Die Geschichte der Antikoagulanzien nahm in den frühen 2000er Jahren eine neue Wendung, als die sog. direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) auf den Markt kamen. Diese neue Medikamentenklasse bietet eine Lösung für einige der Nachteile von Vitamin-K-Antagonisten (VKA) und wird als Erstlinientherapie zur Vorbeugung und Behandlung zahlreicher Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufgeführt. Ihre Anwendung bei geriatrischen Patienten, häufig polymediziert und polymorbide, birgt jedoch das hohe Risiko unerwünschter Ereignisse, was eine sorgfältige Risiko/Nutzen Abwägung bei der Verschreibung erforderlich macht.

The history of anticoagulants took a new turn in the early 2000s with the arrival on the market of direct oral anticoagulants (DOACs). This new class of drugs overcomes some of the drawbacks of anti-vitamin K drugs (VKAs) and is one of the first-line treatments for the prevention and treatment of many cardiovascular diseases. However, their use in the geriatric population, which is often multi-mediated and polymorbid, is likely to result in an increased risk of adverse events, requiring a careful assessment of the benefit/risk balance when prescribing these drugs.
Key Words: Anticoagulants oraux directs – interactions médicamenteuses – polymédication – sécurité – Personnes âgées

Einführung

Die direkten oralen Antikoagulanzien Dabigatran (Thrombininhibitor), Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban (Faktor Xa Inhibitoren) werden häufig bei venösen Thromboembolien (VTE) und nicht-valvulärem Vorhofflimmern (1, 2) eingesetzt. Die Einführung der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) wurde von vielen als ein wichtiger Fortschritt angesehen, da es keine Notwendigkeit mehr gab, die Patienten zu überwachen und auf eine fixe Dosierung zu achten. Grossangelegte Schlüssel-Studien und Metaanalysen zeigten eine mindestens ähnliche Wirksamkeit im Vergleich zu VKA bei zugleich geringerer blutungsbedingter Mortalität. Hauptgrund dafür ist das im Vergleich zu Cumarinpräparaten verminderte Auftreten intrakranieller Blutungen (3-9). Diese Vorteile bewähren sich auch bei geriatrischen Patienten (10). Im Gegensatz dazu sind gastrointestinale Blutungen unter DOAK im Vergleich zu Warfarin häufiger, bei Apixaban hingegen laut Datenlage geringer (11-13).

Variabilität der DOAK-Konzentrationen- eine Herausforderung für die Sicherheit älterer Patienten

Obwohl diese Medikamente über eine grössere therapeutische Breite verfügen als VKA, gibt es zunehmend Hinweise dafür, dass es einen klaren Zusammenhang zwischen der Höhe der DOAK-Exposition und dem Auftreten von Blutungen gibt (3, 7, 14). Eine solche Korrelation scheint auch für ischämische Ereignisse zu gelten, wobei die Datenlage hier dünn ist (3, 7). In der Tat gibt es eine grosse Variabilität bei den DOAK-Konzentrationen in der Zielbevölkerung, die diese Medikamente erhalten. Grund dafür sind vor allem Niereninsuffizienz, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, Gewicht und Alter (15-17). Aus pharmakologischer Sicht unterscheiden sich die DOAK in ihrer Metabolisierung und Ausscheidung (Abb. 1). Alle sind Substrate des P-Glykoproteins (P-gp), welches ihre Bioverfügbarkeit beeinflusst (18, 19). Der Haupt-Risikofaktor für eine Überdosierung ist die Niereninsuffizienz (11, 15, 20, 21). Hohes Alter oder starkes Übergewicht (<50 kg oder >120 kg) sind Risikofaktoren in geringerem Masse (3, 22-24). Eine Simulationsstudie, die den Einfluss verschiedener Faktoren auf Arzneimittelkonzentrationen evaluiert, zeigt, dass jeder Faktor für sich genommen die DOAK-Wirkung mässig erhöht, und dass vor allem die Kumulation dieser Risikofaktoren zu einem erheblichen Anstieg der Wirkung dieser Medikamente führen kann (23).

Polymedikation und Risikomanagement

Wechselwirkungen von Medikamenten sind ein wichtiger Faktor für die Konzentrationsvariabilität. Bei älteren Menschen, welche häufig polymediziert und polymorbide sind, kann deren Management komplex sein. Es gibt zwei Arten von Arzneimittelwechselwirkungen. Die pharmakodynamischen Interaktionen werden durch jedes Medikament verursacht, das einen additiven oder antagonistischen Effekt auf das Antikoagulans hat und dessen (therapeutische oder toxische) Wirkung verändert. Dagegen nehmen pharmakokinetische Interaktionen Einfluss auf die Konzentration des Medikamentes (19, 25). Diese Arzneimittelwechselwirkungen können zu einer Über- oder Unterdosierung führen und ein potenzielles unerwünschtes Arzneimittelereignis hervorrufen. Eine Kohortenstudie zeigte einen Anstieg des Blutungsrisikos proportional zur Anzahl der Arzneimittelinteraktionen. Hierbei lag die Odds Ratio bei 1,55 [95% CI: 1,46-1,63] bei gleichzeitiger Einnahme eines DOAK und eines einzigen Inhibitors, und bei 2,60 [95% CI: 2,44-2,77] bei Einnahme von ≥2 Inhibitoren (26). Zum gegenwärtigen Zeitpunkt und mit Ausnahme von Edoxaban gibt es keine validierte Dosisanpassung für DOAK bei Vorliegen einer Arzneimittelinteraktion. Bezüglich Wirkung steigert jede die Hämostase beeinflussende Ko-Medikation das Risiko für Blutungen oder Thrombosen. Die Medikamentenklassen, die klassischerweise im Zusammenhang mit einem hohen Interaktionspotential aufgeführt werden, sind in Tabelle 1 gelistet. Zahlreiche klinische Situationen rechtfertigen den Einsatz von zwei oder mehr zeitgleichen Behandlungsmassnahmen mit Auswirkung auf die Hämostase, sofern die Nutzen-Risiko-Abwägung es erlaubt. In solchen Fällen wird eine engmaschige Überwachung zur frühzeitigen Erkennung von Nebenwirkungen empfohlen.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen betreffen modulierende Substanzen mit Wirkung auf Zytochrom P450 3A4 (CYP3A4) und P-gp. Diese werden von der FDA in starke, mässige oder schwache Inhibitoren/Induktoren eingeteilt, je nachdem, ob sie zu einer Erhöhung oder Verringerung der Exposition führen (Fläche unter der Kurve, kurz AUC) (27). Aufgrund der schweren Nebenwirkungen dieser Medikamente werden niedrigere Dosen für DOAK in der Praxis vorgeschlagen.

