Schlaf ist ein körperlicher und geistiger Zustand, der durch ein verändertes Bewusstsein, eine erheblich gehemmte sensorische Aktivität, eine verringerte Muskelaktivität und – während des REM-Schlafs (Rapid Eye Movement) – durch eine fast vollständige Hemmung der willentlichen Muskeln gekennzeichnet ist (1). Schlafmangel wird als Schlaflosigkeit bezeichnet, die sich negativ auf die Funktion des menschlichen Körpers auswirkt. Chronische Unzufriedenheit mit der Schlafdauer oder -qualität, Schwierigkeiten beim Einschlafen, häufiges nächtliches Aufwachen mit Schwierigkeiten beim Wiedereinschlafen und früheres Aufwachen als gewünscht sind alles Symptome der Schlaflosigkeit, aber es gibt keine allgemeingültige Theorie zur Erklärung ihrer pathophysiologischen Ursache (2).

Schlaflosigkeit gilt als die weltweit am weitesten verbreitete Schlafstörung, und ihre Prävalenz liegt je nach Diagnose und Testverfahren zwischen 4,4 und 4,8 % (3,4). Nach einer US-amerikanischen Untersuchung aus den Jahren 1994-1995 litten 23 % der Bevölkerung an Symptomen von Schlaflosigkeit (3). Ähnliche Forschungsergebnisse wurden in Polen gefunden, wo 50,5 % der Befragten (58,9 % Frauen und 41,1 % Männer) über Anzeichen von Schlaflosigkeit berichteten (5,6).

Orexin-Rezeptoragonsiten und ihre Wirkung

Die Orexin-Rezeptor-Antagonisten wirken auf die Erregungsbereiche im Hirnstamm/Hypothalamus, indem sie auf das Orexin-System (2) abzielen, welches die Neuropeptide Orexin A und Orexin NB und ihre beiden G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) umfasst.: die orexin-Rezeptoren 1 (OX1r) und 2 (OX2r). Die Orexine sind an einer Reihe von Funktionen beteiligt, von der Modulation autonomer Funktionen bis hin zu höheren kognitiven Funktionen wie Belohnungssuche, Aufmerksamkeit, Verhalten, Stimmung und Kognition [8]. Interessanterweise ist die Orexin-Signalübertragung auch an Stimmungsstörungen beteiligt, die mit einer niedrigen hedonischen Spannung oder Anhedonie einhergehen, wozu Depressionen, Angststörungen, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen und Sucht gehören [8]. Da die Orexin-Neuropeptide in kleinen Neuronenpopulationen im Hypothalamus exprimiert werden, ist ihre Aktivität während der Aktivitäts- und Wachphasen am höchsten, während des Schlafs jedoch nicht aktiv (9). Die Hemmung sowohl von OX1r als auch von OX2r reduziert die Aktivität der wachmachenden Neuronen und die weit verbreitete Hemmung der neuronalen Bahnen (10). Dieser neue Ansatz zur Behandlung von Schlaflosigkeit setzt den Einsatz eines dualen Orexin-Antagonisten (DORA) wie Daridorexant voraus. Daridorexant hat sowohl in Tier- als auch in Humanstudien vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Seine Aktivität wurde auf der Grundlage eines auf der Physiologie basierenden pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Modells bewertet. Die Anwendung von Daridorexant gilt als sicher und hat keine klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen, einschließlich des Ausbleibens von Resteffekten am nächsten Morgen. In einer rezenten Publikation wurde ein umfassender Überblick über Daridorexant gegeben (11).

Fazit

Daridorexant, a new selective DORA agent, acts as competitive orthosteric antagonists and exhibits good brain penetration. Importantly, it promotes sleep with preserved sleep-architecture, and its action leaves no next-morning side effects, which sets it apart from typical hypnotic agents such as benzodiazepines. The activity of daridorexant was confirmed in a number of both animal and human trials that allowed evaluating the impact of daridorexant on the duration of REM and non-REM phase, appropriate dosage, pharmacokinetics and the influence of daridorexant on daily functioning. All of these studies led to a better understanding of its mechanism of action and safety. It was established that the drug is safe for patients with mild to moderate OSA at a dose of 50 mg, and it did not relevantly influence cardiac repolarization. Additionally, the influence of daridorexant on driving showed that it was safer than other hypnotic drugs. Therefore, it seems that daridorexant can become a hypnotic alternative to improve the life of patients suffering from insomnia.

Quelle: Ziemichod W et al. A Comprehensive Review of Daridorexant, a Dual-Orexin Receptor Antagonist as New Approach for the Treatment of Insomnia. Molecules. 2022 Sep; 27(18): 6041. Published online 2022 Sep 16. doi: 10.3390/molecules27186041