Hintergrund

Multimorbidität und Polypharmazie

Der Anteil an Patienten und Patientinnen mit Multimorbidität, das heisst zwei oder mehr gleichzeitig vorliegenden chronischen Erkrankungen, ist mit knapp einem Viertel hoch und steigt mit dem Alter deutlich an (1). In der Schweiz ist jede/r zweite Patient/-in in der Hausarztpraxis von Multimorbidität betroffen, und im höheren Alter ist Multimorbidität die Regel und nicht die Ausnahme; in der Altersgruppe von 61–80 Jahren liegt der Anteil mit Multimorbidität bei 72 % und steigt bei den > 80-Jährigen auf 86 % an (2). Durch die Zunahme von behandlungsbedürftigen Erkrankungen nimmt auch die Anzahl an regelmässig eingenommen Medikamenten zu.

Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Medikamenten wird als Polypharmazie bezeichnet. Obwohl es keine allgemein gültige Grenze und keine einheitliche Zählweise gibt, wird Polypharmazie am häufigsten als die gleichzeitige Einnahme von fünf oder mehr Medikamenten definiert (3). Polypharmazie ist ein häufiges Phänomen und betrifft gemäss einer Metaanalyse geschätzt 37 % der Patient/-innen. Mit steigendem Alter nimmt die Prävalenz weiter zu, so sind Patient/-innen
≥ 65 Jahre bereits mit 45 % betroffen (3).

Leitliniengetreue Behandlung

Klinische Evidenz ist hauptsächlich auf einzelne Krankheiten ausgerichtet und viele randomisierte kontrollierte Studien (RCTs), welche als Goldstandard für Evidenz gelten, schliessen ältere polymorbide Patient/-innen mit Polypharmazie aus. So ist gemäss der systematischen Review von Van Spall et al. in RCTs das Alter über 65 Jahre bei 38.5 % ein Ausschlusskriterium, eine Polymedikation bei 54.1 % und eine Polymorbidität bei 81.3 % (4). Mit besonders vielen Ausschlusskriterien sind Medikamenteninterventionsstudien assoziiert (relatives Risiko [RR] 1.35 und 1.26). Somit können Erkenntnisse aus RCTs über die zu erwartende Wirksamkeit von Medikamenten nicht auf alle Patientengruppen übertragen werden (4).

Auch Guidelines geben Empfehlungen meist nur zu einzelnen Erkrankungen und befassen sich nicht mit den Bedürfnissen älterer Patient/-innen mit komplexen Komorbiditäten und/oder Polypharmazie. Von den Guidelines zu neun häufigen chronischen Erkrankungen (Diabetes mellitus, arterielle Hypertension, Arthrose, Osteoporose, COPD, Vorhofflimmern, chronische Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypercholesterinämie), welche in der Hausarztpraxis behandelt werden, geben sieben Empfehlungen für ältere Patient/-innen, sieben für Patient/-innen mit mehreren Erkrankungen, vier für ältere Patient/-innen mit mehreren Erkrankungen; sieben geben spezielle Empfehlungen für Patient/-innen zur Behandlung in Kombination mit einer zusätzlichen Erkrankung und vier zur Behandlung bei mehreren gleichzeitig vorliegenden Erkrankungen (5). Fehlende Empfehlungen für Patient/-innen mit Multimorbidität können zur Verschreibung einer Vielzahl von Medikamenten führen mit kompliziertem Einnahmeschema und hoher Belastung, was folglich die Selbständigkeit und Adhärenz erschwert (6). Die Empfehlungen von Guidelines umfassen zudem häufig den Neustart, jedoch selten das Beenden von Therapien.

Identifikation potenzieller Medikamenten­interaktionen

Einige unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind nicht vorhersehbar (z. B. erstmalig auftretende allergische Reaktionen) und dadurch nicht vermeidbar. Da Medikamenteninteraktionen hingegen grundsätzlich vorhersehbar und somit vermeidbar sind, gibt es Bestrebungen, diese zu identifizieren und zu reduzieren. Computerprogramme zur Interaktionsprüfung werden zunehmend als klinische Entscheidungshilfen angewendet mit der Absicht, Medikamenteninteraktionen zu verhindern. Es gibt diverse Programme zur Überprüfung von Medikamenteninteraktionen, sowohl als Onlineanwendungen als auch integriert in Klinikinformationssysteme (KIS). Praxisinformationssysteme von Hausarztpraxen haben nicht alle ein integriertes Programm zur Interaktionsprüfung. Die Onlineanwendungen sind zu einem grossen Teil kommerziell, benötigen meistens eine Registrierung, sind teils kostenpflichtig und manchmal auch als Applikation für das Smartphone vorhanden (Tab. 1).

Qualitätsindikator SGAIM

Die Schweizerische Gesellschaft für Allgemeine Innere Medizin (SGAIM) hat 2021 erstmalig sechs Qualitätsindikatoren für die ambulante und stationäre Behandlung veröffentlicht und das Thema «Medikamenteninteraktionen erkennen und Nebenwirkungen verhindern» als Qualitätsindikator im ambulanten Bereich gewählt (7). Zur Qualitätsverbesserung soll der Anteil an Patient/-innen ≥ 65 Jahre mit Einnahme von ≥ 5 Dauermedikamenten mit einer Konsultation dienen, bei denen in den letzten 12 Monaten eine Medikamentenprüfung mit Interaktionsprüfung erfolgte. Ziel der Kampagne ist es, durch die systematische Kontrolle der Medikamente (Medikamentenreview) die korrekte Indikation, die gewünschte Wirkung und mögliche Nebenwirkungen zu hinterfragen und gegeneinander abzuwägen. Mögliche Medikamenteninteraktionen sollen entdeckt werden und durch eine Anpassung der Medikation beseitigt und gegebenenfalls verhindert werden. Patient/-innen sollen in den Entscheidungsprozess miteinbezogen werden, und somit soll die Notwendigkeit und der Zweck ihrer Medikation besser nachvollziehbar sein, was wiederum die Therapieadhärenz fördern soll. Patient/-innen können in diesem Rahmen auch selbst wahrgenommene potenzielle Nebenwirkungen thematisieren und sollen dadurch insgesamt zufriedener mit der Therapie sein (7).

Basierend auf der Kampagne der SGAIM sollen deswegen in dieser Arbeit die Medikamenteninteraktionen und die Interaktionsprüfung im ambulanten (hausärztlichen) Klinikalltag in der besonders betroffenen Gruppe der älteren Patient/-innen mit Polypharmazie analysiert werden. Es gibt aus der Schweiz nur eine Studie zu Medikamenteninteraktionen im ambulanten Bereich (8). Zur Anwendung des SGAIM-Qualitätsfaktors in der Hausarztpraxis gibt es noch keine Daten.

Methode

Setting und Studienpopulation

Die Studie wurde in einer Gruppenhausarztpraxis mit sechs praktizierenden Ärzten und Ärztinnen mit dem Facharzttitel Allgemeine Innere Medizin durchgeführt, welche in der Stadt Basel in einem Gebiet mit hoher soziokultureller Durchmischung liegt. Eingeschlossen wurden alle Patient/-innen ≥ 65 Jahre alt mit ≥ 5 Medikamenten, welche einen Sprechstundentermin in der Hausarztpraxis im Zeitraum vom 1.1.2022 bis 31.12.2022 hatten. Die Patient/-innen wurden retrospektiv im Frühjahr 2023 anhand der elektronischen Patientenagenda mit der Praxis Software Vitodata® identifiziert. Die Erfassung der Patientencharakteristika umfasste Alter, Geschlecht, Wohnform (zu Hause oder Alters- und Pflegeheim) und Anzahl Medikamente.

Zum Einschluss führte nur eine Dauermedikation, welche in der elektronischen Krankengeschichte festgehalten war. Bedarfsmedikation und pausierte Medikamente wurden nicht berücksichtigt, ebenso wenig wie nicht rezeptpflichtige «over the counter»-Medikation. Medikamente, die keine oder lediglich geringfügige systemische Wirksamkeit haben, wurden ebenfalls nicht berücksichtigt. Hierzu zählten Inhalativa, Externa (Salben und Gels), Augentropfen, Suppositorien und Vaginalcremes und -zäpfchen. Nahrungsergänzungsmittel und Substitutionstherapien (Eisen-, Calcium- und Magnesiumpräparate, Vitamin D und Vitamin B12).

Software zur Interaktionsprüfung

Zur Erfassung der Medikamenteninteraktionen wurde die Onlineanwendung compendium.ch (nachfolgend Compendium®) verwendet (https://compendium.ch/). Das Compendium® beinhaltet die Arzneimittelinformationen zu den in der Schweiz zugelassenen Medikamenten. Es verfügt mit dem Clinical Decision Support Check (CDS.CE-Check) über eine Anwendung zur Medikamenteninteraktionsprüfung. Alle in der Schweiz zugelassenen Ärzt/-innen können sich mit ihrer Global Location Number (GLN) kostenlos bei Compendium® registrieren und erhalten dadurch ­Zugang zu den verschiedenen Anwendungen, unter anderem zur Medikamenteninteraktionsprüfung. Interaktionsmeldungen werden vom Compendium® entsprechend dem Schweregrad folgendermassen eingeordnet: Tab. 2.

Statistik

Deskriptive Daten werden präsentiert als Anzahl und Prozent für kategorische Variablen und Durchschnitt mit Standardabweichung (SD) für kontinuierliche Variablen. Multivariate Regression werden als Odds Ratio (OR) mit Konfidenzintervall (CI) und entsprechendem p-Wert angegeben. Ein p-Wert < 0.05 wurde als statistisch signifikant betrachtet. Für die Berechnungen wurde das Statistikprogramm R verwendet.

Resultate

Im untersuchten Zeitraum wurden insgesamt 4546 Patient/-innen von den sechs Arztpersonen behandelt. Davon waren 226 (5.1 %) Patient/-innen ≥ 65 Jahren und hatten zudem eine Dauermedikation mit ≥ 5 Medikamenten. Von den 226 Patient/-innen nahmen 188 (83.2 %) eine Medikamentenkombination ein, welche bei der Überprüfung im Computerprogramm Compendium® eine Interaktionsmeldung auslöste, wobei nur bei 3 Individuen die Interaktion von der Software als «schwer» bewertet wurde. Die Details bezüglich Patientencharakteristika und der Interaktionsmeldungen sind in Tab. 3 dargestellt.

An Interaktionsmeldungen beteiligte ­Wirkstoffgruppen

In Tabelle 4 sind die an den Interaktionsmeldungen beteiligten Wirkstoffgruppen aufgelistet. Diuretika sind mit fast einem Fünftel am häufigsten an Interaktionsmeldungen beteiligt. Fast ebenso häufig sind Wirkstoffe, welche nicht als eigene Wirkstoffgruppe aufgeführt wurden («andere»). Bei mittelschweren und schweren Interaktionen sind Antidepressiva am häufigsten identifiziert worden (Tab. 4).
Zur Prüfung von möglichen Assoziationen wurde eine multivariable Analyse durchgeführt. Die Auswertungen ergaben keine statistisch signifikante Assoziation vom Alter, Geschlecht oder von der Wohnsituation zum Vorkommen von Interaktionsmeldungen, auch nicht bezüglich Vorkommen von mittelschweren oder schweren Interaktionsmeldungen (Tab. 5).

Fallbeschreibung einer schweren Interaktion: Amiodaron–Citalopram

Effekt: QT-Zeit-Verlängerung
Es handelte sich um eine Patientin mit mittelschwerer Mitralinsuffizienz und intermittierendem Vorhofflimmern, bei welcher ein Schrittmacher (DDD) implantiert worden war. Sie wurde aufgrund eines Brady-Tachy-Syndroms mit Amiodaron behandelt und war frequenzkontrolliert. Citalopram wurde erst im Verlauf wegen einer depressiven Verstimmung eingesetzt.