Tabelle 2 listet einige häufig verwendete Medikamente mit einem mässigen bis hohen Risiko für pharmakokinetische Wechselwirkungen. Im Allgemeinen stufen die Europäische Gesellschaft für Rhythmologie (28) und gewisse andere Experten (29) das Risiko einer Arzneimittelinteraktion als hoch ein, wenn diese eine Verdoppelung der AUC eines DOAKs durch einen Inhibitor, respektive eine Abnahme der AUC um mehr als 20 Prozent in Anwesenheit eines Induktors verursacht.

Prinzipiell müssten jedes Mal die Gegebenheiten (Literatur, Arzneimittel-Monographie) geprüft werden, welche darauf hinweisen, dass solche Schwellenwerte in Gegenwart eines Inhibitors/Induktors erreicht werden. Dies gilt vor allem für starke Inhibitoren/Induktoren von P-gp und für mässige Inhibitoren/Induktoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-gp. Ein alleiniger starker Inhibitor von CYP3A4 wird nur für Apixaban und Rivaroxaban als hohes Risiko angesehen, welche weitgehend über die Leber via CYP-System eliminiert werden.

Aus praktischer Sicht ist bei einer Wechselwirkung mit einem Inhibitor oder starken Induktor sowohl von P-gp als auch von CYP3A4 ein Therapiewechsel auf VKA in Erwägung zu ziehen, insbesondere bei fehlendem routinemässigem Monitoring der DOAK-Therapie. Wenn eine Hemmung oder Induktion vorliegt, bei der ein moderater Inhibitor/Induktor involviert ist, und zwei oder mehr zusätzliche Risikofaktoren wie z. B. Niereninsuffizienz, starkes Übergewicht oder hohes Alter und/oder eine andere Arzneimittelwechselwirkung bestehen, wird ein Therapiewechsel von Experten (28, 29) empfohlen.

Ausblick und Schlussfolgerung

In der Literatur wird das Anstreben mittlerer Arzneimittelkonzentrationen in der Bevölkerung beschrieben, um das Risiko einer Über- oder Unterdosierung im Verlauf der therapeutischen Nachsorge zu minimieren; ihre Anwendung hängt gleichwohl von der Verantwortung des Verschreibers und der klinischen Situation ab (30). Der Einsatz von DOAK bei geriatrischen Patienten bleibt trotz fehlenden validierten Monitorings sicher und wirksam. Allerdings besteht bei allen DOAK das Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen, die zu einer Unter- oder Überdosierung führen und hierdurch zu unerwünschten klinischen Ereignissen führen können, insbesondere im Zusammenhang mit Komorbiditäten wie Niereninsuffizienz, Polymedikation, sehr hohem Alter und starkem Übergewicht. Dies gilt insbesondere für geriatrische Patienten, bei denen die Kumulation dieser Risikofaktoren dazu führen kann, dass der verschreibende Arzt eine Behandlung mit VKA in Erwägung zieht bei Vorhandensein eines Inhibitors/Induktors von CYP450 3A4 und P-gp.

Claire Coumau 1, Apothekerin, Claire.Coumau@chuv.ch
Frederic Gaspar 1, Apotheker, Frederic.Gaspar@chuv.ch
Jean Terrier 2, Apotheker und Arzt, PhD, Jean.Terrier@hcuge.ch
Chantal Csajka 3, Professeure ordinaire, Chantal.Csajka@chuv.ch
1 Centre de Recherche et d’ Innovation en Sciences Pharmaceutiques
Cliniques Centre Hospitalier Universitaire et Université de Lausanne,
Suisse Rue du Bugnon 19, 1011 Lausanne
2 Division de médecine interne générale, Hôpitaux Universitaires de Genève/
Geneva Platelet Group, Faculté de Médecine, Université de Genève/
Service de pharmacologie et de toxicologie clinique, Service d’ anesthésiologie, de pharmacologie et de soins intensifs, Hôpitaux Universitaires de Genève, Suisse Centre Médical Universitaire, 1211 Genève
3 Centre de Recherche et d’ Innovation en Sciences Pharmaceutiques
cliniques Centre Hospitalier Universitaire et Université de Lausanne,
Suisse Rue du Bugnon 19, 1011 Lausanne

Zweitabdruck aus «la gazette médicale» 05-2022

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG