Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste kardiale Arrhythmie
(1, 2). Es ist mit signifikanter Mortalität und Morbidität assoziiert und verfünffacht das Risiko eines Schlaganfalls (3, 4). Als stark altersassoziierte Erkrankung steigt die Prävalenz auf 10 % der ≥ 75-Jährigen. Entsprechend ist das Schlaganfall-Risiko bei älteren Patienten (definiert als ≥ 75 Jahre) erhöht und gemäss der Framingham Studie waren 23.5 % der Schlag-
anfälle bei über 80-Jährigen mit VHF assoziiert (5). Die orale Antikoagulation ist die etablierte Therapie zur Prävention von kardioembolischen Komplikationen bei VHF. In der Folge wird die verfügbare Evidenz bezüglich Sicherheit und Effekt von Antikoagulation bei älteren Patienten mit VHF beleuchtet.

Der Bevölkerungsanteil älterer Menschen in entwickelten Ländern ist im Wachstum begriffen. Entsprechend ist auch mit einem Anstieg der Prävalenz von VHF zu rechnen (6, 7), was den Bedarf an sicheren und effektiven Behandlungsmethoden für diese Gruppe unterstreicht.
Orale Antikoagulation (OAK) ist die etablierte Standardtherapie zur Prävention von kardioembolischen Komplikationen bei VHF, wobei seit 2009 neben den Vitamin-K-Antagonisten (VKA) auch Nicht-Vitamin K abhängige Orale Antikoagulantien (NOACs) zur Verfügung stehen (Fig. 1).
Allerdings wird der OAK bei älteren Patienten oft kritisch begegnet, da bei dieser Population das hämorrhagische Risiko zunimmt (8). Andererseits zeigen Daten aus einem grossen Register, dass thromboembolische Komplikationen am häufigsten bei den ≥ 85-Jährigen auftreten und das Blutungsrisiko hierbei deutlich übersteigen (4.8 vs. 4 pro 100 Patienten/Jahr) (9).
Dies unterstützt die Wertigkeit der OAK auch bei älteren Patienten, wobei mögliche altersbedingte Ko-Faktoren wie Niereninsuffizienz, Sturzgefahr und tiefes Körpergewicht im Sinne einer vorsichtigen Nutzen-Risiko Analyse berücksichtigt werden müssen.

Vitamin K Antagonisten

In der randomisierten BAFTA Studie bei > 75-jährigen VHF-Pa-
tienten wurden VKA mit Aspirin verglichen. Hierbei führten VKA zu einer signifikanten (52%) Reduktion des relativen Risikos für den gemeinsamen Endpunkt von Schlaganfall, systemischer Embolie oder intrakranieller Blutung (10). Sogenannte «real world» Daten bestätigten später die Reduktion thromboembolischer Komplikationen unter OAK verglichen mit Aspirin, wobei das Blutungsrisiko nicht erhöht wurde. Entsprechend nahmen die klinischen Netto-Vorteile einer OAK mit steigendem Alter gar zu (9). Diese Ergebnisse wurden in einer Meta-Analyse mit 13 559 VHF-Patienten bestätigt (11).
Dennoch werden VKA bei älteren Patienten oft nicht eingesetzt, weil sie von vielen Ärzten als nicht sicher wahrgenommen werden (12-15). So wurden in einer Kohorte fast die Hälfte der älteren VHF-Patienten selbst nach Schlaganfall nicht antikoaguliert (16). Tatsächlich sind einige Limitationen der VKA-Therapie bei älteren Patienten überrepräsentiert. Hierzu zählen tiefe Zeiten im therapeutischen Rahmen, erschwerte Compliance und Medikamenten-Interaktionen (17-19).
Trotzdem ist eine OAK auch bei älteren VHF Patienten wichtig. Dies wird unterstrichen durch die Daten obengenannter Kohorte, welche signifikant verbesserte 1-Jahres-Überlebensraten bei antikoagulierten Patienten demonstrierte (16).

NOACs im Allgemeinen

NOACs im Allgemeinen erfreuen sich seit ihrer Zulassung grosser Beliebtheit aufgrund ihrer einfachen Handhabung und des günstigen Nutzen-Risiko Profils. Eine Meta-Analyse randomisierter Studien verglich NOACs (Rivaroxaban, Apixaban und Dabigatran) mit Standardtherapie bei > 75-jährigen Patienten mit VHF oder VTE. Hierbei zeigten sich unter NOACs keine erhöhten Blutungsraten bei überlegener anti-thrombotischer Wirksamkeit (20).
Eine weitere Meta-Analyse bestätigte die gegenüber VKA ebenbürtige oder überlegene anti-thrombotische Effektivität von NOACs bei älteren Patienten (21). Allerdings traten gastrointestinale Blutungen unter beiden Dabigatran Dosierungen numerisch häufiger auf, während intrakranielle Blutungen unter beiden Dosierungen seltener waren. Signifikant tiefere Blutungsraten verglichen mit VKA wurden für Apixaban und Edoxaban verzeichnet, während Rivaroxaban ähnlich zu VKA abschnitt.
In der Folge werden die Daten zu einzelnen NOACs bei älteren Patienten vorgestellt.