Klinische Konsequenz
In diesem Fall war die Interaktionsmeldung mit der Warnung vor einer QT-Zeit-Verlängerung gerechtfertigt. Die Verlängerung der QT-Zeit im EKG gilt als Indikator für ein erhöhtes Risiko für Torsade-de-pointes-Tachykardien. Die behandelnde Arztperson wurde vom Studienteam informiert. Das QTc Intervall war im EKG mit 492 ms verlängert, weswegen Citalopram in dieser Konstellation gestoppt wurde. Das Risiko für eine QT-Zeit-Verlängerung ist eine sehr häufige Interaktion, die Relevanz ist oft unklar. Wichtig zu erwähnen ist, dass bei einer QT-Zeit-Verlängerung eine Substanz nicht zwingend abgesetzt werden muss. EKG-Kontrollen mit Messung der QT-Zeit im Steady State der QT-verlängernden Substanzen ist oft ausreichend (9).
Bei den anderen beiden «schweren» Interaktionen in der untersuchten Population handelte es sich um einen Patienten mit einer Kombinationstherapie von Trazodon und Clozapin und einer Patientin mit Donepezil und Citalopram. Bei beiden Kombinationen kann es zu einer relevanten QT-Zeit-Verlängerung kommen. Als Konsequenz der Datensammlung wurde die entsprechende Arztperson informiert. Trazodon und Donepezil wurden in der Folge abgesetzt.

Diskussion

Diese retrospektive Studie in einer hausärztlichen Gruppenpraxis untersuchte bei Patient/-innen ≥ 65 Jahre und einer Polypharmazie von ≥ 5 Dauermedikamenten anhand der Software Compendium® zur Medikamenteninteraktionsprüfung die Häufigkeit und den Schweregrad von Medikamenteninteraktionen. Diese Überprüfung von Medikamenteninteraktionen wird von der Schweizerischen Gesellschaft für Allgemeine Innere Medizin (SGAIM) als Qualitätsindikator für die Behandlung der Bevölkerung gelistet. Die Software identifizierte bei 9 von 10 Patienten eine Interaktionsmeldung, wobei die überwiegende Mehrheit als leichtgradig und fraglich klinisch relevant eingestuft wurde. Bei den wenigen mittelschwer oder schwer eingestuften Interaktionsmeldungen waren hauptsächlich Antidepressiva und das Klasse-III-Antiarrhythmikum Amiodaron beteiligt.

Bei der Überprüfung mit einer Interaktionssoftware werden jeweils nur Interaktionen zwischen zwei Medikamenten angezeigt, additive Effekte bei mehr als zwei Medikamenten mit derselben Interaktion werden nicht erkannt (zum Beispiel mehr als zwei QT-verlängernde Medikamente). Die Grunderkrankungen des Patienten oder der Patientin und die Indikation zum Medikamenteneinsatz werden nicht erfasst und können somit auch nicht durch die Software überprüft werden. Dies führt dazu, dass Medikamente, welche bei einer Grunderkrankung (zum Beispiel Nieren- oder Leberinsuffizienz, Zytopenie) kontraindiziert sind, nicht angezeigt werden.

Mehrheitlich leichtgradige Interaktions­meldungen

Die allermeisten Interaktionsmeldungen betrafen leichtgradige Interaktionen. Als Beispiel wird bei der Kombination von einem Betablocker und einem Insulin immer eine Interaktion mit leichtem Schweregrad gemeldet, egal ob es sich um einen kardioselektiven oder nicht kardioselektiven Betablocker handelt. Wenn jedoch eine Indikation für beide Medikamentengruppen besteht, ist die Therapie mit einem kardioselektiven Betablocker medizinisch korrekt und die Meldung somit nicht relevant. Die Interaktionsmeldung ist aufgrund der zu groben Generalisierung, konkret der Zusammenfassung aller Betablocker, in den meisten Fällen überflüssig.

Bei der Kombination von Schilddrüsenhormonen mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) wird die reduzierte Resorption gemeldet. Dies ist korrekt, hat aber in der Praxis dazu geführt, dass Patient/-innen instruiert werden, die Schilddrüsenhormone nüchtern und 30 Minuten vor dem PPI einzunehmen. Wenn dies befolgt wird, fällt die Interaktion weg und ist somit nicht mehr relevant. Die Interaktionsmeldung ist aufgrund des fehlenden Einbezugs des Einnahmezeitpunktes, konkret der nüchternen Einnahme, in den meisten Fällen überflüssig.

Eine weitere häufige Interaktionsmeldung (n = 48) betrifft das erhöhte Risiko einer schweren Hypomagnesiämie bei gleichzeitiger Einnahme von Diuretika und eines PPI. Eine prospektive Studie belegt, dass die Einnahme von PPIs das Risiko einer Hypomagnesiämie in der Allgemeinbevölkerung erhöht, insbesondere bei längerer Einnahmedauer des PPI und gleichzeitiger Einnahme von Schleifendiuretika (10). Eine schwere Hypomagnesiämie tritt aber sehr selten auf, und Hospitalisationen aufgrund einer durch PPI verursachten Hypomagnesiämie sind eine Rarität. Es ist somit fraglich, ob die 2011 durch die Food and Drug Administration (FDA) empfohlene Überwachung der Ma­gnesiumkonzentration im Plasma bei diesen Patient/-innen verhältnismässig ist (11). Die häufigste Meldung in der Interaktionssoftware ist somit ebenso unverhältnismässig.

Bei den schweren und mittelschweren Medikamenteninteraktionen ist oft (Es-)Citalopram beteiligt. Dies ist vor allem darauf zurückzuführen, dass Citalopram wie viele andere Psychopharmaka zur QT-Zeit-Verlängerung führen und dadurch das Risiko für eine Torsade-de-pointes-Tachykardie erhöhen kann. Die Häufigkeit von Torsade-de-pointes-Tachykardien bei Arzneimitteln nicht kardialer Indikation wird in der Fachinformation im Compendium® mit 1:10 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Einen Einfluss auf die häufigen Interaktionsmeldungen hat sicher auch, dass Citalopram als Erstlinientherapie für verbreitete Krankheiten wie Depressionen und Angststörungen oft eingesetzt wird, sodass entsprechend viele Interaktionsmeldungen ausgelöst werden. Hinzu kommt, dass fast alle Antidepressiva eine QT-Zeit-Verlängerung verursachen können (Ausnahmen z. B. Agomelatin Valdoxan®, Vortioxetin Brintellix®, Johanniskraut) und es somit wenig Alternativen gibt, wenn eine behandlungsbedürftige Depression vorliegt.

Software zur Interaktionsprüfung nicht perfekt

Da die meiste Software zur Interaktionsprüfung kommerziell und oft kostenpflichtig ist, haben die Anbieter ein Interesse daran, sich juristisch abzusichern. Möglichst keine Interaktionsmeldung zu verpassen, hat daher Priorität vor praxisrelevanten Informationen. Für eine höchstmögliche Sicherheit sind falsch negative (verpasste) Interaktionsmeldungen schwerwiegender als falsch positive (überflüssige), weshalb Sensitivität der Spezifität vorgezogen wird. Dies führt zu einem sehr engmaschigen Netz an Interaktionsmeldungen und einer konservativen Risikoeinschätzung mit vielen Aufforderungen zu Vorsichtsmassnahmen. Der Hersteller der Website des Compendium® verweist ebenfalls darauf, dass die Anwendung nicht benutzt werden darf, um automatische Therapieentscheidungen abzuleiten und die Verantwortung immer bei dem oder der verschreibenden Arzt oder Ärztin liegt.

Eine Studie von Tukukino et al. aus Schweden befasste sich mit der Fragestellung, welche medizinisch gerechtfertigten Handlungen Interaktionswarnungen erfordern und wie mit diesen umgegangen wird (12). Die Autor/-innen konnten zeigen, dass die meisten Interaktionsmeldungen im klinischen Kontext nicht relevant waren oder durch den oder der behandelnden Arzt oder Ärztin bereits angegangen wurden, sei es durch Labor-, EKG- oder klinische Kontrollen. Nur etwa 1 von 10 Interaktionsmeldungen erforderte zusätzlich eine Handlung, vor allem bei schwerwiegenderen Interaktionsmeldungen: bei 44 % in der Kategorie «schwer», bei 16 % der Kategorie C «mittel» im Vergleich zu 0 % in der Kategorie «leicht». Die einzuleitenden Massnahmen umfassten den Wechsel zu einem anderen Medikament der gleichen Wirkstoffgruppe, der getrennten Einnahme der Medikamente, dem Durchführen einer Laboruntersuchung und Einholen von weiteren Informationen (12).

Diese Ergebnisse lassen sich gut mit unseren Erkenntnissen vereinbaren und zeigen, dass viele Interaktionsmeldungen durch weitere patientenspezifische Informationen (Indikation, Co-Medikation, Intervention, Erkrankung, Dosierung, Einnahmezeitpunkt) und bereits bestehende Kontrollen (Labor, EKG, klinische Kontrollen) keine Handlung erfordern und somit die klinische Relevanz kontrolliert ist.

Interaktionsprüfungsprogramme könnten vermutlich bessere und vor allem spezifischere Ergebnisse liefern, wenn sie auf mehr Informationen Zugriff hätten (z. B. Nierenfunktion, Elek­trolyte, INR, TSH, Spiegelbestimmungen, QT-Zeit im EKG, Medikamentendosierung, Einnahmezeitpunkt). Es stellt sich dann aber die Frage der Machbarkeit und der Anwenderfreundlichkeit, denn nur wenn diese Daten automatisiert in die Interaktionsprüfung miteinbezogen werden könnten, wäre ein tatsächlicher Nutzen und eine Zeitersparnis vorhanden; die manuelle Eingabe der Daten nimmt mehr Zeit in Anspruch als die Überlegungen zur patientenbezogenen Relevanz durch die behandelnden Ärzt/-innen.

Evidenz zu Medikamenteninteraktionen ­mehrheitlich im Spital erhoben

Beim Vergleich zum Vorkommen von Medikamenteninteraktionen ist es entscheidend, potenzielle Medikamenteninteraktionen, also Meldungen von Programmen zur Interaktionsprüfung, zu unterscheiden von tatsächlich eingetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen durch eine Medikamenteninteraktion, denn hier zeigt sich eine deutliche Diskrepanz. Im Spital werden gemäss einer Metaanalyse bei 33 % der Patient/-innen potenzielle Medikamenteninteraktionen gefunden (13). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch eingetretene Medikamenteninteraktionen sind hingegen für 1.1 % der Spitaleinweisungen verantwortlich und treten bei 1 % der hospitalisierten Patient/-innen auf (14, 15).

Die grosse Differenz an potenziellen Medikamenteninteraktionen und tatsächlich eingetretenem Schaden durch Medikamenteninteraktionen deutet darauf hin, dass Interaktionsmeldungen allein kein idealer Prädiktor für unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind. Um unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Medikamenteninteraktionen zu verhindern, reicht es also nicht aus, die Anzahl potenzieller Medikamenteninteraktionen zu überwachen und zu minimieren. Dies würde einen grossen Aufwand bedeuten, ohne dass ein Nutzen dadurch sicher wäre, und könnte auch zu unnötigem Medikamentenwechsel führen.

Pharmakologische Interaktionen wurden bisher grossmehrheitlich im Spital untersucht. Unsere Studie ist die erste, die den Qualitätsindikator der Medikamenteninteraktionsprüfung der SGAIM in der Hausarztpraxis anwendet. Das regelmässige Überprüfen der Medikation auf Interaktionen scheint zunächst ein geeigneter Indikator für eine qualitativ gute medizinische Betreuung zu sein, da unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Medikamenteninteraktionen vermeidbar sind. Der Indikator ist zwar einfach messbar, misst aber nicht die Qualität, sondern ist ein behelfsmässiger Stellvertreter dafür. Es benötigt also immer zwingend die behandelnden Ärzte/-innen, welche mit den vorhandenen Informationen die Interaktionsmeldung überprüfen und mithilfe ihres klinischen Wissens einordnen können.

