild-typ Patienten (45–47). Es stellt sich allerdings die Frage, ob eine Chemo-/Immun-Therapie-Kombination einen Vorteil bringen könnte. In der dreiarmigen IMpower150 Studie waren Patienten mit EGFR- und ALK-Aberrationen explizit zugelassen (nach einer gehabten TKI-Linie). Die Studie hat die Hinzugabe von Atezolizumab (A) zum Chemotherapie-Backbone Carbo (C) / Paclitaxel (P) +/– Beva (B) in der first-line untersucht und der Vergleich ABCP versus BCP wurde dieses Jahr voll publiziert (48). Die Vierfachkombination hat dabei eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verlängerung des medianen PFS und OS gezeigt (PFS 8.3 vs. 6.8 Mt; HR 0.62; 95% CI 0.52–0.74; P < 0.001. OS 19.2 vs. 14.7 Mt; HR 0.78; 95% CI 0.64–0.96; P = 0.02). Dies nota bene auch in der EGFR- und ALK-positiven Subgruppe. Diese Therapie stellt somit sicherlich eine Alternative zur reinen Chemotherapie dar.

Schlussfolgerungen

Für Patienten mit onkogen aktivierenden Treibermutationen, welche therapeutisch angegangen werden können, gibt es sehr gute Therapie-Optionen, welche das Überleben um mehrere Monate verlängern können (49). Entscheidend ist allerdings, dass diese auch aktiv gesucht und zuverlässig diagnostiziert werden. Das bedingt eine stete, enge Diskussion zwischen medizinischen Onkologen und (Molekular)-Pathologen, idealerweise im Rahmen eines institutionalisierten, molekularen Tumorboards. Oftmals liegt nur wenig Gewebe für die Diagnostik vor und es ist daher essentiell, dass dieses auch ökonomisch eingesetzt wird. Hier können NGS-basierte Panel-Testungen einen wichtigen Beitrag leisten.

Monoklonale Gammopathien umfassen eine heterogene Gruppe von Neoplasien der terminalen B-Zelldifferenzierung, welche sich durch eine überschiessende Produktion monoklonaler (M) Immunglobuline und Immunglobulinleichtketten auszeichnen. Das Spektrum der Erkrankungen reicht dabei von «low-tumor-burden diseases» (Bsp.: AL-Amyloidose), über prämaligne Erkrankungen wie die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz bis hin zu eindeutig malignen, hämatologischen Systemerkrankungen wie das asymptomatische («smouldering») Multiple Myelom, Multiple Myelom oder Morbus Waldenström.

Eine antikörpersezernierende Plasmazelle (PZ) eines gegebenen Klons bildet ausschliesslich einheitliche Antikörpermoleküle mit schweren Ketten eines einzigen Isotyps (α, γ oder μ) und Leichtketten einer einzigen Art (κ oder λ). Bei einer proliferativen Entartung nur jenes B-Zell-Klons, kommt es zur massenhaften Bildung von Immunglobulinen oder deren Fragmente mit identischer Primärstruktur, Funktion und physiko-chemischen Eigenschaften. Folglich zeigen M-Proteine desselben Klons ein identisches elektrophoretisches Verhalten, was sich dann typischerweise als enger Peak mit schmaler Basis, auch als M-Gradient bezeichnet, manifestiert. Entsprechend der Grenzen, in denen die polyklonalen Immunglobuline normalerweise migrieren, besitzen M-Proteine meist eine Mobilität innerhalb der γ-Globulinfraktion – daher der Begriff «monoklonale Gammopathie».
Die monoklonale Antikörperbildung ist unnatürlich und beruht häufig auf einer prämalignen oder malignen Transformation. Gelegentlich kommt es auch im Rahmen einer Reaktion gegen ein Immunogen, z.B. bei akutem Virusinfekt, zu einer limitierten, klonalen PZ-Proliferation, was vorübergehend zu einer schwach ausgeprägten monoklonalen Gammopathie führen kann. Damit ist auch ausgesagt, dass der Terminus «monoklonale Gammopathie» per se keine maligne Situation definiert. In mehr als der Hälfte der Fälle geht es nur um ein Laborphänom, welches auf Veränderungen hinweist, deren Dignität nicht eindeutig ist und die daher als Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) bezeichnet werden.
Jedem Multiplen Myelom (MM) geht eine MGUS voraus (1). Ob eine Transformation mit nachfolgender, permanenter Expansion klonaler Plasmazellen stattfindet, hängt von weiteren genetischen («second hit») und epigenetischen Läsionen ab. Bei einer durchschnittlichen Rate von 1% pro Jahr besteht ein relativ geringes Progressionsrisiko. Betroffen von einem MGUS sind bis zu 3% aller Menschen zwischen 50–70 Jahren und > 5% aller über 70-Jährigen. Formal liegt ein MM vor bei Nachweis von ≥ 10 % klonaler PZ im Knochenmark oder Myelom assoziierter Endorganschäden (CRAB-Kriterien, siehe Tab. 1 und 2).
Beim «smoldering» MM (SMM) handelt es sich klinisch um ein zwischen MGUS und MM anzusiedelndes intermediäres Stadium mit einem gegenüber dem MGUS deutlich erhöhten Progressionsrisiko. Mit den revidierten IMWG-Kriterien (2) wurden drei Früherkennungsmarker («biomarkers of malignancy») zur akkuraten Identifizierung von solchen SMM-Patienten eingeführt, die kurz vor der Ausbildung von Endorganschäden stehen (Tab. 2). Ist mindestens eines dieser neuen, auch unter dem Akronym «SLiM» bekannten, Kriterien erfüllt, besteht eine Therapieindikation.

Labordiagnostik monoklonaler Immunglobuline

Der Nachweis von Synthese und Sekretion monoklonaler Zellproteine gehört zu den charakteristischen Befunden einer monoklonalen Gammopathie und trägt richtungsweisend zur Diagnose, sowie zur Ermittlung von Stadium, Risiko und Therapieansprechen bei. In den meisten Fällen handelt es sich bei diesen hochspezifischen Tumorprodukten um intakte Immunglobuline und freie Leichtketten (Bence Jones Proteine). In nur ca. 5% aller Gammopathien stellen freie Leichtketten die einzigen monoklonalen Komponenten dar.

Screening

Im Gegensatz zu anderen serologischen Tumormarkern handelt es sich bei M-Proteinen um strukturell sehr variable Moleküle, deren proteinchemische Analyse den Einsatz unterschiedlicher Methoden verlangt. Die International Myeloma Working Group (3) empfiehlt denn auch für das erste Screening den kombinierten Einsatz von Proteinelektrophorese (ELP), Immunfixationselektrophorese (IFE) und freie Leichtketten (FLC) aus Serum. Die diagnostische Sensitivität dieser Testkombination für alle einer monoklonalen Gammopathie zugrunde liegenden Diagnosen liegt bei durchschnittlich 97.4 % (4) (Tab. 3). Reduziert man das First-line Screening auf die Anwendung von ELP und FLC, so sinkt die Sensitivität auf klinisch immer noch akzeptable 94.3%. Der Miteinbezug von Urinanalysen wird insbesondere bei Verdacht auf eine AL Amyloidose empfohlen.
Die ELP ist ein kostengünstiger, automatisierbarer Erstlinienentest, welcher rasch einen Überblick über die quantitativ wichtigsten Proteinfraktionen in Form eines Densitogramms liefert. Typische, schmalbasige M-Gradienten wie eingangs beschrieben, sind mühelos erkennbar. Schwieriger ist die Interpretation, wenn die M-Komponente, niedrig konzentriert ist (< 10 g/l), bei Überlagerung durch eine starke polyklonale Reaktion oder bei Migration ausserhalb der γ-Fraktion. Mit einer diagnostischen Sensitivität von 79.0 % ist der alleinige Einsatz der ELP zur Erstdiagnose deshalb nicht zu empfehlen.
Mittels der IFE wird das Vorhandensein eins M-Proteins bestätigt und deren Schwer- und Leichtkettentyp charakterisiert. Die Methode ist zwar deutlich sensitiver als die ELP, jedoch stellt sich auch hier das Problem der Interpretation subtiler Abnormalitäten. Ein ausgeprägtes M-Protein kann an den scharf fokussierten und intensiv gefärbten Banden leicht ausgemacht werden. Nicht selten jedoch präsentieren sich in der IFE diskrete oder wenig fokussierte, inhomogene Zonen, deren isolierte Beurteilung die Unterscheidung zwischen einer potentiell malignen von einer immunreaktiven Situation nicht zulässt. Solche Zonierungen dürfen also einerseits nicht übergangen, anderseits auch nicht überbewertet werden.
Mittels stark aviden Antisera gegen die einzigartigen, «kryptischen» Epitope (Abb. 1) freier Immunglobulin-Leichtketten ist es möglich, diese getrennt nach κ- und λ-Isotyp und ohne Kreuzreaktivität mit gebundenen Leichtketten nephelometrisch oder turbidimetrisch zu erfassen. Klinische Kernindikationen dieses mittlerweile gut etabilierten, quantitativen Tests bestehen insbesondere in den Fällen, in denen die Leichtketten, die einzigen sezernierten monoklonalen Proteine darstellen (Bsp.: Leichtkettenmyelom). Die κ- und λ-FLC Konzentrationen sind einerseits abhängig von deren Produktion durch die Plasmazellen bzw. den Tumor und andererseits deren renalen Elimination. Das κ- /λ-Verhältnis bewegt sich normalerweise innerhalb enger Grenzen (0.26–1.65). Zu beachten ist, dass sich der Quotient bei Patienten mit geringer monoklonaler Produktion einerseits und Leichtkettenanstieg bei Niereninsuffizienz sowie bei entzündlichen Reaktionen andererseits überlappen können. Aus diesem Grund erscheint die Bestätigung der Monoklonalität bei der Erstdiagnose allein aufgrund eines wenig verschobenen κ/λ-Verhältnisses als problematisch. In der malignen Situation kann dagegen eine deutliche Konzentrationserhöhung der involvierten Leichtketten im Serum (> 100 mg/l) mit eindeutiger Verschiebung der Leichtkettenratio als Zeichen der Monoklonalität (> 100 oder < 0,01) erwartet werden (2).