Apixaban

In der Zulassungsstudie für Apixaban (ARISTOTLE) waren 31% der Teilnehmer ≥ 75 Jahre und 13 % ≥ 80 Jahre alt. Verglichen mit VKA war Apixaban altersunabhängig mit tieferen Blutungsraten assoziiert und senkte das thromboembolische Risiko und die Mortalität konsistent, sodass die absoluten Vorteile von Apixaban versus VKA in der älteren Population noch ausgeprägter ausfielen.
So waren bei den ≥ 80-Jährigen (n = 2436) das thromboembolische Risiko (HR 0.81), das allgemeine Blutungsrisiko (HR 0.66) und das intrakranielle Blutungsrisiko (HR 0.36) gegenüber VKA reduziert (22).
In der AVERROES Studie wurden VHF-Patienten mit Kontraindikationen für VKA entweder mit Aspirin oder Apixaban behandelt (23). Hierbei wurden 1898 ≥ 75-Jährige und 366 ≥ 85-Jährige miteingeschlossen. Auch bei diesen Patienten senkte Apixaban das thromboembolische Risiko, ohne dabei das Blutungsrisiko zu erhöhen (24).

Dabigatran

Unter Dabigatran wurden bei älteren Patienten Fälle von Blutungen beschrieben, insbesondere in Kombination mit Niereninsuffizienz und allgemeiner Gebrechlichkeit (25, 26).
Eine grosse, retrospektive Kohortenstudie mit älteren Patienten zeigte reduzierte Raten an Schlaganfall, intrakranieller Blutung und Tod unter der höheren Dabigatran-Dosis (2 x 150 mg), während die gastrointestinale Blutungsfrequenz erhöht war (27).
Eine Subanalyse der Zulassungsstudie RE-LY indes demonstrierte, dass die kleinere Dabigatran Dosis (2 x 110 mg) bei älteren Patienten gleich viele Blutungskomplikationen wie VKA bedingte, während die höhere Dosis bei > 75-Jährigen mit signifikant mehr Blutungen assoziiert war. Dieser alters-abhängige Anstieg des Blutungsrisikos war auch hier auf extrakranielle Blutungen beschränkt (28).
Aufgrund der postulierten Altersabhängigkeit der Blutungskomplikationen (29) wird bei ≥ 80-Jährigen eine reduzierte Dosis von 2 x 110 mg empfohlen.

Edoxaban

In der ENGAGE-AF-TIMI 48 Studie waren 8474 Teilnehmer ≥ 75 Jahre alt, was der bis anhin grössten Zahl von älteren Patienten in einer randomisierten NOAC Studie entspricht.
Die Rate ischämischer Komplikationen war auch bei älteren Patienten ähnlich wie unter VKA, während relevante Blutungen unter Edoxaban signifikant seltener auftraten. Die Risikoreduktion für relevante und intrakranielle Blutungen unter Edoxaban nahm mit dem Alter sogar zu, sodass die Netto-Vorteile von Edoxaban gegenüber VKA bei älteren Patienten besonders deutlich waren (8).
Interessanterweise ergaben prä-spezifizierte Subanalysen der ENGAGE-AF-TIMI 48 Studie, dass die Blutungs- und Überlebens-Vorteile von Edoxaban gegenüber VKA bei Patienten mit erhöhtem Sturzrisiko besonders zu Tage traten. So war Edoxaban bei älteren, sturzgefährdeten Patienten mit einer deutlichen Risikoreduktion für lebensbedrohliche Blutungen (HR 0.32) und intrakranielle Blutungen (HR 0.16) assoziiert (30).

Rivaroxaban

Eine Analyse der Rivaroxaban-Zulassungsstudie (ROCKET-AF) zeigte erwartungsgemäss höhere thromboembolische und hämorrhagische Komplikationsraten bei älteren (≥ 75 Jahre) verglichen mit jüngeren Patienten – sowohl unter Rivaroxaban als auch VKA.
Es gab keine altersbedingten Unterschiede bezüglich der antithrombotischen Wirksamkeit von Rivaroxaban verglichen mit VKA, wobei ältere Patienten unter Rivaroxaban häufiger klinisch-relevant bluteten. Dies war jedoch auf extra-kranielle Blutungen beschränkt und wurde hauptsächlich durch erhöhte gastrointestinale Blutungsraten getrieben.
Hinsichtlich des klinischen Nettovorteils, bedingt durch Vermeidung ischämischer Schlaganfälle, lebensbedrohlicher Blutungen, intrakranieller Blutungen und Tod, konnte aber ein mit dem Alter zunehmender Vorteil von Rivaroxaban gegenüber VKA festgestellt werden (31).
Zwischenzeitlich bestätigen auch sogenannte «real world» Studien diese positiven Ergebnisse und zeigen eine gute Sicherheit von NOACs auch bei älteren Pateinten mit einer Blutungsrate von 1.37/100 Personenjahre (32).