Stärken und Limitationen

Ein Pluspunkt der Studie ist, dass zur Interaktionsprüfung mit dem Compendium® ein Programm benutzt wurde, das für alle Schweizer Ärzt/-innen kostenlos zugänglich ist und alle in der Schweiz zugelassenen Medikamente beinhaltet. Das Programm wurde (in seiner erweiterten Version Pharmavista) bereits auf seine Qualität geprüft und hat im Vergleich zu anderen international häufig verwendeten Programmen (Drug Interaction Facts, Drug-Reax und Lexi-Interact) gut abgeschnitten (16). Diese Daten stammen allerdings aus dem Jahre 2008, und die damals untersuchten Tools wurden in der Zwischenzeit stetig weiterentwickelt und erweitert. In der Schweiz durchgeführte Studien zu Medikamenteninteraktionen verwendeten ebenfalls die erweiterte Version des Compendium®, sodass sich die Ergebnisse gut untereinander vergleichen lassen (8, 17). Eine nicht in der Studie verwendete Software ist erwähnenswert: Lexicomp von UptoDate. In Lexicomp-interact ist in der Regel sowohl der pathophysiologische Zusammenhang als auch die Quantifizierung mittels Änderung in % der Cmax/AUC kurz angegeben und mit entsprechenden Studien referenziert.

Da nur die Dauermedikation untersucht wurde, sind Medikamentengruppen, welche oft als Bedarfsmedikation oder nur kurzzeitig eingesetzt werden, in dieser Studie nicht genügend untersucht, obwohl diese auch relevante Medikamenteninteraktionen verursachen können, wie zum Beispiel Antibiotika oder Analgetika. NSAR waren die Medikamentengruppe, welche am häufigsten zu Hos­pitalisationen aufgrund Medikamenteninteraktionen führte (14). Wenn eine jährliche Interaktionsprüfung wie von der SGAIM empfohlen durchgeführt wird, werden zeitlich begrenzt eingesetzte Medikamente jedoch auch nicht erfasst und die entsprechenden Interaktionen nicht gefunden – falls sie nicht sowieso schon bekannt sind. Eine klare Schwäche der Studie ist das Setting in nur einer hausärztlichen Gruppenpraxis in einer urbanen Umgebung. Deswegen sind die Resultate nicht generalisierbar, jedoch ein erster Hinweis, was der von der SGAIM vorgeschlagene Qualitätsindikator in der täglichen Praxis bedeuten kann.

Zukünftige Studien in grösseren Populationen können inskünftig ein klareres Bild zeichnen, welches Potenzial die Empfehlungen der Messung von Medikamenteninteraktionen zur Verbesserung der Behandlungsqualität hat.

Zusammenfassend für die Klinik scheint das regelmässige Überprüfen der Medikation auf Interaktionen zunächst ein geeigneter Indikator für eine qualitativ gute medizinische Betreuung zu sein, da unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Medikamenteninteraktionen vermeidbar sind. Die verschiedenen verfügbaren Programme zur Medikamenteninteraktionsprüfung sind jedoch alle nicht unfehlbar, und es gibt einzelne Interaktionen, welche nicht erkannt und gemeldet werden. Häufig treten Meldungen auf, welche nach klinischer Beurteilung als nicht relevant eingestuft werden und keine Handlung erfordern. Gemessen werden kann also lediglich, ob eine Überprüfung der Medikamenteninteraktionen durchgeführt wurde. Nicht gemessen wird damit, ob ein qualitativ gutes Programm benutzt wurde, ob die Interaktionsmeldungen korrekt interpretiert und eingeordnet wurden, ob die Nutzen-Schaden-Bilanz nachvollziehbar gezogen wurde, alternative Medikamente geprüft und entsprechende Kontrollen veranlasst wurden

Fallbericht

Anamnese

Ein 81-jähriger Patient wird mit Schüttelfrost, Appetitlosigkeit, Obstipation sowie seit einigen Tagen bestehendem Schwindel und Nausea notfallmässig vom Hausarzt auf die Innere Medizin zugewiesen.
Auf der Notfallstation berichtet der 81-jährige Patient über gastrointestinale Beschwerden mit Nausea, gastroösophagealem Reflux seit wenigen Tagen sowie von einmaligem Erbrechen am Vortag. Im Laufe der letzten 3 Monate ist es zu einem massiven ungewollten Gewichtsverlust von ungefähr 28 kg gekommen. Der letzte Stuhl wurde vor ungefähr 1 Woche abgesetzt. Dieser war von normaler Konsistenz, ohne Blutbeimischung. Kopfschmerzen, Husten, Bauchschmerzen oder Dysurie wurden allesamt verneint.

Vorgeschichte

Der bis anhin rüstige Physiker lebt seit seiner Pensionierung vorwiegend in einer ländlichen Region in Südfrankreich. Er erzählt, dass er dort einheimische Bauern unterstützt, indem er deren Produkte wie Honig, Milch- und Fleischprodukte (Abb. 1) kauft und konsumiert.
Vor 3 Monaten wurde die Neudiagnose eines ossär metastasierten high-grade Urothelkarzinoms des Pyelons links gestellt (Abb. 2). Die Behandlung dieser Erkrankung erfolgt in der Schweiz. Eine palliative Systemtherapie mit Carboplatin/Gemcitabine wurde eingeleitet.

Zudem erfolgte eine palliative Radiotherapie der ossären Metastasen in der LWS und im Beckenbereich. Unter dieser tumorspezifischen Therapie entwickelte der Patient eine schwere ­Hämatotoxizität mit nachgewiesener Panzytopenie. Im Rahmen dieser vorübergehenden Immunsuppression kam es trotz vierfacher Impfung gegen SARS-CoV-2 und einmalig stattgehabter SARS-CoV-2-Infektion drei Wochen vor der aktuellen Hospitalisation zu einer Reinfektion. Klinisch zeigte sich ein milder Verlauf, trotzdem wurde in Anbetracht der Tumorerkrankung eine fünftägige Behandlung mit Paxlovid eingeleitet. Danach kam es zu einer raschen Erholung, sodass wir nicht davon ausgehen, dass es sich damals bereits um eine Listerien-Infektion gehandelt hat. Weiter zeigte sich bei bereits bekannter Refluxösophagitis in einer Kontrollgastroskopie ein CMV-positives Magenulkus, welches adäquat mit Valganciclovir behandelt wurde. Nach vollständiger Erholung und laboranalytischer Regredienz der Neutropenie konnte die Chemotherapie 1 Woche vor Eintritt wiederaufgenommen werden.

Status

Bei Eintritt war der Patient in reduziertem Allgemeinzustand, subfebril mit einer Körpertemperatur von 37.9° C und hypoton (Blutdruck 85/52 mmHg) sowie tachykard (110 Schläge pro Minute). Die periphere Sauerstoffsättigung lag bei 97 % unter Raumluft. Der Patient wirkte dehydriert mit trockenen Schleimhäuten. Es fanden sich im Status keine wegweisenden Auffälligkeiten, insbesondere keine neurologischen Defizite und kein Meningismus.

Befunde

Laboranalytisch zeigte sich ein panzytopenes Blutbild mit einer Leukozytopenie (3.1 x 103/µl), einer schweren Lymphopenie (0.06 x 103/µl), Thrombozytopenie (30 x 103/µl), schwerer Anämie (Hämoglobin 69 g/l) und gleichzeitig erhöhten Entzündungswerten (CRP 115 mg/l). In der Abdomensonographie war kein eindeutiger Infektfokus eruierbar. Ein Harnstau bei tumorbedingt einliegendem Doppel-J-Katheter war nicht ersichtlich.

Differenzialdiagnostik und Therapie

Nach Abnahme von Blut- und Urinkulturen erfolgte entsprechend der prädisponierenden Faktoren eine empirische antibiotische Therapie mit Ceftriaxon intravenös bei Verdacht auf einen unklaren Infekt, wahrscheinlich urogenitalen Ursprungs. Bei einem Hämoglobin von < 70 g/l und bestehender Anstrengungsdyspnoe wurde ein Ery­throzytenkonzentrat transfundiert.

Der Patient wurde aufgrund der fortgeschrittenen Tumorerkrankung und des deutlich reduzierten Allgemeinzustandes auf der Palliativstation hospitalisiert. Ein neuerlicher nasopharyngealer Abstrich zeigte keinen Nachweis von SARS-CoV-2. Nach 24 Stunden konnte sowohl in den aeroben als auch in den anaeroben Blutkulturen ein Wachstum von grampositiven Stäbchen dokumentiert werden. Die weitere Differenzierung identifizierte dabei Listeria monocytogenes. Die antibiotische Therapie wurde anschliessend resistenzgerecht auf Amoxicillin intravenös umgestellt. Trotz adäquater Behandlung zeigte sich klinisch eine zunehmende Vigilanzminderung und Apathie. Am 6. Tag des stationären Aufenthaltes wurde ein generalisierter epileptischer Krampfanfall beobachtet, welcher nach wenigen Minuten mittels Midazolam-Nasenspray durchbrochen werden konnte. Die Lethargie und der epileptische Anfall liessen eine meningeale Beteiligung im Sinne einer Listerien-Meningoenzephalitis vermuten. Gemeinsam mit der Ehefrau wurde in Anbetracht des bekannten metastasierten Tumorleidens auf eine weiter gehende Abklärung mit zerebraler Bildgebung und Liquordiagnostik bewusst verzichtet. Die antibiotische Therapie wurde hingegen unverändert weitergeführt.

Im weiteren Verlauf wurde der Patient zunehmend wacher und zeigte sich in einem gebesserten Allgemeinzustand, sodass die antibiotische Therapie nach drei Wochen gestoppt werden konnte. Schlussendlich bestand die Diagnose einer Listerien-Bakteriämie mit wahrscheinlicher Meningoenzephalitis und eine erneute Panzytopenie im Rahmen der stattgehabten Chemotherapie. Der Patient erholte sich von der Infektion, konnte sich zuletzt wieder selbständig versorgen und daher anschliessend nach Hause entlassen werden.

Hintergrund

Die Listeriose ist eine seltene Infektionskrankheit, welche durch fakultativ anaerobe, grampositive Stäbchen Listeria monocytogenes verursacht wird (1). In der Schweiz gehört die Listeriose zu den meldepflichtigen Infektionskrankheiten. Die jährliche Inzidenz in der Schweiz liegt bei ca. 40–100 Fällen (2). Risikofaktoren sind eine Immunsuppression, Leberzirrhose, Alkoholüberkonsum, der Gebrauch von Protonenpumpenhemmern und ein Alter von über 50 Jahren. Das mediane Alter von Patienten mit einer invasiven Listeriose liegt gemäss USA-FoodNet bei Nicht-schwangeren bei 72 Jahren, rund 30 % der Infizierten sind aber jünger als 65 Jahre alt. Aus diesem Grund werden in den Guidelines der empirischen Meningitistherapie schon ab 50 Jahren Listerien mit eingeschlossen (3.) Weitere prädisponierende Faktoren sind Neugeborene oder eine Schwangerschaft (4). Als häufigste Kontaminationswege für die ubiquitär vorhandenen Bakterien gilt der Verzehr von kontaminierten Nahrungsmitteln wie Milchprodukten, rohem Gemüse oder Fleisch (1).