Monitoring

Die Konzentration des M-Proteins wird klassischerweise mittels Integration des M-Proteinpeaks im Densitogramm der ELP ermittelt. Als Indikator für das Therapieansprechen sollte dies alle 3–6 Monate erfolgen (5). Bei niedriger Konzentration (< 10 g/L) oder unzuverlässiger Abgrenzbarkeit der M-Komponente ist die densitometrische Quantifizierung ungenau, wenn nicht gar irreführend. In solchen Fällen ist die wiederholte Messung der Serum-FLC zu empfehlen, vorausgesetzt die initiale Konzentration der involvierten FLC ist > 100 mg/L und der FLC-Quotient ist abnorm. Vorteil gegenüber der densitometrischen M-Proteinquantifizierung ist zudem die kurze Halbwertszeit freier Leichtketten von 2–6 h, welche eine engmaschigere Verlaufskontrolle während einer Therapie ermöglicht. Durch die modernen Therapiemöglichkeiten und das längere Patientenüberleben steigt auch die Möglichkeit von sog. «tumor escape mutants» im Rezidiv, was sich im Falle eines «light-chain escape» nur am isolierten Anstieg monoklonaler FLC erkennen lässt. Bei hoher renaler FLC-Ausscheidungsrate (> 200 mg/24h) wird offiziell die densitometrische Quantifizierung mittels der ELP im Urin empfohlen. Die FLC-Messung im Serum hat nach neueren Studien demgegenüber den Vorteil, deutlich sensitiver und zudem prognostisch aussagekräftiger zu sein (6).
Seit wenigen Jahren ist auch die Quantifizierung von M-Gradienten niedriger Konzentration in einer festen Schwer- und Leichtkettenkombination («Hevylite®») möglich geworden (Abb. 2). Das sensitive Monitoring bei monoklonalen IgA-Proteinen, welche häufig eine β-Mobilität aufweisen und densitometrisch schwer zu erfassen sind, ist bereits in offiziellen Empfehlungen aufgenommen worden (7). Analog zur FLC-Ratio liefert das Verhältnis des involierten zum nicht-involierten Immunglobulin-Isotyp auch prognostische Informationen (8).

Patientenmanagement

Wie sollen Patienten mit einem MGUS im weiteren Verlauf kontrolliert werden?

