Die Evidenz für die Wirksamkeit der SGLT2-Hemmer zeigte sich erstmals im Jahre 2015 mit der EMPA REG Outcome Studie mit Empagliflozin, so Frau Prof. Dr. med. Christine Meyer-Zürn, Basel. CANVAS bestätigte die Wirksamkeit 2017 mit Canagliflozin und DECLARE TIMI58 2018 mit Dapagliflozin. 2019 erschien mit der DAPA HF eine weitere Studie mit Dapagliflozin bei Herzinsuffizienz (HI) und die EMPEROR Reduced zeigte überzeugende Wirkung mit Empagliflozin sowohl bei Patienten mit als auch ohne Typ 2 Diabetes. Es folgte 2021 die SOLOIST-WHF Studie mit Sotagliflozin bei HI unabhängig von der LVEF 2021, EMPEROR Preserved, Empagliflozom bei HI mit LVEF >40% mit oder ohne Diabetes, 2022 EMPULSE, Empagliflozin bei akut dekompensierter HI ohne Berücksichtigung der LVEF mit und ohne Diabetes und 2022 die Studie DELIVER mit Dapagliflozin bei Patienten mit oder ohne Diabetes und HI mit einer LVEF >40.

EMPA REG Outcome zeigte einen kardiovaskulär protektiven Effekt bei Patienten mit Diabetes. Das primäre Outcome kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisation wegen HI oder dringende Konsultation wegen HI wurde um 15% gesenkt. In der DAPA-HF Studie ergab die Behandlung mit den SGLT2-Hemmer Dapagliflozin bei HI mit reduzierter Auswurffraktion (HFrEF) eine relative Risikosenkung des primären Outcomes (Komposit aus kardiovaskulärem Tod, Hospitalisierung wegen HI oder dringende Konsultation wegen HI um 26%. In EMPEROR Reduced senkte Empagliflozin das relative Risiko für den primären Endpunkt kardiovaskulären Tod oder HI Hospitalisation um 25% mit einer NNT von nur 19.

In einer vorspezifizierten Meta-Analyse der beiden einzigen gross angelegten Studien, wurden die Auswirkungen von SGLT2-Inhibitoren auf kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit HFrEF mit oder ohne Diabetes untersucht: die DAPA-HF (zur Bewertung von Dapagliflozin) und die EMPEROR-Reduced (zur Bewertung von Empagliflozin). Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum Tod aller Patienten. Zusätzlich untersuchten die Autoren die Auswirkungen der Behandlung auf das kombinierte Risiko für kardiovaskuläre Todesfälle oder Krankenhausaufenthalte wegen Herzinsuffizienz in vordefinierten Untergruppen. Bei 8474 Patienten aus beiden Studien zusammengenommen betrug der geschätzte Behandlungseffekt eine 13-prozentige Verringerung der Gesamttodesfälle (gepoolte HR 0-87, 95% CI 0-77-0-98; p=0-018) und eine 14-prozentige Verringerung der kardiovaskulären Todesfälle (0-86, 0-76-0-98; p=0-027). Die SGLT2-Hemmung ging mit einer 26-prozentigen relativen Verringerung des kombinierten Risikos eines kardiovaskulären Todes oder einer ersten Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz (0-74, 0-68-0-82; p<0-

0001) und mit einer 25-prozentigen Verringerung des zusammengesetzten Risikos wiederholter Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz oder eines kardiovaskulären Todes einher (0-75, 0-68-0-84; p<0-0001). Das Risiko für den zusammengesetzten Endpunkt Nierenerkrankung wurde ebenfalls reduziert (0-62, 0-43-0-90; p=0-013).

In den ESC-Guidelines 2021 wird empfohlen, dass ein ACE oder ein ARNI, ein Betablocker, ein MRA und ein SGLT2-Hemmer so schnell und so sicher wie möglich eingeleitet werden, während die niedrigste wirksame Dosis eines Diuretikums zur Entlastung der Stauung verwendet wird bei Patienten mit HFrEF. Die Anhebung der SGLT2-Hemmer auf eine Empfehlung der Klasse I, Evidenzgrad A, erfolgte aufgrund der DAPA-HF-Studie zu Dapagliflozin (Farxiga®, AstraZeneca) und der EMPEROR-Reduced-Studie zu Empagliflozin (Jardiance®, Boehringer Ingelheim/Eli Lilly), die zeigten, dass diese Therapie die klinischen Ergebnisse von Patienten mit HFrEF unabhängig vom Diabetesstatus verbesserte.

Behandlungen der HI 2019

HFrEF

ACE Inhibitoren und ARBs, Digoxin, Betablocker, MRAs, Ivabradine, Sacubitril/Valsartan, SGLT2-Inhibitorem, Vericiguat, Devices ICD, CRT.

HFmrEF/HFpEF

EMPEROR Preserved: Empagliflozin bei erhaltener Ejektionsfraktion: Primärer Endpunkt war kardiovaskulärer Tod oder HI Hospitalisation. Die Behandlung mit Empagliflozin ergab eine Verringerung des relativen Risikos für den primären Endpunkt um 21%, einen statistischen Unterschied wurde ab Tag 18 beobachtet.

Eine Metaanalyse über das gesamte LVEF-Spektrum ergab eine Senkung des Risikos für primären Endpunkt um 21%, die NNT war 31.

Meta-Analyse aus DELIVER und EMPEROR Preserved

Bei 12 251 Teilnehmern aus DELIVER und EMPEROR-Preserved verringerten SGLT2-Hemmer das Risiko eines kardiovaskulären Todes oder einer ersten Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz (Hazard Ratio 0.80 [95% CI 0.73-0.87]), wobei beide Komponenten konsistent reduziert wurden: kardiovaskulärer Tod (0.88 [0.77-1.00]) und erste Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz (0.74 [0.67-0.83]). Im breiteren Kontext der fünf Studien mit 21 947 Teilnehmern verringerten SGLT2-Hemmer das Risiko eines zusammengesetzten kardiovaskulären Todes oder einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (0.77 [0.72-0.82]), eines kardiovaskulären Todes (0.87 [0.79-0.95]), einer ersten Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (0.72 [0.67-0.78]) und der Gesamtmortalität (0.92 [0.86-0.99]).

ESC Guidelines 2023: Fokussiertes Update

SGLT2-Hemmer (Empagliflozin, Dapagliflozin) werden jetzt als Klasse IA-Empfehlung für die gesamte linksventrikuläre Auswurffraktion unterstützt.

Drei fundamentale Änderungen:
1. Reihenfolge und Ablauf von Therapien: Es gibt keinen festen Ablauf und keine Präferenz für die verwendete Sequenz.
2. Initiierung vs. Titration: Vorrang der Einleitung vor der Aufstockung der Dosis
3. Geschwindigkeit zählt: Wir waren in der Vergangenheit zu langsam bei der Einführung lebensrettender Therapien

Schnelle Verabreichung:
Betablocker + SGLT2-Hemmer
Angiotensin Rezeptor Neprilysin Inhibitor
Mineralkortikoidrezeptor Antagonist
Alle 3 Schritte sollen innerhalb von 4 Wochen durchgeführt werden.

SGLT2-Hemmer Real World Daten

Bei Patienten, die mit HFrEF ins Krankenhaus eingeliefert wurden, war eine von einem virtuellen Pflegeteam geführte Strategie zur Optimierung der leitliniengeleiteten medizinischen Therapie sicher und verbesserte die leitliniengeleitete medizinische Therapie in mehreren Krankenhäusern eines integrierten Gesundheitssystems. Virtuelle Teams stellen einen zentralisierten und skalierbaren Ansatz zur Optimierung der leitliniengeleiteten Therapie dar, so die Autoren Bhatt et al (J Am Coll Cardiol. 2023 May, 81 (17) 1680–1693).

SGLT2-Hemmer sollten nicht eingesetzt werden bei Typ-1-Diabetes, bei eGFR <20 (keine Daten) und bei einer Vorgeschichte für Ketoazidose.

Fazit

SGLT2-Hemmer sind empfohlen bei Patienten mit Herzinsuffizienz über das gesamte Spektrum der linksventrikulären Ejektionsfraktionen (Klasse I Empfehlung bei HFrEF, HFmrEF, HFpEF).
Die Leitlinien empfehlen eine schnelle Initiierung der Therapie vor der Auftitration «der fabulösen Vier» bei HFrEF, bereits vor der Entlassung bei wegen HI hospitalisierten Patienten SGLT2-Inhibitoren sind einfach zu verabreichen, benötigen wenig Überwachung und haben ein gutes Sicherheitsprofil.