Verlauf

Eine Listerien-Infektion erfolgt meist über die orale Aufnahme von kontaminierten Lebensmitteln (5). Patienten ohne Risikofaktoren zeigen in der Regel einen asymptomatischen bis selten milden Verlauf in Form einer afebrilen oder febrilen Gastroenteritis. Ebenso wird häufig über eine unspezifische Symptomatik wie Gliederschmerzen und Kopfschmerzen berichtet (6). Die Inkubationszeit beträgt im Mittel 24 Stunden (7). Die Sensitivität für den Nachweis von Listeria monocytogenes im Stuhl ist sehr gering und wird deshalb nicht empfohlen. Jedoch sollen bei entsprechender Prädisposition Stuhlkulturen zum Ausschluss anderer Infektionen wie Clostridium difficile abgenommen werden (1). Unter rein symptomorientierter Therapie klingen die Symptome in der Regel nach weniger als 2 Tagen ab, und die Patienten erholen sich vollständig (7). Bei Vorliegen von Risikofaktoren können hingegen auch schwere Verläufe beobachtet werden.

Die invasive Listeriose

Zur invasiven Listeriose zählt die Listerien-Bakteriämie, die Neurolisteriose sowie die neonatale Infektion. Sehr selten sind auch fokale Listerien-Infektionen wie eine kutane Listeriose möglich (8). Wie in unserer Fallvignette kann die Symptomatik der invasiven Listeriose mit einer milden, febrilen Gastroenteritis beginnen und anschliessend schwere Verläufe annehmen. Patienten mit einer Bakteriämie berichten über Fieber und allgemeine Schwäche sowie teil­weise gastrointestinale Symptome wie Diarrhoe. Die häufigste Manifestation eine Neurolisteriose ist eine generalisierte Meningoenzephalitis (6). Zu der klassischen Symptomtrias der Meningoenzephalitis gehören Meningismus, Fieber und Bewusstseinsstörungen. In einer prospektiven Kohortenstudie aus Frankreich hatten 17 % der 252 Pa- tienten mit einer Neurolisteriose eine Hirnnervenbeteiligung (9). Bei Hirnnervenparesen wird zusätzlich von einer Rhombenzephalitis gesprochen. Ein epileptischer Anfall wurde in 46 der 252 Patienten beschrieben (18 %) (9). Bei klinischem Verdacht auf eine Neurolisteriose soll eine entsprechende Bildgebung mittels MRI und eine Liquordia­gnostik erfolgen.

Therapeutisch wird Amoxicillin eingesetzt, zudem wird häufig aufgrund synergistischer Wirkung Gentamicin hinzugegeben. Eine Alternative zu den Penicillin-Antibiotika ist Sulfamethoxazol/Trimethoprim, wenn möglich auch in Kombination mit Gentamicin. Der Einsatz von Kombinationstherapien beruht vor allem auf Beobachtungsstudien, welche eine Reduktion der Mortalität bei invasiven Infektionen zeigten. Wenn weder Amoxicillin oder Penicillin noch Sulfamethoxazol/Trimethoprim eingesetzt werden können, ist Meropenem eine gute Alternative, nach Möglichkeit auch zusammen mit Gentamicin. In einer retro­spektiven Studie war die Therapie der invasiven Listeriose mit Meropenem aber mit einer höheren Mortalität assoziiert als bei der Behandlung mit Penicillin (10). Linezolid ist ebenfalls aktiv gegen Listerien, die klinische Erfahrung ist aber limitiert auf Fallberichte, und dessen längerer Einsatz ist mit verschiedenen, unter anderem hämatotoxischen Nebenwirkungen assoziiert. Cephalosporine sind unwirksam.

Bei der invasiven Listeriose wird mindestens eine 3- bis 4-wöchige intravenöse Therapie empfohlen (1). Gentamicin sollte aufgrund seiner Oto- und Nephrotoxizität nicht während der ganzen Therapiedauer eingesetzt werden, sondern nur bis zur klinischen Besserung (1).
Die 3-Monats-Mortalität einer Listerien-Bakteriämie ist sehr hoch und liegt bei 46 %, im Falle einer Neurolisteriose bei 30 % (9).

Diskussion

Bei unserem Patienten konnte in den Blutkulturen Listeria monocytogenes nachgewiesen werden. Auch ohne eine entsprechende Diagnostik musste aufgrund des klinischen Verlaufes von einer Listerien-Bakteriämie mit Meningoenzephalitis ausgegangen werden. Unser Patient war erst kürzlich von seinem Hauptwohnsitz in Südfrankreich zurückgekehrt, wo er seine Vorliebe zu Käse und insbesondere Frischkäse auslebte. Dieser zeitliche Zusammenhang sowie die bestehende Immunsuppression im Rahmen der onkologischen Behandlung legen diesen Kontaminationsweg sehr nahe. Aufgrund der gegebenen Umstände konnten im Ausland keine weiteren lokalen Abklärungen erfolgen.

Das vorbekannte CMV-positive Magenulkus kann als mögliche Eintrittspforte angesehen werden. Obwohl dieses adäquat behandelt wurde, muss davon ausgegangen werden, dass die Schleimhautbarriere nicht vollständig intakt war und als Eintrittspforte für die Listerien gedient haben könnte. Dies lässt sich abschliessend nicht zweifelsfrei klären, könnte jedoch einen Infizierungsweg und weiteren Risikofaktor darstellen. Als weiterer Risikofaktor zeigte sich die regelmässige Einnahme von Protonenpumpenhemmern. Zusammenfassend veranschaulicht dieser Fall den seltenen, jedoch potenziell letalen Verlauf der invasiven Listeriose bei immunsupprimierten und älteren Patienten.

Presentation du cas

Contexte

Il s’  agit d’  un patient de 59 ans, récemment diagnostiqué d’  une maladie de Waldenström. Il est référé dans un centre universitaire pour gestion d’  une diathèse hémorragique et suspicion d’  un syndrome d’  hyperviscosité avec indication à une plasmaphérèse. Les éléments en faveur d’  un syndrome d’  hyperviscosité comprenaient l’  hyperparaprotéinémie, l’  épistaxis et l’  engorgement des veines rétiniennes au fonds d’  œil. Concernant le traitement de la maladie de Waldenström le patient suit un schéma incluant le bortezomib (Velcade®) et dexaméthasone.

Anamnese

A l’  anamnèse, le patient ne reporte pas de symptômes en lien avec un syndrome d’  hyperviscosité, notamment pas de troubles visuels, signes neurologiques ou dyspnée. En revanche, il décrit l’  apparition d’  une épistaxis récidivant depuis environ 2–3 mois ainsi que des ecchymoses d’  apparition spontanée. Il n’  y a pas d’  autres signes d’  une diathèse hémorragique, notamment pas de méléna, hématurie ou saignement prolongé. A noter que le patient a eu une colectomie post-diverticulite en 2019, sans complication hémorragique dans les suites chirurgicales. Il n’  y a pas de pathologie hématologique connue dans la famille.

Status

Au niveau du status, on objective des hématomes aux niveaux des membres, d’  âges différents. Il n’  y a pas de pétéchies ni de purpura. L’  examen ORL ne retrouve pas de saignement. Le status cardiopulmonaire est sans particularité.

Examens Complémentaires

La fonction rénale est conservée, et aucun trouble électrolytique n’  est objectivé. L’  hémogramme retrouve une hémoglobine stable à 74 g/l, avec un hématocrite à 0.23 l/l, des réticulocytes à 17.8 G/l, et des thrombocytes à 126 G/l. Il n’  y a pas d’  éléments en faveur d’  un syndrome de lyse. L’  électrophorèse des protéines met en évidence des protéines totales à 99 g/l avec un pic d’  IgM à 70 g/l. Les tests de la crase démontrent une hémostase altérée avec TP 70 %, INR 1.2, aPTT 51 sec et temps de thrombine 15 sec. Le fibrinogène et les D-dimères sont dans la norme. Le dosage des facteurs de la coagulation retrouve une diminution de l’  activité du facteur VIII (FVIII) coagulant (29 %) et chromogénique, et du facteur von Willebrand (FVW) activé (17 %) et antigénique (20 %).

Diagnostic

Les analyses de coagulation mettent ainsi en évidence un déficit en FVIII et FVW. Le diagnostic différentiel se pose entre une maladie von Willebrand héréditaire et acquise. Au vu de l’  absence d’  antécédent de diathèse hémorragique, et du contexte hémato-oncologique, le diagnostic d’  un déficit acquis secondaire à la paraprotéinémie est suspecté. Le syndrome de l’  hyperviscosité est évoqué au vu d’  une IgM à 70 g/l, d’  une atteinte rétinienne et de l’  épistaxis.

Traitement

L’  indication à la plasmaphérèse, à but d’ épurer la paraprotéine IgM, est double: pour possible syndrome d’ hyperviscosité (niveau d’ évidence 1B) (1) et syndrome de von Willebrand acquise paranéoplasique. La mise en place de l’ accès vasculaire par cathéter de dialyse fémoral est encadrée par un traitement substitutif (Wilate® 3000 UI: FVW et FVIII avec un rapport 1 : 1). Il bénéficie de deux séances de plasmaphérèses avec anticoagulation loco-régionale par citrate et volume plasmatique échangé de 3900 ml par séance composé de 2 culots de plasma frais congelé et 3000 ml d’ albumine 5 % et 500 ml de NaCl 0.9 %.

Chronologie des événements

Après la première plasmaphérèse les protéines totales diminuent de 99 g/l à 79 g/l, puis à 56 g/l après la seconde plasmaphérèse. Les deux séances de plasmaphérèse conduisent également à une rapide réduction des IgM (de 70 g/l à 15 g/l) en raison de la distribution majoritairement intravasculaire des IgM (80 % intravasculaire) avec peu de phénomène de rebond après les traitements. Les tests de la crase objectivent une augmentation du FVIII et FVW (Fig. 1). Le patient peut ainsi regagner son domicile, avec poursuite du traitement hémato-oncologique en ambulatoire.

Revue de la litterature

Facteur von Willebrand (VWF)

Le facteur Von Willebrand (FVW) est une grande glycoprotéine multimérique qui joue un rôle crucial dans le système de coagulation du sang. Il doit son nom au médecin finlandais Erik von Willebrand (1870–1949), qui a été le premier à identifier la pathologie liée à son déficit en 1926, en la différenciant de l’ hémophilie (2, 3).

Le FVW est une protéine complexe dont la structure comprend plusieurs domaines fonctionnels. Il existe dans le sang sous différentes tailles (multimères), allant de formes plus petites à des formes plus grandes, de plus en plus adhésives. La synthèse du FVW a lieu dans les cellules endothéliales et les mégacaryocytes. Il est ensuite libéré dans la circulation sanguine, où il circule jusqu’ à ce qu’ il soit nécessaire à l’ hémostase (4, 5).
L’ une des deux fonctions du FVW est de faciliter l’ adhésion des plaquettes au site de la lésion vasculaire (Fig. 2). Lorsque les vaisseaux sanguins sont endommagés, exposant le collagène sous-jacent, le FVW se lie au collagène et forme un pont entre la paroi du vaisseau endommagé et les plaquettes. Il joue ainsi un rôle clé dans la formation du clou plaquettaire initial sur le site d’ une lésion vasculaire, favorisant l’ adhésion et l’ agrégation des plaquettes. L’ adhésivité du FVW est directement proportionnelle à la longueur des multimères. Le FVW sert aussi de protéine porteuse pour le facteur VIII, un facteur de coagulation important dans l’ hémostase secondaire. Lorsque le FVW se lie au facteur VIII, il le protège d’ une dégradation rapide, prolongeant ainsi sa présence dans la circulation sanguine et renforçant son activité de coagulation. Le FVW, en enrichissant le FVIII au site de lésion vasculaire, contribue également à la production de la fibrine, le tissu protéique qui renforce le bouchon plaquettaire et forme un caillot sanguin plus durable (6). Un déficit en FVW va donc perturber l’ hémostase primaire et secondaire.
Le déficit héréditaire en facteur von Willebrand entraîne un trouble de la coagulation connu sous le nom de maladie de von Willebrand (MVW). La clinique est souvent peu bruyante. On observe des saignements des muqueuses (gencives et épistaxis), des ecchymoses spontanées, des saignement prolongés ou des saignements menstruels abondants. Il existe différents types de MVW congénitale liée à des anomalies quantitatives (dites de type 1 si le déficit est partiel; type 3 si total) ou qualitatives (types 2) du FWV. La forme acquise, nommée syndrome de von Willebrand, est secondaire à plusieurs pathologies sous-jacentes. Dans cette revue de littérature, nous nous focaliserons sur la forme acquise (2, 7).
Dans le syndrome de von Willebrand acquis (SWa), les niveaux ou la fonction du FVW sont compromis en raison d’ une autre affection médicale. Par exemple, des maladies comme les maladies auto-immunes ou certaines tumeurs malignes peuvent entraîner la production d’ anticorps qui ciblent et détruisent le FVW, contribuant ainsi aux tendances hémorragiques.

