Die Behandlungsmöglichkeiten entzündlich-rheumatischer Erkrankungen konnten in den letzten 20 Jahren erheblich verbessert werden. Im Jahr 2000 wurde Etanercept (Enbrel®), ein therapeutisches Fusionsprotein gegen Tumornekrosefaktor-TNF-α und etwa zeitgleich Infliximab (Remicade®), ein Antikörper ebenfalls gegen TNF-α in Europa zugelassen. In den nachfolgenden Jahren erreichten zunehmend mehr Antikörper, auch gegen andere Zielmoleküle gerichtet, den Markt und ergänzen die mittlerweile sehr umfangreichen Therapiemöglichkeiten. Ausserdem sind seit einiger Zeit mehrere Biosimilars (generische Präparate) verfügbar, die nahezu die identische Molekularstruktur aufweisen. Dieser Artikel gibt eine Übersicht über die aktuell verfügbaren Substanzen. Dabei sei erwähnt, dass in den letzten Jahren einige sogenannte «Small Molecules» in den klinischen Einsatz kamen, die gänzlich andere Molekülstrukturen und Wirkmechanismen aufweisen und somit separat betrachtet werden müssen.

Allen Antikörpern ist gemeinsam, dass die meisten von ihnen eine grosse Anzahl von randomisierten, kontrollierten Studien durchlaufen haben, nicht nur um die Wirksamkeit zu prüfen, sondern auch um Sicherheitsaspekte zu klären. Auch sogenannte Post-Marketing-Studien haben in den letzten mindestens 15 Jahren zusätzlich dazu beigetragen, das Sicherheits- und Nebenwirkungsprofil noch genauer zu präzisieren. Insofern verfügen wir heutzutage über eine enorme Datenlage aus prospektiven und retrospektiven Studien. Verschiedene Antikörper dürfen nicht gleichzeitig verabreicht werden, allerdings ist häufig eine Kombination mit einem konventionellen Basistherapeutikum (zum Beispiel Methotrexat) erforderlich.
Die Präparate sind durch ein Risikoprofil und Nebenwirkungsspektrum gekennzeichnet. Die Kenntnis dieser Profile ist notwendige Voraussetzung für den sicheren Umgang. Nur so können Patienten vor Beginn der Therapie und bei eventuellen Nebenwirkungen adäquat beraten und behandelt werden. In regelmässigen Abständen sollten während der Behandlung laborchemische Kontrollen erfolgen. Die Intervalle richten sich individuell nach Begleitmedikationen und Komorbiditäten. Ebenfalls sollte in regelmässigen Abständen eine klinische Evaluation der Krankheitsaktivität erfolgen, um die Notwendigkeit einer Eskalation oder Deeskalation zu beurteilen.
Ziel dieses Artikels ist eine Übersicht über die einzelnen Präparate zu geben und einige der wichtigsten Nebenwirkungsprofile zusammenzustellen. Mit wenigen Ausnahmen sind Biologika nur zugelassen, wenn konventionelle Basistherapien entweder nicht vertragen wurden oder unwirksam waren. Den Präparaten ist gemeinsam, dass eine mehr oder weniger umfangreiche Immunsuppression induziert wird. Dies hat zur Folge, dass entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden sollten. Erforderlich ist es, vor Beginn der Therapie akute und chronische Infektionen auszuschliessen, da diese als Kontraindikation betrachtet werden müssen. Umgekehrt sollte bei Auftreten eines akuten Infektes die Behandlung solange pausiert werden, bis die Symptomatik gänzlich sistiert hat. Vor Beginn der immunsuppressiven Therapie sollte ein Röntgen-Bild des Thorax zum Ausschluss chronischer pulmonaler Infiltrate und spezifischer tuberkulöser Herde vorgenommen werden. Auch sollte eine Serologie für Hepatitis B (Hbs-Ag, anti-Hbs, anti-Hbc), Hepatitis C (anti-HCV), HIV und Tuberkulose (Quantiferon-Test) durchgeführt werden. Der Impfstatus sollte für Tetanus, Diphtherie, Pertussis sowie Pneumokokken und jährlich Influenza aufgefrischt werden, Varizellen und Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME) sind ebenfalls sinnvoll. Lebendimpfstoffe dürfen bei immunsupprimierten Patienten nicht eingesetzt werden.
Bei Nachweis einer durchgemachten aber nicht mehr aktiven (latenten) Tuberkulose ist eine Prophylaxe mit 300 mg/d Isoniazid für 9 Monate erforderlich. Die Antikörper-Therapie sollte vor einer Operation pausiert werden.
Im Folgenden werden die einzelnen Stoffgruppen vorgestellt und wichtige Nebenwirkungsprofile diskutiert.