Risikofaktoren für eine Progression eines MGUS

Die Voraussage, wie sich ein MGUS verhalten wird, ist schwierig. Als Risikofaktoren gelten Höhe und Typ des M-Proteins, Anteil Plasmazellen im KM und FLC Ratio. Aus diesen Faktoren entwickelte Rajkumar ein MGUS- Risikostratifizierungsmodell (9) (Tab. 4).
Kontrollintervalle Niedrig-Risiko MGUS, 0 Punkte im Risikostratifizierungsmodell, ca 40% der Patienten: Sofern klinisch keine Hinweise auf einen Organschaden vorliegen, bedürfen diese Patienten keiner weiteren Abklärungen, auch keine Knochenmarkpunktion. Jedoch muss eine Nachkontrolle nach 6 Monaten erfolgen mit Bestimmung des Blutbildes, Serum-ELP, sFLC, Calcium und Kreatinin. Bei stabilem Verlauf sind danach alle 2-3 Jahre oder bei Symptomatik Verlaufskontrollen empfohlen.
Intermediäres und Hochrisiko-MGUS, 1-3 Punkte im Risikostratifizierungsmodell: Diese Patienten bedürfen einer Knochenmarkpunktion inklusive Flowzytometrie und Zytogenetik / FISH sowie Bildgebung mittels Osteoscan oder Ganzkörper-MRI. Gemäss aktuellen Daten ist keine der beiden Bildgebungsmodalitäten klar überlegen. Auch bei Verdacht auf eine AL-Amyloidose sollte eine Knochenmarkpunktion erfolgen. Liegt nach diesen Untersuchungen weiterhin ein MGUS vor, empfiehlt sich eine Verlaufskontrolle alle 3-6 Monate im ersten Jahr und bei stabilem Verlauf danach alle 6-12 Monate (Blutbild, Serum-ELP, sFLC, Calcium und Kreatinin).

Screeninguntersuchungen in der Allgemeinbevölkerung zur Früherkennung von Ovarial- oder Mammakarzinomen sind von umstrittener Nützlichkeit respektive Kosteneffizienz. Die Identifizierung von Risikogruppen dagegen ist von grosser Bedeutung, um sie einer frühzeitigen adäquaten intensivierten Vorsorge zuzuführen. Dies geschieht aktuell abhängig von persönlicher Anamnese und Familienanamnese mittels Hochdurchsatzsequenzierung hoch-penetranter Gene. Neben BRCA1/2, den Hauptgenen für den hereditären Brust- und Eierstockkrebs, können auch weitere mit Mamma- oder Ovarialkarzinom assoziierte Gene analysiert werden.

Krebs ist die häufigste Todesursache bei Frauen zwischen 25 und 84 Jahren. Laut dem Bundesamt für Statistik ist das Mammakarzinom die häufigste Krebskrankheit der Frau. Das Ovarialkarzinom kommt nach dem Kolonkarzinom, Tumoren der Lunge/Bronchien/Luftröhre, Hautmelanom, Endometriumkarzinom, Non-Hodgkin-Lymphom und Pankreaskarzinom an 8. Stelle.

Screeninguntersuchungen

Es lässt sich ein Anstieg von jährlichen Brustkrebs-Neuerkrankungen feststellen. Aktuell liegt die Zahl bei ca. 8800/Jahr (BFS 2017). Reduziert hingegen haben sich die Brustkrebs-Sterbefälle, vermutlich die Folge von Krebsfrüherkennung und verbesserten Therapien. Wie die Krebsfrüherkennung geschehen soll ist schweizweit uneinheitlich und es stellt sich die Frage nach der Nützlichkeit eines Mammographie-Screenings der Allgemeinbevölkerung ab dem Alter von 50 Jahren (1). Zu beachten gilt auch, dass 20% der Brustkrebsfälle vor dem 50. Lebensjahr auftreten und somit durch ein Mammographie-Screening, das erst bei über 50-jährigen Frauen einsetzt, verpasst werden. Zudem ist wie Studien bei Hochrisikopatienten zeigen, die Sensitivität der Mammographie (ca. 40%) im Vergleich zum MRI (ca. 85%) gering (2). Die Kombination aus beiden bildgebenden Verfahren zeigte hier eine Sensitivität von ca. 93%, wobei die Spezifität der Mammographie mit ca. 94% im Vergleich zur Spezifität des MRIs mit ca. 85% und MRI plus Mammographie mit ca. 80% angegeben wird. Hierbei ist der Nutzen der intensivierten Vorsorgeuntersuchungen oder auch prophylaktischer Chirurgie im Sinne einer höheren Überlebenswahrscheinlichkeit bei Hochrisikopatientinnen mit BRCA-1/2 -Mutationen klar belegt (3).
Für das Ovarialkarzinom gibt es bisher keine als treffsicher erwiesene Vorsorgeuntersuchung. Eine starke Risikoreduktion kann bei BRCA-1/2-Mutationsträgerinnen mittels prophylaktischer Operationen erzielt werden. Deshalb ist die Identifizierung von genetisch bedingten Risikopersonen für intensivierte Vorsorgemassnahmen oder prophylaktische Chirurgie von grosser Wichtigkeit.