Déficit acquis en FVW

a. Rappel épidémiologique
Décrit pour la première fois en 1968 dans le contexte d’ un lupus systémique, le SWa est une pathologie rare, dont la prévalence est certainement sous-estimée en raison du fait que ce diagnostic n’ est que peu souvent évoqué, probablement à cause de la grande variabilité des présentations cliniques. Contrairement à la maladie de von Willebrand congénitale, le SWa se manifeste à un âge plus avancé. Typiquement, on ne retrouve pas d’ antécédents familiaux de diathèse hémorragique. La répartition entre hommes et femmes est égale (8, 9).

b. Physiopathologie
Le syndrome de von Willebrand acquis (SWa) est un trouble rare de la coagulation caractérisé par une déficit acquis quantitatif partiel (type 1) ou qualitatif (type 2) du FVW, secondaire à une pathologie sous-jacente. Le SWa est donc une manifestation d’ une autre affection médicale.
L’ étiologie la plus fréquente est la production par le système immunitaire d’ auto-anticorps qui ciblent le FVW. Ces anticorps entraînent une élimination rapide du FVW de la circulation sanguine, réduisant ainsi son taux et altérant sa fonction. Les anticorps peuvent aussi interférer avec la liaison du FVW aux plaquettes ou faciliter sa dégradation, contribuant ainsi à un déficit en FVW fonctionnel.
Dans le contexte de la macroglobulinémie de Waldenström, les anticorps IgM produits par des lymphocytes anormaux peuvent former des complexes immuns avec le FVW. Ces complexes immuns contribuent à la clairance et à la dégradation du FVW, ce qui entraîne une réduction des niveaux et une déficience fonctionnelle.
D’ autres pathologies peuvent entraîner une protéolyse ou une dégradation accrue du FVW. Des enzymes ou des facteurs activés dans le contexte de certaines maladies peuvent cliver les molécules de FVW, les rendant non fonctionnelles.
Dans certains cas, le SWa peut résulter d’ une diminution de la synthèse du FVW par les cellules endothéliales ou les mégacaryocytes, soit dans le cadre de maladies inflammatoires chroniques qui entraînent un stress oxydatif sur les cellules endothéliales, soit par toxicité de certains médicaments. Dans des autres situations, le FVW est absorbé sur la surface de cellules tumorales.
Les conditions cardiaques qui provoquent une augmentation du stress mécanique ou des turbulences dans les vaisseaux sanguins peuvent contribuer au dépliage et à la dégradation des multimères du FVW par la protéine ADAMTS-13. Ce dépliage réduit l’ activité fonctionnelle du VWF, compromettant sa capacité à participer à la formation de caillots sanguins (10, 11).

c. Étiologies (Tab. 1)
Le SWa est associé principalement aux maladies myéloprolifératives (thrombocytémie essentielle, polycythemia vera) et lymphoprolifératives (myélome multiple, macroglobulinémie de Waldenström), aux maladies auto-immunes (lupus, connectivites), et aux maladies cardiovasculaires (sténose aortique, valve mécanique). Certains médicaments ont été associés au développement du SWa, comme par exemple, l’ acide valproïque et la ciprofloxacine. Enfin d’ autres causes plus rares comme l’ hypothyroïdie, ou des infections (virales et parasitaires) ont également été décrites comme étiologies (8, 10–13). La gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MUGS) et le myélome multiple sont les étiologies les plus fréquemment retrouvées (14).

Le SWa peut se manifester sous forme d’ un défaut quantitatif (type 1) ou qualitatif (type 2), en fonction du mécanisme sous-jacent (diminution de la production, augmentation de la clairance, augmentation de la protéolyse, augmentation de l’ absorption). Par exemple, dans le cas de l’ hypothyroïdie, le SWa est généralement de type 1, suggérant une production réduite de FVW. En revanche, les patients présentant des auto-anticorps, une sténose aortique, ou une protéolyse accrue du FVW peuvent présenter un trouble de type 2 (15).
Dans un registre de la Société internationale de thrombose et d’ hémostase (ISTH) (9) qui a rassemblé les données de 211 cas de SWa, les troubles lymphoprolifératifs (y compris les MGUS et le myélome multiple) étaient la maladie sous-jacente la plus fréquente dans 48 % des cas, tandis que les néoplasies myéloprolifératives et les tumeurs solides représentaient 15 % et 5 % des cas, respectivement. Ainsi, 2/3 des cas de SWa sont liés aux maladies hémato-oncologiques.
Dans deux études de 2015, Mital et al. (16, 17) ont objectivés que sur 312 patients atteints de thrombocytémie essentielle (n=170) ou de polycythemia vera (n=142) la prévalence respective du SWa était de 20 % et 12 %.
À noter que le SWa dans les maladies cardiovasculaires n’ a été étudié que très récemment, et que leur proportion est très probablement sous-estimée (18).

d. Manifestations cliniques
La sévérité de la présentation clinique du SWa peut varier considérablement. Certains cas sont asymptomatiques. Les manifestations cliniques typiques sont des saignements cutanéo-muqueux, des pétéchies, des ecchymoses, des saignements gingivaux, des épistaxis, des saignements menstruels abondants et des saignements gastro-intestinaux. La gravité des symptômes peut varier, et les saignements peuvent être spontanés ou excessifs à la suite d’ interventions chirurgicales ou de blessures. La présentation clinique est ainsi très variable, et peut passer inaperçue pendant de nombreuses années (19).

e. Diagnostic
Le diagnostic du SWa se base sur différents tests de laboratoire. Pour identifier un défaut de l’ hémostase primaire, on peut réaliser un test PFA® (Platelet Function Analyzer) qui a une sensibilité de plus de 90 % pour diagnostiquer un déficit en FVW (20). À ce propos, il faut noter que l’ analyse PFA dépend aussi du taux plaquettaire et de l’ hématocrite et que, malgré sa dénomination, il ne permet pas un screening fiable des fonctions plaquettaires. Pour tester l’ hémostase secondaire, on réalise un aPTT qui peut être prolongé car le facteur VIII est lié au FWV.
Plusieurs tests spécifiques évaluent à la fois le niveau et la fonction du FVW pour déceler une diminution du FVW et/ou de son activité fonctionnelle. Les tests clés traditionnels incluent l’ antigène du FVW (VWF:Ag) et la liaison du FVW à son récepteur plaquettaire (glycoprotéine Ib, GPIb), classiquement mesuré à l’ aide du test du cofacteur de la ristocétine (VWF:RCo) et nouvellement à l’ aide de billes couplées avec un récepteur GPIb hyperfonctionnel (VWF:Ac). Il est également essentiel d’ évaluer l’ activité coagulante du facteur VIII (FVIII:C). D’ autres tests fonctionnels, tels que la liaison du FVW au collagène (VWF:CB), doivent également être pris en compte dans des situations complexes. En général, l’ antigène du FVW (VWF:Ag) sera normal ou légèrement diminué, alors que son activité sera-t-elle nettement diminuée (VWF:Ac). Ainsi le ratio VWF:Ac/VWF:Ag est souvent diminué (< 0.7) (21). Il est nécessaire également de réaliser une électrophorèse pour démontrer le déficit des plus grands multimères de FVW. Enfin, il est également possible de mesurer le propeptide du FVW qui permet de distinguer un défaut de production d’ une clearance augmentée (22).
Il existe ainsi plusieurs tests de laboratoire différents dont aucun n’ est très spécifique. Il faut ainsi analyser les multiples tests réalisés, étudier la chronologie des symptômes (notamment l’ âge auquel les premiers symptômes sont apparus), et mener une anamnèse familiale précise afin de préciser au mieux le diagnostic. Il est important de différencier une maladie de von Willebrand congénitale, d’ une forme acquise, car le traitement varie considérablement. Cette différentiation est facilitée par l’ observation de la cinétique de recirculation (estimation de la demi-vie) du FVW transfusé.

f. Traitement (Fig. 3)
Il existe deux types d’ approche thérapeutique dans le SWa. La première approche consiste à s’ attaquer à la pathologie sous-jacente. Le traitement de la cause associée au SWa conduit à l’ amélioration ou à la résolution du syndrome.
La seconde approche consiste à un traitement symptomatique, soit en prévention d’ une situation à risque (chirurgie, grossesse, colonoscopie de dépistage), soit dans le traitement d’ une situation aiguë (hémorragie). La desmopressine (DDAVP), en stimulant le relargage de FVW des cellules endothéliales, et augmentant le taux plasmatique de FVIII, peut permettre de diminuer le risque hémorragique. Le registre de l’ ISTH a rapporté un taux de réussite global avec le DDAVP d’ environ 30 %. La réponse au traitement est toutefois de brève durée et très variée en fonction de l’ étiologie sous-jacente au SWa: 10 % dans les maladies cardiovasculaires, 21 % dans les néoplasies myéloprolifératives, 33% dans les maladies auto-immunes et 44 % dans les troubles lymphoprolifératifs (8, 12, 13, 23, 24).
La substitution plasmatique en FVW et FVIII a également été étudiée avec des résultats favorables. Environ 40 % des patients souffrant de SWa présentent une bonne réponse. La substitution nécessite toutefois un monitoring biologique continu car les réponses sont très variables en termes de durée (8, 12, 13, 25). Les traitements fibrinolytiques, tel l’ acide tranexamique (Cyklokapron®), peuvent également jouer en rôle dans les situations d’ urgence (26).
Les immunoglobulines intraveineuses (IVIG) ont démontré un bon effet dans certains cas, notamment les SWa associés aux tumeurs solides, ainsi que dans les processus auto-immuns et lymphoprolifératifs à IgG (MGUS, myélome multiple) (12, 13, 25). Enfin la plasmaphérèse, qui va éliminer les auto-anticorps et les paraprotéines, est utilisée principalement dans les maladies à IgM.