Antikörper gegen Tumornekrosefaktor-α

TNF-α ist ein essenzieller Entzündungsbotenstoff, der eine Vielzahl von Abwehrmassnahmen des Immunsystems steuert. Die Hemmung von TNF-α durch Antikörper hat einen medizinhistorisch bedeutsamen Durchbruch für die Behandlung einer Vielzahl autoimmuner Erkrankungen ergeben. Zugelassen sind Etanercept (Enbrel®), Infliximab (Remicade®), Adalimumab (Humira®), Certolizumab (Cimzia®) und Golimumab (Simponi®) sowie mittlerweile einige Biosimilars. Indikationen sind unter anderem die juvenile idiopathische Arthritis, rheumatoide Arthritis, Plaque-Psoriasis sowie Psoriasis Arthritis, Spondylitis ankylosans und chronisch entzündliche Darmerkrankungen. Kontraindikationen sind maligne Erkrankungen in den letzten fünf Jahren, chronische Infekte und aktive Tuberkulose, Herzinsuffizienz NYHA III und IV, demyelinisierende Erkrankungen des zentralen Nervensystems und Schwangerschaften, die einzige Ausnahme ist Certolizumab. Anhand dieses Spektrums kann bereits abgelesen werden, dass bestimmte Patientengruppen nicht mit diesen Antikörpern behandelt werden sollten. Im Vordergrund stehen Infektkomplikationen. Beim Verdacht eines Infektes sollte deshalb die Medikation umgehend pausiert und eine entsprechende Diagnostik verfolgt werden. Dabei ist zu beachten, dass gerade am Anfang Fieber, die CRP-Synthese und weitere klassische Eigenschaften einer Infektion gehemmt und somit der Infekt mit nachfolgender eventueller Sepsis übersehen werden könnte. Die Indikation für eine antibiotische Behandlung sollte daher grosszügiger gestellt werden, als bei immunkompetenten Patienten.
Für TNF-Antikörper und alle anderen Biologika wurde sehr bald nach der Zulassung eine Diskussion bezüglich der Sicherheit während Schwangerschaften geführt. Als einziges Präparat erhielt kürzlich Certolizumab (Cimzia®) in dieser Situation eine Zulassung. Aufgrund des fehlenden Fc-Fragments penetriert das Molekül nicht die Plazentaschranke. Hingegen sind bei Neugeborenen, deren Mütter während ihrer Schwangerschaft mit anderen Antikörpern behandelt wurden, hohe Serumspiegel dieser Antikörper nachweisbar. Demzufolge sind diese Kinder in den ersten Wochen nach der Geburt hochgradig immunsupprimiert und dürfen nicht mit Lebendimpfstoffen behandelt werden.
Eine weitere Frage wurde hinsichtlich der erhöhten Tumorinzidenz gestellt. Umfangreiche Studien haben mittlerweile gezeigt, dass durch eine Behandlung mit TNF-Antikörpern kein erhöhtes Tumorrisiko entsteht.
Abschliessend sollte noch auf das seltene Phänomen einer Induktion von Psoriasis durch TNF-Antikörper hingewiesen werden. Diese scheint übergreifend bei allen Präparaten mit einer Prädominanz von Infliximab aufzutreten. Bei Auftreten einer Psoriasis sollte deshalb das Präparat pausiert bzw. auf eine andere Substanzgruppe umgesetzt werden.

Abatacept (Orencia®)

Dieses Präparat ist zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und idiopathischen Arthritis ab dem 6. Lebensjahr zugelassen. Abatacept interferiert mit der Aktivierung von T-Zellen. Somit ist ebenfalls eine leicht höhere Infektwahrscheinlichkeit zu erwarten. Die Angaben der Infektionskomplikationen variieren in den Studien, allerdings wird meist ein nur mässiggradig erhöhtes Risiko festgestellt. Die Verträglichkeit gemessen an der Anzahl der Patienten, die Abatacept in Kombination mit Methotrexat wegen eines unerwünschten Ereignisses beendet haben, war im Vergleich zu anderen Biologika besser.