Spezielle Erwägungen für den Gebrauch von NOACs bei älteren Patienten

Die Elimination von NOACs bei älteren Patienten unterscheidet sich von derjenigen bei Jüngeren. So sind die «area under the curve» (AUC) und die Plasmakonzentrationen von Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban bei älteren Menschen erhöht, während bei Rivaroxaban auch eine Verlängerung der Halbwertszeit von 5-9 auf 11-13 Stunden festgestellt wurde. Die Pharmakokinetik von Edoxaban derweil zeigte sich durch fortschreitendes Alter unbeeinflusst (33).
Basierend auf diesen Daten wird für Dabigatran offiziell eine altersabhängige (≥ 80 Jahre) Dosisreduktion empfohlen, während die ESC Guidelines die Erwägung einer Dosisreduktion schon bei ≥ 75-Jährigen nahelegen. Für die anderen NOACs ist Alter allein keine Indikation zur Dosisreduktion, sondern nur in Kombination mit weiteren entsprechenden Kriterien.
Gerade bei älteren Patienten kann die Nierenfunktion ausschlaggebend für die Wahl eines spezifischen NOACs sein, weshalb häufigere Kontrollen derselben indiziert sind (34).
Weiterhin finden sich bei älteren Patienten öfters Komorbiditäten, welche interaktionsträchtige Ko-Medikationen bedingen können. Eine Übersicht wichtiger Interaktionspartner findet sich in den Praxisguidelines der EHRA zur Konsultation (35). Als Klasse interagieren alle NOACs mit Substanzen, welche das P-Glycoprotein (P-gp) Transportsystem beeinflussen. Entsprechende Dosisreduktionen sind teilweise nötig. Ebenso ist bei der Kombination mit CYP3A4 Induktoren oder Inhibitoren Vorsicht geboten.
Bedingt durch das schnelle An- und Abfluten der NOAC-Wirkung ist gute Therapie-Adhärenz von grosser Bedeutung. Bei älteren Patienten könnten verschiedene Faktoren die Compliance beeinflussen, welche es entsprechend zu eruieren gilt. Dazu zählen kognitive Einschränkungen, Depression, soziale Isolation oder Polypharmazie (36, 37).
Malnutrition und Hypalbuminämie bei älteren Patienten können Einfluss auf die Plasma-Proteinbindung von NOACs haben. Hierbei weisen Rivaroxaban und Apixaban hohe Proteinbindung auf (93 % und 87 %), während diese bei Edoxaban und Dabigatran tiefer ist (50 % und 35 %). Während der Einfluss von Malnutrition auf das Blutungsrisiko noch spezifisch untersucht werden muss, sollte sie bei den vulnerablen älteren Patienten generell aktiv gesucht und behandelt werden.
Die altersbedingte Sturzgefahr wird häufig als Kontraindikation für OAK gewertet (17). Interessanterweise hat ein analytisches Modell gezeigt, dass ein Patient unter VKA 295 Mal stürzen müsste, bevor das Risiko eines Subduralhämatoms die Vorteile der OAK überwiegen würde (38). Angesichts der tieferen intrakraniellen Blutungsrate unter NOACs, dürfte die «number needed to fall» hier noch grösser sein. Der Effekt von NOACs versus VKA bei Patienten mit erhöhter Sturzgefahr wurde in zwei NOAC Studien spezifisch untersucht (ENGAGE-AF TIMI 48 und ARISTOTLE). Hierbei war der Behandlungserfolg der NOACs gegenüber VKA auch bei sturzgefährdeten Patienten konsistent. Da diese aber auch ein grösseres absolutes Risiko für thromboembolische Komplikationen hatten, war die absolute Risikoreduktion unter NOACs verglichen mit VKA ausgeprägter, sodass die «number needed to treat» bei sturzgefährdeten Patienten noch tiefer ausfiel (8, 39). Entsprechend sollte Gebrechlichkeit per se nicht als Ausschlusskriterium für OAK geltend gemacht werden, da gerade diese Patienten ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall aufweisen und entsprechend profitieren können. Edoxaban und Apixaban sind die in diesem Zusammenhang am besten untersuchten NOACs. Weiterhin empfiehlt es sich, bei allen älteren Patienten mit OAK Indikation das Sturzrisiko mittels entsprechender Risiko-Tools zu ermitteln (Tabelle 2), häufige Stürze interdisziplinär abzuklären und das Sturzrisiko durch gezielte Interventionen (Bewegungsprogramme, Heimabklärung) zu reduzieren.
Bezüglich Auswahl des geeigneten NOACs für den individuellen Patienten gibt es keine allgemeingültige Standardlösung. Von direkten Vergleichen der Substanzen untereinander sollte möglichst abgesehen werden, da sich die Zulassungsstudien bezüglich Ein- und Ausschlusskriterien und Definition der Endpunkte unterscheiden. Dennoch können gewisse patientenspezifische Faktoren besondere Ansprüche an das verschriebene NOAC stellen, welche in die Wahl der geeigneten Substanz einfliessen (40). Tabelle 3 gibt eine Übersicht über mögliche Konstellationen.