Maladie de Waldenström

La macroglobulinémie de Waldenström (MW) est un type rare de lymphome non hodgkinien caractérisé par la prolifération de globules blancs anormaux (lymphocytes B) dans la moelle osseuse et la surproduction d’ un anticorps spécifique IgM. L’  âge de survenue moyen est de 71 ans. L’  incidence est faible: 0.3 cas par 100 000 habitants par année. Les symptômes courants sont la faiblesse, la fatigue, l’  anémie, l’  hypertrophie des ganglions lymphatiques, les atteintes neurologiques (23 % de polyneuropathies au diagnostic), et, dans certains cas, le syndrome d’  hyperviscosité dû à des taux élevés d’  IgM dans le sang. Le risque hémorragique est également augmenté, en lien avec plusieurs complications possibles de la MW: SWa, amyloïdose, cryoglubulinémie, hématopoïèse inefficace. Le diagnostic se pose par immunofixation et biopsie de moelle osseuse (27–29).
Dans le contexte de la macroglobulinémie de Waldenström, les anticorps IgM produits par des lymphocytes anormaux peuvent former des complexes immuns avec le FVW. Ces complexes immuns contribuent à la clairance et à la dégradation du FVW, ce qui entraîne une diminution de son taux et une déficience fonctionnelle. Le SWa survient chez 6% des patients atteints de MW, et son incidence augmente proportionnellement au taux d’  IgM. Plus le taux d’  IgM est élevé, plus le risque d’  un SWa est important (30).
Le traitement se base ainsi sur l’  élimination des IgM, pour en diminuer le taux dans des valeurs en dessous de 30 à 60 g/L. La plasmaphérèse est le traitement de choix, mais implique la pose de voies veineuses de gros calibre, avec un risque hémorragique important. Un traitement adjuvant par desmopressine et concentrés de FVW/FVIII est par conséquent utilisé (28, 30, 31). La diminution du taux d’  IgM permet en général de traitement du syndrome von Willebrand acquis.

Conclusion

Le SWa est une pathologie rare, complexe et variée. Sa prévalence est fortement sous-estimée. De nombreuses conditions médicales sont liées à ce syndrome, notamment les hémopathies malignes, les pathologies auto-immunes et certaines pathologies cardiovasculaires. Le diagnostic est posé sur la base d’  une clinique évocatrice, de l’  absence d’  anamnèse familiale pour une diathèse hémorragique, et de divers tests de laboratoire. Le défi réside ensuite dans l’  identification de la pathologie sous-jacente. Son identification est primordiale car elle va guider le traitement causal. Des traitements de support, comme les concentrés plasmatiques en FVW et FVIII, ainsi que les antifibrinolytiques sont utilisés notamment dans les situations d’  urgence, et en prévention de complications dans des situations à risque, comme les chirurgies.

Anamnese und Befunde

Eine 39-jährige gesunde Ärztin verbrachte die Sommerferien in einer Glarner Berghütte. Um ca. 14 Uhr trat sie barfuss auf eine Kreuzotter, welche sie in den rechten Fuss biss. Zehn Minuten nach Desinfektion, Hochlagerung und Kühlung des rechten Fusses verspürte die Patientin plötzlich, ohne zu hyperventilieren, Kribbelparästhesien an allen Fingern und ein Engegefühl im Hals. Anschliessend machte sich die Patientin mit ihrer Familie so schnell wie möglich mit dem Auto auf den Weg in Richtung Tal. Als Handyempfang zur Verfügung stand, wurde um 14.26 Uhr die Flugrettung alarmiert, etwa 15 Minuten später landete der Helikopter bei der Patientin. Der Patientin ging es zunehmend schlechter: Die Kehle fühlte sich geschwollen an, sie konnte kaum noch schlucken und klagte über Übelkeit und Erbrechen.

Der Flugrettung (45 Minuten nach Biss) präsentierte sich die Patientin in deutlich reduziertem Allgemeinzustand mit einem Blutdruck von 109/55 mmHg und einer Tachykardie von 111/min. Die Sauerstoffsättigung unter Raumluft lag bei 91 % mit normaler Atemfrequenz. Die Patientin hatte geschwollene Lippen und ein leicht geschwollenes Gaumensegel mit zunehmender Dysphagie. Es zeigte sich eine deutliche Schwellung an der Schlangenbissstelle, und die Patientin klagte über Bauchkrämpfe mit wiederholtem Erbrechen. Der GCS lag bei 15.

Notfallmassnahmen

Die Patientin erhielt 0.5 mg Adrenalin i.m. und eine Adrenalininhalation mit 10 Liter Sauerstoff pro Minute. Es ­wurde ihr eine kristalloide Lösung inklusive 2 mg Clemastin, 125 mg Methylprednisolon und 4 mg Ondansetron intravenös gegeben. Zunächst besserten sich die Beschwerden leicht, anschliessend kam es jedoch während der Bergung und dem Flugtransport zu einer deutlichen Zustandsverschlechterung mit rezidivierendem Erbrechen, Bradykardie, schwach palpablem peripheren Puls, Hypotonie, Dyspnoe und zeitweiser Somnolenz. Unter repetitiver in­travenöser und intramuskulärer Adrenalingabe war die Patientin kardiopulmonal stabil, sodass bei suffizienter Atmung auf eine Intubation verzichtet werden konnte und die Übergabe, knapp 90 Minuten nach Biss, im Schockraum eines Zentrumsspitals erfolgte.

Klinischer Verlauf im Spital

Im Schockraum des Zentrumsspitals wurde unverzüglich 200 mg ViperaTab, ein für die Kreuzotter spezifisches europäisches Antivenin, intravenös verabreicht. Da im selben Spital zwei Wochen zuvor ein ähnliches Ereignis behandelt wurde, war das Spitalpersonal auf den aktuellen Fall gut vorbereitet. Die Patientin wurde zur Überwachung auf die Intensivstation verlegt. Dort waren sowohl das Angioödem der Lippen und des Gaumensegels als auch das Larynxödem regredient bei stets unauffälligem kardiopulmonalen Status, sodass die Patientin am nächsten Tag auf die chirurgische Bettenstation verlegt wurde. Die Schwellung um die Bissstelle (zwei dezent sichtbare Bissmarken im Abstand von 1 cm) hinter dem Innenknöchel breitete sich jedoch im weiteren Verlauf vom Fuss, Unterschenkel über den gesamten rechten Oberschenkel aus (Abb. 1). Aufgrund eines drohenden Kompartmentsyndroms mit massiven Schmerzen erfolgte eine engmaschige Überwachung mit abschwellender und erweiterter analgetischer Therapie mittels Metamizol, Paracetamol, Ibuprofen und Tapentadol. Weitere Dosen des Antidotes wurden nicht verabreicht. Trotz ausgeprägter Schwellung des rechten Beines verbunden mit starken Schmerzen entwickelte sich kein Kompartmentsyndrom, sodass sich eine Fasziotomie erübrigte. Die Patientin wurde nach 4 Tagen in schmerzkompensiertem und ordentlichem Allgemeinzustand nach Hause entlassen.

Klinischer Verlauf nach dem Spital

Anfangs besserten sich durch konsequentes Hochlagern und Schonung die rechtsseitigen Beinschmerzen leicht, so- dass die Analgesie reduziert wurde. Im weiteren Verlauf entwickelte sich jedoch ein ausgedehntes und schmerzhaftes Hämatom am rechten Bein (Abb. 2). Eine Woche nach Schlangenbiss litt die Patientin zusätzlich unter stechenden Oberbauchschmerzen rechts und breiigem Stuhlgang. Ausserdem klagte sie über Müdigkeit mit Kopfschmerzen, Übelkeit und Appetitlosigkeit. Wegen zunehmend immobilisierenden Beinschmerzen rechts und Angst vor einer Infektion stellte sie sich eine Woche nach Schlangenbiss auf der Notfallstation des lokalen Spitals vor. Es konnte laborchemisch (Tab. 1) eine Infektion ausgeschlossen werden, und die Basisanalgesie (Metamizol, Paracetamol und Ibuprofen) wurde mit Oxycodonhydrochlorid-Lösung ergänzt. Eine leichte Hepatopathie mit laborchemisch erhöhten Leberwerten und sonografisch minimaler Flüssigkeitskollektion im Morison-Pouch verursachte am ehesten die rechtsseitigen Oberbauchschmerzen. Im Verlauf normalisierten sich die Leberwerte wieder. Die allgemeine Müdigkeit und Kraftlosigkeit konnten auf eine normo­chrome, normozytäre Anämie, am ehesten aufgrund des ausgedehnten Beinhämatoms, zurückgeführt werden. Auch nach 6 Wochen war bei persistierendem Beinödem rechts tagsüber noch eine Kompressionstherapie notwendig (Abb. 3). Die gesamte Rekonvaleszenz mit vollständiger Genesung dauerte 3 Monate.

Kommentar

In der Schweiz leben neben sechs ungiftigen Natternarten auch zwei giftige Vipernarten, die Kreuzotter (Vipera berus) und die Aspisviper (Vipera aspis) (1). In unserem Fall wurde die Patientin von einer Kreuzotter mit typischer X-Zeichnung am Hinterkopf (Abb. 4) gebissen (Abb. 5) (2). Die Kreuzotter ist in der Schweiz v.a. in den Kantonen Glarus und Graubünden zwischen 1600 und 2700 m ü. M. heimisch (2). Die Aspisviper hingegen kommt insbesondere in den Glarner Alpen nicht vor (2).

Schlangenbisse in der Schweiz geschehen v.a. in den Sommermonaten, was einerseits auf die 4- bis 7-monatige Winterruhe der Schlangen und andererseits auf die im Sommer vermehrte Freizeitaktivität in der Natur zurückzuführen ist (1, 2, 3). Einheimische Giftschlangen in der Schweiz attackieren Menschen nie, sondern beissen, wie in unserem Fallbeispiel, lediglich in Notwehr (1, 2, 3). Durch Tragen von gutem Schuhwerk wäre dieser Schlangenbiss vermeidbar gewesen, da die Giftzähne (3–5 mm lang) einheimischer Vipern Schuhleder kaum überwinden können (1, 4). Die Mehrheit der Schlangenbisse sind an der Hand (70 %) oder am Fuss (13 %) lokalisiert (1, 3). Zwischen 1997 und 2018 wurden der Stiftung Tox Info Suisse durchschnittlich 21 Fälle pro Jahr gemeldet (1). Gemäss den jährlich erscheinenden Schlangenbissstatistiken von Tox Info Suisse wurde zwischen 2018 und 2022 eine Inzidenzverdoppelung (durchschnittlich 42 Bisse pro Jahr) registriert, deren Gründe spekulativ (Freizeitaktivität, vermehrter Beizug von Tox Info Suisse) bleiben (5).

Die biologische Schlangengiftwirkung besteht primär darin, die Beute zu immobilisieren und zu verdauen (2). Das Gift der im vorliegenden Fall involvierten Kreuzotter enthält vor allem proteolytische, hämolytische und zytotoxische Enzyme (1, 2). Die Giftmenge und deren Zusammensetzung sind bei Giftschlangenbissen variabel, weshalb sich auch die Vergiftungssymptomatik im Einzelfall stark unterscheiden kann (6). Grundsätzlich werden lokale und systemische Vergiftungssymptome unterschieden. Die lokalen Symptome sind am häufigsten: Schmerzen, Schwellung, Rötung, seltener Hämorrhagien, Lymphadenopathie, Parästhesien, Nekrosen oder ein Kompartmentsyndrom (1). Bei den systemischen Reaktionen treten häufig gas­trointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfall) auf. Gelegentlich (unter 10 %) kommt es zu kardiopulmonalen (Tachykardie, Hypotonie bis Schock, Dyspnoe) oder neurologischen (Somnolenz, Schwindel, Sehstörung, Kopfschmerzen) Symptomen (1, 4). Schwere anaphylaktoide Schockreaktionen zeigen sich nur selten (3.2 %) (1). Laborchemische Veränderungen (Gerinnungsstörung, Leukozytose, Thrombozytopenie, Anämie, Hepatopathie, Niereninsuffizienz, metabolische Acidose) sind sehr variabel, wobei Leukozytose und Thrombopenie, aber auch eine erhöhte INR und erniedrigtes Fibrinogen als prognostische Indikatoren für schwere Verläufe dienen können (1, 3, 4, 7). Vipernbisse lassen sich in vier Schweregrade einteilen (Tab. 2) (8): Die Vergiftungen durch einheimische Schlangen verlaufen in ca. 50 % asymptomatisch (8 %) bis leicht (43 %) und in 50 % mittelschwer (36 %) bis schwer (13 %) (1).