Genetik der Tumorentstehung

Karzinome entstehen immer durch eine Anhäufung von Genmutationen. Dadurch kommt es schliesslich zu vermehrtem Wachstum, Invasion und Metastasenbildung. Im Rahmen der «two hit hypothese» benötigt es zur Tumorinitiation je eine Mutation in den auf beiden Chromosomen (Allelen) vorhandenen Tumorsuppressor-Genen. Während beim sporadischen (nicht vererbten Krebs) diese Veränderungen im Verlauf des Lebens entstehen, ist beim hereditären Krebs eine Mutation (Keimbahnmutation) schon seit Geburt vorhanden. Es braucht im Verlauf des Lebens (vereinfacht dargestellt) dann nur noch eine Mutation zur Wegbereitung der Tumorentstehung, weshalb dann Tumoren häufiger und früher zu beobachten sind. Somit besteht im Falle des Vorliegens einer Keimbahnmutation z.B. im BRCA-1/2-Gen ein stark erhöhtes Krebserkrankungsrisiko. Die genetische Testung auf eine Keimbahnmutation wird aktuell abhängig von persönlicher Anamnese und Familienanamnese empfohlen. Richtlinien hierzu wurden in der Schweizerischen Ärztezeitung publiziert (4) und sind unter folgendem Link auf der SAKK-Homepage zu «Genetic counseling» jederzeit einzusehen: https://www.sakk.ch/sites/default/files/2018-11/Swiss_guidelines_for_counseling_and_testing_for_genetic_predisposition_to_breast_and_ovarian_cancer.pdf.

BRCA1- und BRCA2-assoziiertes hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom

BRCA-1/2-Mutationen führen zu einem erhöhten Erkrankungsrisiko für Mammakarzinome bei Frauen und Männern, Ovarialkarzinomen (inklusive Tuben- und primären peritonealen Karzinomen), Prostatakarzinomen, Pankreaskarzinomen und Melanomen. Die Prävalenz von BRCA-1/2-Mutationen wird generell bei ca. 1:400 bis 1:500 angenommen (5, 6, 7). Eine Zusammenfassung der wichtigsten Karzinomerkrankungsrisiken bei BRCA-1/2-Mutationen findet sich in (Tab. 1). Zusätzlich wird auch ein erhöhtes Risiko für weitere Krebserkrankungen diskutiert.
Aufgrund oben genannter Erkrankungsrisiken werden bei Mutationsträgerinnen aktuell folgende Vorsorgeuntersuchungen empfohlen (ESMO/ NCCN guidelines (17, 18)):
• Monatliche Selbstuntersuchung der Brust ab dem Alter von 18 Jahren
• Halbjährliche klinische Brustuntersuchung ab dem Alter von 25 Jahren
• Jährliches MRI der Brust im Alter von 25-29 Jahren
• Jährliches MRI der Brust und zusätzlich Mammographie im Alter von 30-75 Jahren
• Option der prophylaktischen Mastektomie (mit Risikoreduktion um ca. 90-95%)
• Adnexektomie nach abgeschlossener Familienplanung typischerweise im Alter von 35-40 Jahren oder im Alter von 40-45 Jahren für BRCA2-Mutationsträgerinnen (mit Risikoreduktion um ca. 95%)
• Allenfalls transvaginaler Ultraschall mit CA-125-Bestimmung auch bei unklarem Benefit falls keine Adnexektomie durchgeführt werden sollte
• optional Chemoprävention mit Tamoxifen für 5 Jahre

Bei männlichen Mutationsträgern werden folgende Vorsorgeuntersuchungen empfohlen:
• Brustselbstuntersuchung ab dem
Alter von 35 Jahren mit allenfalls
Basismammographie
• Jährliche klinische Untersuchung der
Brust ab dem Alter von 30-35 Jahren
• Prostatakrebs-Screening ab dem
Alter von 40-45 Jahren bei BRCA2-
Mutationsträgern, allenfalls auch bei
BRCA1-Mutationsträgern

Für beide Geschlechter sind ab dem Alter von 30 bis 35 Jahren auch jährliche Haut- und Augenhintergrundsuntersuchungen bezüglich des erhöhten Melanomrisikos bei BRCA2-Mutationsträgern empfohlen.
Im klinischen Alltag berücksichtigen wir in der Schweiz grösstenteils die oben genannten Richtlinien in der Betreuung unserer Patientinnen und Patienten. Ein Unterschied besteht aber im Einsatz der bildgebenden Verfahren in der Überwachung hinsichtlich Mammakarzinomrisikos, siehe (Tab. 2). Hier sind die in der jeweiligen Risiko- und Alterskategorie von den Krankenkassen aktuell obligat rückvergüteten Vorsorgeuntersuchungen zusammengefasst. Eine MRI-Untersuchung wird bei BRCA1/2-Mutationsträgerinnen und ihren Töchtern oder Schwestern ab dem Alter von 30 Jahren bis 50 Jahren, gegebenenfalls bis 60 Jahren vergütet. Bei Frauen mit einer TP53-Mutation, also einem SBLA-Syndrom (siehe auch Tab. 3) mit häufig sehr frühem Erkrankungsalter und ihren Töchtern oder Schwestern werden MRIs aber bereits ab dem Alter von 20 Jahren routinemässig rückerstattet. In einer besonderen Situation kann jeweils eine spezifische Kostengutsprache im Einzelfall angefragt werden. In der Regel fängt man mit der Bildgebung 5 bis 10 Jahre vor der Diagnosestellung bei der jüngsten Erkrankten an.
Aufgrund des oben beschriebe-nen Tumorentstehungsmechanis-
mus, hängt das Risiko für die Krebserkrankung nicht nur von der genetischen Prädisposition ab, sondern auch Umwelt- und Lebensstilfaktoren können einen Einfluss haben. Es zeigt sich insbesondere eine Reduktion des Brustkrebserkrankungsrisikos bei Mutationsträgerinnen durch körperliche Aktivität und gesundes Körpergewicht, ähnlich wie in der Allgemeinbevölkerung. Einen Übersichtsartikel auf Deutsch über die Auswirkungen des Lebensstils bei BRCA-Mutationsträgerinnen wurde mit entsprechenden Literaturangaben im Leading Opinions Gynäkologie und Geburtshilfe 3/2017 publiziert (19).
Zu beachten gilt auch ein Risiko für autosomal-rezessive Erkrankungen bei Nachkommen, wenn der Partner ebenfalls Träger einer Mutation in demselben Gen sein sollte. Biallelische Mutationen im BRCA2-Gen führen zur Fanconi-Anämie und biallelische BRCA1-Mutationen können zu einer Fanconi-Anämie ähnlichen Erkrankung mit Mikrozephalie, Kleinwuchs, Entwicklungsrückstand und Krebsprädisposition führen (20).
Bei nachgewiesener Mutation kann sich zudem die Therapie bei einem Karzinom ändern (z. B. Chemotherapie mit Cisplatin oder Therapie mit PARP-Inhibitoren bei BRCA1- oder -2-Mutationen; Zurückhaltung mit Bestrahlung bei TP53 und biallelischen ATM-Mutationen).

Hochdurchsatzsequenzierung bei Verdacht auf hereditäres Ovarial- und Mammakarzinom

Neben den Genen BRCA1 und BRCA2 sind aktuell weitere hochpenetrante Gene bekannt, welche mit einem stark erhöhten Erkrankungsrisiko für Brust- oder Eierstockkrebs assoziiert werden. Da Mutationen in diesen Genen auch mit klaren klinischen Konsequenzen im Sinne von Vorsorgeuntersuchungen oder chirurgischen Massnahmen für damit assoziierte spezifische Krebserkrankungen verbunden sind, wird in der gängigen Praxis zunehmend eine Testung einer Gruppe von Genen durchgeführt, anstelle von lediglich einer BRCA1/2-Testung. Die genaue Anzahl der Gene, die in Frage kommen, richtet sich nach der individuellen persönlichen Anamnese und der Familienanamnese. Generell wird aktuell empfohlen eine Gruppe von Genen mit gut bekannten Erkrankungsrisiken und entsprechend vorgeschlagenen Vorsorgeuntersuchungen/ Massnahmen (nach ESMO/NCCN guidelines) im Falle einer detektierten Mutation zu testen (Empfehlung SAKK) und NICHT ein möglichst breites Panel von Genen mit wenig klinischer Relevanz. Unter folgendem Link finden Sie auf der SAKK-Homepage weitere Informationen: https://www.sakk.ch/sites/default/files/2018-11/CPTC_Network_statement_on_panels_combined.pdf

Bei hereditärem Brustkrebs sind dabei folgende Gene zu nennen: BRCA1/2, ATM, CHEK2, PALB2, PTEN, TP53, STK11, CDH1 (bei lobulärem Brustkrebs), beim hereditären Ovarialkarzinom sind es die Gene BRCA1/2, BRIP1, Lynch-Syndrom-Gene (MLH1, MSH2, MSH6), RAD51C und RAD51D. Laut aktueller Analysenliste kostet die Analyse von 1-10 Genen mittels Hochdurchsatzsequenzierung im Grundpreis 2900.- CHF, für 11-100 Gene 3300.- CHF. Zur Überprüfung einer detektierten Sequenzvariante oder Exon-Deletion- oder Duplikation können zusätzliche Analyseschritte mittels Sanger-Sequenzierung der entsprechenden Stelle bzw. mittels MLPA notwendig werden mit entsprechend höheren Kosten, so dass die Gesamtkosten einer Abklärung auf bis zu ca. CHF 4000.- zu stehen kommen. Je nach Anamnese bzw. Familienanamnese (4) sollte nach Artikel 12d KLV eine genetische Testung bei Patienten und Angehörigen ersten Grades von der Krankenkasse übernommen werden, wenn die Indikation dazu durch einen Facharzt medizinische Genetik oder ein Mitglied des «Network for Cancer Predisposition Testing and Counseling» der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK) gestellt wird. Bei Unklarheiten hinsichtlich Indikation oder Erfüllung der WZW-Kriterien wird das Einholen einer Kostengutsprache empfohlen.
Eine genetische Beratung vor der genetischen Testung mit Besprechung der möglichen Konsequenzen eines pathologischen Befundes in allen im Panel vorgeschlagenen Genen und der Möglichkeit eines eventuellen unklaren Befundes ist von grosser Wichtigkeit. Bei BRCA1 und 2 ergeben sich in ca. 5% unklare Resultate, bei grösseren Genpanels bis zu 30%. Je nach Situation und Wunsch des Patienten kann es auch sinnvoll sein, nur die Gene BRCA1/2 zu testen oder auch stufenweise vorzugehen. Dabei gilt v.a. auch zu beachten, dass Mutationen in den oben aufgeführten Genen nicht nur zu einem erhöhten Mamma- und Ovarialkarzinomrisiko führen, sondern auch mit anderen Krebserkrankungen, je nach Mutation bereits im Kindesalter, assoziiert werden (Tab. 3). Das Wissen bezüglich spezifischer Erkrankungsrisiken je nach Mutation wird jedoch mit grosser Wahrscheinlichkeit zunehmen/bzw. sich ändern und vor der genetischen Beratung v.a. im Falle eines pathologischen Befundes muss die aktuelle Literatur jeweils konsultiert werden.
Wie oben erwähnt, sollte auch im vornherein darauf hingewiesen werden, dass ein unklarer Befund folgen kann. Je mehr Gene untersucht werden, umso höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine seltene Genvariante unklarer Krankheitsrelevanz identifiziert wird. Nach aktuellem Wissensstand kann der Befund dann noch nicht klassifiziert werden, ob es sich um eine pathogene oder benigne Genvariante handelt, so dass eine «variant of un-known significance = VUS» befundet wird. Aufgrund einer unklaren Variante sollen keine Konsequenzen, wie z.B. prophylaktische Operationen oder die Testung von gesunden Angehörigen, gezogen werden. Auch muss dem Patienten mitgeteilt werden, dass im Falle eines unauffälligen Resultates eine genetische Prädisposition dennoch nicht ausgeschlossen werden kann.