Rituximab (Mabthera®)

Dieses Präparat ist als Zweitlinientherapie der rheumatoiden Arthritis und von ANCA-assoziierten Vaskulitiden zugelassen. Grundsätzlich wird eine Depletion von CD20 positiven B-Zellen erreicht. Aufgrund dieses Mechanismus ist es obligat, vor Beginn der Therapie den Impfstatus zu überprüfen und gegebenenfalls aufzufrischen, da danach ein sicherer Impftiter meist nicht mehr erreichbar ist. Die Immunglobuline sollten vor der Therapie bestimmt werden, da eine Hypoglobulinämie das Infektrisiko erhöht. In Studien wurden am häufigsten akute Infusionsreaktionen bei etwa 25% der Patienten berichtet, die aber nie tödlich verliefen. Bei weniger als 10% der Patienten wurden vermehrt Infektionen beobachtet.
Erwähnenswert sind seltene Fälle (5/100 000) von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML). Es konnte aber kein ursächlicher Zusammenhang durch eine Behandlung mit Rituximab hergestellt werden, da unter anderem die Inzidenz der PML bei Patienten mit rheumatoider Arthritis abnahm, die Behandlungen mit Rituximab aber zunahmen.

Tocilizumab (Actemra®) und Sarilumab (Kevzara®)

Beide Antikörper hemmen den Botenstoff Interleukin 6 (IL-6) durch verschiedene Mechanismen und sind zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Tocilizumab hat zusätzlich eine Zulassung bei der Riesenzellarteriitis (Morbus Horton). Aufgrund der sehr viel längeren Marktpräsenz von Tocilizumab liegen wesentlich mehr Daten zu diesem Präparat vor. Tocilizumab zeigte in Studien eine im Vergleich zur Kontrollgruppe leicht vermehrte Rate an Hautinfektionen, zum Beispiel verursacht durch Staphylococcus cellulitis oder Pyelonephritiden. Aber auch seltene Ereignisse wie Übelkeit und abdominelle Schmerzen wurden beobachtet. Eine Neutropenie trat in etwa 6% der Fälle auf. Ausserdem wurden Erhöhungen der Leberenzyme und des Gesamtcholesterins sowie LDL berichtet. Erwähnenswert ist, dass besonders durch die IL-6 Hemmung in der Leber die CRP-Synthese beeinträchtigt ist und somit ein laufender Infekt serologisch maskiert wird.

Secukinumab (Cosentyx®) und Ixekizumab (Taltz®)

Beide Präparate sind zur Behandlung der Psoriasis, Psoriasisarthritis und Secukinumab zusätzlich zur Behandlung der Spondylitis ankylosans zugelassen. Sie hemmen Interleukin 17 (IL-17). Dieses Zytokin ist ebenfalls ein bedeutender proinflammatorischer Mediator aktivierter T-Zellen. Aufgrund der längeren Marktpräsenz liegen mehr Daten aus randomisierten Studien für Secukinumab vor. In Studien zeigte dieses Präparat am meisten Harnwegsinfekte, Nasopharyngitiden, Kopfschmerzen und Diarrhoe. Einige Nebenwirkungen wurden nicht bei anderen Biologika beobachtet und scheinen somit spezifisch für das Zielmolekül IL-17 zu sein, wie Neutropenie, Durchfall oder Infektionen mit Candida. Die Präparate dürfen nicht bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzt werden.

Canakinumab (Ilaris®) und Anakinra (Kineret®)

Beide Moleküle hemmen Interleukin 1 (IL-1), allerdings ist nur Canakinumab in der Schweiz zugelassen, und zwar zur Behandlung der folgenden seltenen Erkrankungen: Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS), einschliesslich familiäres kälteautoinflammatorisches Syndrom (FCAS)/familiäre Kälteurtikaria (FCU), Muckle-Wells-Syndrom (MWS), multisystemische entzündliche Erkrankung mit Beginn im Neugeborenenalter (NOMID)/chronisch infantiles neuro-dermo-artikuläres Syndrom (CINCA), tumornekrosefaktor-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS), Hyperimmunglobulin-D-Syndrom (HIDS)/Mevalonatkinasedefizienz (MKD), Familiäres Mittelmeerfieber (FMF) und systemische juvenile idiopathische Arthritis.
Über 800 Patienten und gesunde Kontrollpersonen wurden mit dem Präparat in klinischen Studien behandelt. Insgesamt traten bei nur 15 Patienten schwerwiegende Ereignisse auf, wie zum Beispiel Infektionen, gastrointestinale Nebenwirkungen und Schwindel. Das Präparat erschien somit sehr gut verträglich. Aufgrund der Tatsache, dass das Präparat bei seltenen Erkrankungen eingesetzt wird, ist die Datenlage im Vergleich zu den anderen Biologika allerdings weniger umfangreich.