Der letzte Todesfall nach einheimischem Schlangenbiss in der Schweiz wurde 1961 registriert (1). In unserem Fall erfolgten einerseits eine rasch einsetzende, potenziell lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktion auf das Schlangengift (Schwellung der Lippen und des Gaumensegels, Parästhesien, Schwindel und beginnende Somnolenz, schwere gastrointestinale Beschwerden mit rezidivierendem Erbrechen, Übelkeit und starken Bauchschmerzen sowie kardiopulmonale Symptome mit zunächst therapierefraktärer Hypotonie und Dyspnoe) und andererseits lokal ein ausgeprägtes, die Rekonvaleszenzzeit stark verlängerndes hämorrhagisches Ödem des gesamten rechten Beines mit potenzieller Gefahr eines Kompartmentsyndroms. Die massive Hämorrhagie kann entweder durch nicht erkannte Gerinnungsstörungen (vgl. Laborbefunde), am ehesten jedoch durch eine direkte enzymatische Wirkung des Schlangengifts auf das subkutane Gewebe und Endothel der Gefässe erklärt werden (4). Wie bei unserer Patientin treten schwere, potenziell lebensbedrohliche Symptome üblicherweise sehr rasch nach dem Schlangenbiss auf (3). Es ist deshalb entscheidend, dass ein Schlangenbissopfer auch bei scheinbar leichter Vergiftung schnellstmöglich notfallmedizinisch versorgt wird.

Präventive Massnahmen sind gutes Schuhwerk tragen, Schlangen nicht anfassen oder belästigen und Rastplätze im Freien vor der Benutzung auf Schlangen absuchen (Schlangen verkriechen sich gern unter Steinen, Holzstössen und Büschen) (4).
Sollte es trotzdem zu einem Schlangenbiss kommen, sind folgende präklinische Massnahmen sinnvoll (4):
– Ruhe bewahren, d.h., Panik und überstürzte Massnahmen vermeiden
– Einschränkung von physischer Aktivität, damit die Giftverteilung nicht beschleunigt und der Kreislauf nicht zusätzlich belastet wird
– Die Bissstelle soll desinfiziert und ruhig gestellt sowie Schmuck an der betroffenen Extremität entfernt werden. Das Abbinden der betroffenen Extremität ist obsolet.
– Sofortige notfallärztliche Betreuung in die Wege leiten.

Ein Ödem an der Bissstelle entwickelt sich innert 2 Stunden nach Biss und erreicht die maximale Ausdehnung nach 48 bis 72 Stunden (4). Die meisten schweren Vergiftungen gehen mit rasch einsetzenden systemischen Symptomen einher, sodass in der Regel 6 Stunden nach Biss keine neuen relevanten systemischen Beschwerden mehr auftreten (4). Es gibt jedoch auch Fallberichte aus Italien und Frankreich, bei welchen nach zuvor leichter bis mittelschwerer Symptomatik erst 14 Stunden nach Biss bedeutsame neurotoxische Beschwerden (Blepharoptosis, Diplopie) auftraten (9). Vor diesem Hintergrund wird eine medizinische Überwachung bei asymptomatischen Patienten für mindestens 6 Stunden empfohlen, bei symptomatischen (bereits ab Grad 1) Patienten idealerweise für 24 Stunden (1, 4). Sowohl die therapeutischen Massnahmen als auch die Überwachungszeit richten sich nach dem Schweregrad der Vergiftung und den auftretenden Symptomen (4). In unserem Fall waren primär notfallmedizinische Massnahmen zum Erhalt der Vitalfunktionen notwendig. Die früh nachweisbare Leukozytose und metabolische Acidose bei unserer Patientin sprachen neben den ausgeprägten lokalen und systemischen Symptomen für eine schwere Vergiftung, weshalb die rasche spezifische Antivenintherapie indiziert war. Die Indikation zur Antiveningabe besteht grundsätzlich bei allen schweren Vergiftungen (Grad 3), aber auch bei mittelschweren Vergiftungen (Grad 2) mit Anzeichen einer beginnenden schweren Vergiftung (Tab. 3) (4). Zwischen 1997 und 2018 erhielten rund 20 % der Viperbissopfer in der Schweiz ein Antivenin mit jeweils gutem Ansprechen (1).

Von den Total 219 Patienten entwickelten 7 Patienten (3.2 %) nach der Antivenintherapie eine schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion (1). Diese Angst vor schwerwiegenden Folgen war der Hauptgrund für eine sehr restriktive Anwendung der Antivenintherapie in der Vergangenheit (3). Unter anderem hat 1995 eine Kasuistik, in der nach heutigen Empfehlungen eindeutig eine damals nicht durchgeführte Antivenintherapie indiziert gewesen wäre, zum Paradigmenwechsel in Richtung der heutigen proaktiven Antiveninempfehlungen geführt (3). Zusätzlich sind in der Schweiz die aktuellen Antivenine aus gereinigten F(ab)2-Antikörperfragmenten aus dem Serum von Pferden oder Schafen weniger allergen und haben eine längere Halbwertszeit als frühere Antivenine (3). In der Schweiz kann die Ärzteschaft die nötigen Antivenine über die bei ANTIVENIN-CH aufgeführten Zentren jederzeit beziehen. Trotz Antiveningabe klagte unsere Patientin über eine ausgeprägte Schwellung mit starken anhaltenden Schmerzen des gesamten rechten Beines, sodass ein Kompartmentsyndrom drohte. Meistens ist das Ödem nach einem Schlangenbiss jedoch subkutan und nicht in einem Faszien-Kompartment lokalisiert (10). Es besteht deshalb nur sehr selten die Indikation für eine Fasziotomie. Vor Durchführung einer Fasziotomie sollte einerseits das Kompartmentsyndrom mit einer intrakompartimentellen Druckmessung verifiziert werden und andererseits zunächst eine wiederholte Antiveningabe erfolgen (10, 11, 12). Die Hospitalisationszeit nach einheimischem Schlangenbiss dauert durchschnittlich zwei Tage (0–12 Tage) und korreliert mit dem Schweregrad der Vergiftung (1).

Die Rekonvaleszenzzeit ist ebenfalls abhängig von der Ausprägung der lokalen und systemischen Symptome. Unter der Annahme eines weiter wirksamen lokalen Giftdepots wäre in unserem Fall eine wiederholte Antiveningabe durchaus indiziert gewesen und hätte möglicherweise die zusätzliche Opiatgabe zur Basisanalgesie mittels Metamizol, Paracetamol und Ibuprofen erspart sowie die prolongierte Rekonvaleszenzzeit von 3 Monaten deutlich verkürzt (11). Unsere Patientin hatte einen komplizierten Verlauf mit ausgeprägtem hämorrhagischen Ödem des gesamten rechten Beines und fast 3 Wochen anhaltenden immobilisierenden Schmerzen. Die Schmerzen waren so stark, dass klinisch eine sekundäre Weichteilinfektion vermutet wurde. In der Regel kommt es jedoch nicht zu einem Weichteilinfekt, sodass eine antibiotische Therapie nicht indiziert ist (3). Zudem zeigte die Patientin eine symptomatische Blutungsanämie mit Halbierung des ursprünglich gemessenen Hämoglobinwertes innert einer Woche. Die laborchemisch festgestellte Hepatopathie mit Oberbauchschmerzen rechts und sonografisch minimaler perihepatischer Flüssigkeitskollektion war differenzialdiagnostisch am ehesten multifaktoriell bedingt: toxisch durch das Schlangengift, sekundär durch die anaphylaktoide Reaktion, medikamentös-toxisch durch das Antivenin und die Analgetika.

Dieser Fall zeigt, wie notwendig angemessenes Verhalten nach einem Biss durch eine einheimische Giftschlange ist, damit die seltenen, aber potenziell lebensbedrohlichen Folgen schwerer Vergiftungen vermieden werden.

Anamnese und Befunde

Anamnese

Auf der Notfallstation des Spitals Schwyz stellt sich im späten Frühling ein 64-jähriger Patient mit Fieber und einem ringförmigen Erythem auf der Schulteroberseite vor. Seit etwa einem Monat fühlt er sich immer wieder leicht erkältet; Symptome sind leichter trockener Husten, Schnupfen, Halsschmerzen und intermittierendes Fieber, bisher immer gut toleriert und nicht einschränkend in seinem Alltag. An diesem Tag verspürt er Müdigkeit, leichten Druck auf dem Kopf sowie Konzentrationsschwierigkeiten, wobei Husten und Halsschmerzen bereits sistieren. Bauchschmerzen, gastrointestinale Beschwerden und Dysurie hatte er zu keinem Zeitpunkt gehabt.

Die persönliche Anamnese ist relevant für eine arterielle Hypertonie, eine Gicht, eine Allergie auf Penicillin und Allopurinol sowie ein intrahepatisches cholangiozelluläres Karzinom in einer anhaltenden kompletten Remission, wobei das letzte Computertomogramm Thorax und Abdomen knapp drei Monate zuvor absolviert wurde. Nach einem durch Rekto-Sigmoid-Resektion therapierten Adenokarzinom des Sigmas erfolgt regelmässig eine Koloskopie, zuletzt vor zwei Jahren.

Kurze Anamnese mit Betonung des jetzigen Leidens

Auf die Hautveränderung wurde er am Vortag durch seinen Kollegen hingewiesen. An eine Verletzung oder einen Insektenstich in der Schulterregion kann er sich nicht erinnern, auch verspürt er weder Juckreiz noch Schmerzen. Der passionierte Jäger – die erlegten Tiere zerwirkt er selbst – hält sich viel im Wald auf und erwähnt zahlreiche Zeckenstiche, gegen FSME ist er geimpft. Die Reiseanamnese des Pensionärs ist bis auf einen Aufenthalt in Deutschland blande.

Befunde

Der voll orientierte, febrile (38.8 °C) Patient weist weder Meningismus noch neurologische Ausfälle auf, die Herz-/Lungenauskultation ist blande. Bei reizlosen Laparotomienarben im Rahmen der onkologischen Vorerkrankung können keine abdominellen Resistenzen festgestellt werden. Palpatorisch zeigen sich unauffällige Lymphknoten, die grossen Gelenke sind reizlos. Oberhalb der rechten Schulter fällt ein ca. 8 x 6 cm messendes Erythem auf, bestehend aus einer rundlichen, leicht erhabenen dunkelroten Hautveränderung mit einer zentral gelegenen kleinen Ulzeration, umgeben von einem hellroten, geringfügig schuppigen Ring. Somit handelt es sich um einen ausgeprägteren Befund als auf dem Foto (Abb. 1), das der Patient am Vortag aufnahm. Am rechten Oberschenkel findet sich eine lebende Zecke. Laborchemisch analysieren wir (neu zu den drei Monate zurückliegenden Vorwerten) eine leichte CRP-Erhöhung bei 34 mg/l (Normwerte <5 mg/l), eine leichte LDH-Erhöhung bei 244 U/l (Normwerte 135–225 U/l) sowie Veränderungen im Blutbild mit Eosinopenie 0,1*10^9/l (Normwerte 0,2–0,5*10^9/l), Lymphopenie 0,6 *10^9/l (Normwerte 1,3–3,6*10^9/l) und Thrombozytopenie 112*10^9/l (Normwerte 160–370*10^9/l). Zur Infektfokussuche durchgeführtes Thorax-Röntgenbild sowie Urinstatus ergeben blande, der SarsCoV2-PCR-Test fällt negativ aus.