Belimumab (Benlysta®)

Der Antikörper Belimumab hemmt das BAFF-Protein, das bei der Aktivierung von B-Zellen eine wichtige Rolle spielt. Er ist zur Behandlung des systemischen Lupus erythematodes (SLE) verfügbar und bisher das einzige zugelassene biologische Molekül bei dieser Erkrankung. Belimumab zeigte in einer Studie mit 556 Patienten die gleichen Ereignisraten wie in der Placebo Gruppe mit 280 Patienten. Am häufigsten wurden Infusionsreaktionen, Überempfindlichkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Fatigue beobachtet. Mehr als in der Placebogruppe traten Schlaflosigkeit und Angstgefühle auf. Prospektive und retrospektive Studien haben insgesamt ein aber gutes Sicherheitsprofil mit einer niedrigen Inzidenz von schwerwiegenden Ereignissen gezeigt.

Ustekinumab (Stelara®)

Der Antikörper bindet an eine gemeinsame Untergruppe der Interleukine 12 und 23. Er ist für die Behandlung der Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis und Morbus Crohn zugelassen. Am häufigsten traten in Studien Nasopharyngitis, obere Atemwegsinfekte und Kopfschmerzen auf. Gepoolte Datenanalysen zur Sicherheit aus Phase II und III Studien zeigten aber vergleichbare Ereignisraten zwischen Patienten, die mit verschiedenen Dosen Ustekinumab (51.6%) und mit Placebo behandelt wurden (50.4%). Ähnliche Daten ergeben sich aus dem PSOLAR- Register (Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry).

Denosumab (Prolia®)

Der Antikörper ist u.a. zur Behandlung der Osteoporose bei Männern und postmenopausalen Frauen zugelassen. Er hemmt Osteoklasten indem er an das Eiweiss RANKL bindet. Ähnlich wie bei Bisphosphonaten werden auch bei diesem Präparat selten atypische Mikrofrakturen vorwiegend im proximalen Femur beobachtet. Ausserdem sind Osteonekrosen des Kiefers beschrieben, weshalb Zahninterventionen immer in Absprache mit dem Zahnarzt erfolgen sollten. Sehr bedeutsam sind jedoch Wirbelkörperfrakturen, die nach Absetzen des Präparates bei einigen Patienten beobachtet werden. Noch ist nicht gänzlich geklärt, wann und in welcher Form eine Nachbehandlung mit Bisphosphonaten erforderlich wird.

Zusammenfassung

Sowohl aus prospektiven Studien als auch aus retrospektiven Analysen lassen sich mittlerweile relativ eindeutige Nebenwirkungsprofile erkennen. Für die meisten Präparategruppen ergibt sich ein erhöhtes Infektrisiko. Ausserdem muss beachtet werden, dass auch innerhalb einer Präparategruppe Indikationen unterschiedlich ausfallen. Deshalb ist es sinnvoll, vor Beginn einer Therapie die genaue Zulassung zu prüfen.
Wichtig ist, dass der Patient ausreichend über das Nebenwirkungsprofil aufgeklärt und nach Möglichkeit in schriftlicher Form informiert ist (zum Beispiel über die Internetseite der Schweizerischen Fachgesellschaft für Rheumatologie). Der Patient muss beispielsweise informiert sein, dass im Falle eines Infektes oder gar Fieber die Therapie nicht unkritisch fortgeführt werden darf. Ausserdem sollte der Patient die Gelegenheit erhalten, sich jederzeit an ein Zentrum wenden zu können. Sehr hilfreich für Patienten sind auch Informationen, die durch Selbsthilfegruppen angeboten werden. Zukünftig werden weitere biologische und nicht biologische Präparate den Markt erreichen. Deshalb ist es sinnvoll, sich über die neuen Präparate zeitnah zu informieren.