Differenzialdiagnostische Überlegungen

Die Differenzialdiagnose grippeähnlicher Beschwerden bzw. eines Fiebers ist – insbesondere bei einem Patienten mit diversen Vorerkrankungen – breit. Da die regelmässigen onkologischen Kontrollen, Laborwerte sowie die körperliche Untersuchung keine Hinweise auf ein Tumorrezidiv zeigen, wäre hier von einer infektiösen Ursache auszugehen. Bei einem aktiven Jäger ist es wichtig, an zeckenübertragene Krankheiten zu denken. Die in der Schweiz am häufigsten vorkommende Zeckenart Gemeiner Holzbock (Ixodes ricinus) ist zwischen März und November aktiv. Durch Zecken werden in der Schweiz hauptsächlich Borrelia burgdorferi sensu lato (geschätzt 8 000–15 000 Fälle jährlich) sowie FSME-Viren (200–400 Fälle jährlich gemeldet) übertragen. Weitere durch Zecken übertragene Erreger sind Francisella tularensis (gemeldet bis zu 239 Fälle jährlich), selten auch Anaplasma phagocytophilum, Rickettsia helvetica und monacensis, Babesia spp. sowie Candidatus Neoehrlichia mikurensis (1, 2, 3).

Differenzialdiagnostisch kommen hier auch andere Zoonosen infrage, die sich u.a. durch Fieber und Kopfschmerzen äussern, wie z.B. Brucellose (gemeldet bis zu neun Fälle jährlich) (3, 9, 14, 16), Leptospirose (keine offiziellen Zahlen) (8, 14, 15) und Q-Fieber (gemeldet bis zu 108 Fälle jährlich) (3, 12).
Der lokale Hautbefund allein könnte auch unspezifischen Reaktionen auf Zeckenstich, einem Erysipel oder einer Tinea entsprechen (11).
Wenn wir die differenzialdiagnostische Überlegung auf die Kombination eines umschriebenen Erythems sowie einer Zoonose stützen, wird die Auswahl enger.

Für eine Lyme-Borreliose im Stadium Erythema migrans (lokalisierte Infektion) ist in den ersten Tagen ein homogenes Erythem typisch. Sporadisch wird das Zentrum der frühen Läsion intensiv erythematös und verhärtet – vesikulär oder nekrotisch: wie bei beschriebenem Praxis-Fall. Wenn sich das Erythem ausdehnt, haben die meisten Läsionen hellrote äussere Ränder und eine Aufhellung in der Mitte. Weitere Symptome inklusive Fieber, Müdigkeit und Kopfschmerzen kommen im Stadium einer disseminierten Infektion vor (13).
Bei einer Tularämie ulzeroglandulärer Form kann die Hautläsion vor, gleichzeitig, mit oder ein bis mehrere Tage nach der Lymphadenopathie auftreten, als eine kleine Papel, die sich zu einer Pustel entwickelt, umgeben von einer entzündlichen Zone (10). Bei unserem Patienten konnte zwar keine Lymphadenopathie getastet werden, was aber eine Tularämie nicht ausschliesst, da hier eine frühe Phase vor dem Auftreten einer Lymphadenopathie möglich ist. Auch die vorausgegangene grippeähnliche Symptomatik würde zu dieser These passen.
Für eine Rickettsiose (Zeckenbissfieber) wäre neben grippeähnlichen Symptomen ein makulopapuläres Exanthem typisch, allerdings zu unserem Praxis-Fall nicht passend. Ebenso entspricht das bei Ehrlichiose und Leptospirose vorkommende makulopapuläre Exanthem nicht der gesichteten Hauteffloreszenz (14), zumal die Serologie auf Leptospirose negativ ausfiel.

Weitere Abklärungsschritte und Verlauf

Bei unserem Fokus auf zeckenübertragene Krankheiten initiierten wir beim ambulant behandelten Patienten eine antibiotische Therapie mit Doxycyclin 200 mg täglich, aufgeteilt in zwei Dosen.
Eine Erythema-migrans-Diagnose wird klinisch gestellt (11). Somit haben wir nur die Serologie auf Brucellen, Francisella tularensis und Leptospiren abgenommen. Nach Erhalt einer positiven Francisella-tularensis-Serologie mit einem Antikörper-Titer 1:80 in der Agglutination sind wir bei passender Klinik von einer Tularämie ausgegangen und haben dem Hausarzt empfohlen, die antibiotische Therapie für insgesamt 21 Tage fortzuführen. Die Serologie auf Brucella und Leptospiren fiel dabei negativ aus, die Blutkulturen blieben negativ. Anlässlich der zeitnahen onkologischen Kontrolle nach Abschluss der antibiotischen Therapie berichtete der Patient über ein gutes Allgemeinbefinden, seine Systemanamnese war blande. Klinisch, laborchemisch und radiologisch (Computertomogramm Thorax und Abdomen) zeigten sich keine neuen Aspekte.

Diagnose

Tularämie

Kommentar

Erreger

Tularämie, auch Hasenpest genannt, ist eine durch gram-negative Bakterien der Art Francisella tularensis ausgelöste Zoonose. Sie befallen kleine Säugetiere (vor allem wild lebende Hasen, Kaninchen und Nagetiere), werden aber auch in der Umwelt (Wasser, Erde) gefunden. Die Übertragung erfolgt meist durch Zecken- oder Insektenstiche, durch direkten Kontakt mit kontaminierter Umgebung oder erkrankten Tieren (z. B. beim Jagen, Zerwirken), beim Verzehr von deren ungenügend erhitztem Fleisch sowie durch Einnahme beziehungsweise Einatmen von verseuchtem Wasser und Staub. Bereits wenige Erreger können eine Erkrankung auslösen. Eine Übertragung von Mensch zu Mensch wurde bislang nicht dokumentiert (7).

Klinische Manifestation

Die Inkubationszeit beträgt in der Regel drei bis fünf Tage, seltener auch einen bis 21 Tage. Die Tularämie beginnt in der Regel abrupt mit Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Unwohlsein, Appetitlosigkeit und Müdigkeit. Weitere Symptome können Husten, Myalgien, Brustbeschwerden, Erbrechen, Halsschmerzen, Bauchschmerzen und Durchfall sein (7, 10). In Abhängigkeit von der Eintrittspforte werden die folgenden Formen unterschieden:

1. Ulzeroglandulär und glandulär: Nach einem Hautkontakt mit den Erregern (inklusive Zecken- oder Insektenstiche) bilden sich eine primäre Ulzeration und eine regionale Lymphknotenschwellung, bei spätem Behandlungsbeginn vereiternd und nekrotisierend. Bildet sich kein Ulcus, so liegt die glanduläre Form vor.
2. Oculoglandulär: Nach Infektion des Auges kommt es zu meist einseitiger Konjunktivitis mit Ödemen am Lid oder starkem Tränenfluss, Lichtempfindlichkeit und regionaler Lymphknotenschwellung.
3. Oropharyngeal: Nach Aufnahme von kontaminiertem Wasser oder Lebensmitteln kommt es zumeist zu einseitiger, oft massiv submandibulärer und zervikaler Lymphknotenschwellung. Auch Stomatitis, Pharyngitis und Tonsillitis sind möglich, bei hohen Dosen ist eine gastrointestinale Beteiligung mit Bauchschmerzen, Erbrechen und Durchfall nicht ausgeschlossen.
4. Pulmonal: Inhalation der Erreger führt zu Bronchopneumonie, Husten, Brustschmerzen, Atemstörungen und Atemnot, Schweissausbrüchen, Übelkeit, Erbrechen und hilärer Lymphknotenschwellung. Eine Pneumonie kann, muss aber nicht vorkommen.
Als Komplikationen von Infektionen mit dem Subtyp tularensis können sekundäre Pneumonien, schwere Septi­kämie, Endokarditis, Leber- und Nierenversagen auftreten. Bei Infektionen mit dem Subtyp holarctica sind gelegentlich Meningitis und Sepsis zu beobachten; Pneumonien sind selten. Bei beiden Subtypen können Hauterscheinungen wie Erythema nodosum und Erythema multiforme auftreten. Bei Infektionen mit dem in Europa auftretenden Subtyp holarctica kommt es oft zur Spontanheilung; Todesfälle sind – auch ohne Behandlung – sehr selten (6).
Tularämie kann mit einer Reihe anderer Krankheiten verwechselt werden, insbesondere mit solchen, die mit Fieber und Lymphknotenvergrösserung einhergehen (5).

Diagnostik

Der direkte Erregernachweis durch Anzucht aus Blut, Gewebeproben oder Abstrichen gelingt nicht immer. Es stehen auch PCR-Methoden und Antigen-Nachweise zur Verfügung. Indirekt kann die Infektion durch Serum-Antikörper diagnostiziert werden (6).

Therapie

Die Erstlinientherapie bei einer Tularämie ist Ciprofloxacin. Bei schwerer Infektion oder einem schlechten Ansprechen wird ein Aminoglykosid dazugegeben. Meningitis, eine seltene Komplikation, wird mit einem Aminoglykosid plus Doxycyclin oder Ciprofloxacin behandelt. Bei leichter Erkrankung kann als alternative Monotherapie Doxycyclin gewählt werden, bei dessen bakteriostatischer Wirkung muss jedoch an ein mögliches Rückfallrisiko gedacht werden. Ein Betalaktam-Antibiotikum ist bei Tularämie ohne Wirkung (18).

Epidemiologie

Seit 2004 besteht in der Schweiz die Meldepflicht bei Mensch und Tier (4). Nach jährlich steigenden Fallzahlen zeigt sich für den Zeitraum 2017–2022 eine stabile Situation mit 121 bis 240 in der Schweiz und im Fürstentum Liechtenstein jährlich gemeldeten Fällen (3).

Präventive Massnahmen

Ein Impfstoff gegen Tularämie ist in der Schweiz nicht verfügbar. Wichtig ist ein Zeckenschutz bei Aufenthalt im Freien, da bei circa 30 bis 40 % der humanen Tularämie-Fälle die Übertragung durch Zecken erfolgt (7, 17). Zum Schutz vor Übertragung sollten bei Kontakt mit kranken und toten Wildtieren – vornehmlich Hasen und Kaninchen – Vorsichtsmassnahmen getroffen werden. Insbesondere sollten Jäger beim Abbalgen Handschuhe und eine Atemschutzmaske (FFP2/FFP3) tragen. Fleisch von Hasen und Kaninchen sollte nur gut durchgegart verzehrt werden. In Gegenden, in denen Fälle von Tularämie aufgetreten sind, sollte Oberflächen- und Brunnenwasser vor dem Trinken abgekocht werden (6).

Kommentar zur Francisella-tularensis- ­Serologie

In der Regel sind die Titer der Francisella-tularensis-Antikörper in der ersten Krankheitswoche negativ, bei den meisten Patienten nach zwei Wochen positiv und erreichen nach vier oder fünf Wochen ihren Höhepunkt. Eine Verdachtsdiagnose wird durch einen Titer von 1:160 oder mehr bei Vorliegen einer kompatiblen Erkrankung gestützt, doch kann dies auch eine ältere Infektion widerspiegeln. Die definitive serologische Diagnose erfordert einen vierfachen oder stärkeren Titeranstieg zwischen akuten und rekonvaleszenten Proben, wobei mindestens ein Test positiv sein muss. Serologische Untersuchungen müssen möglicherweise in Abständen von sieben bis zehn Tagen wiederholt werden, bevor der Titeranstieg nachgewiesen werden kann. IgM- und IgG-Antikörper treten gemeinsam auf. Hohe Titer beider Antikörper können länger als ein Jahrzehnt nach der Infektion fortbestehen, was die Aussagekraft eines einzelnen positiven Ergebnisses einschränkt (10). Bei unserem Patienten wurde die serologische Untersuchung erst nach elf Monaten wiederholt, mit einem weiterhin positiven Francisella-tularensis-Titer (1:80). Bei passender Anamnese und Klinik gehen wir nach wie vor von einer im Juni 2022 durchgemachten Tularämie-Infektion aus.

Historie
Manuskript eingereicht: 09.01.2024
Angenommen nach Revision: 24.06.2024