Am 3. März 2021 fand ein virtuelles Symposium über genetische Wege zur Lipidsenkung statt. International renommierte Wissenschaftler nahmen Stellung zu aktuellen Themen der Lipidforschung, wobei die neue Art der LDL-Cholesterinsenkung durch Interferenz mit der mRNA des PCSK9-Gens im Vordergrund stand. Das Programm wurde durch Novartis unterstützt, aber in keiner Weise beeinflusst.

Brauchen wir Cholesterin?

Dies die Frage, der sich Prof. Dr. med. Thomas F. Lüscher, London, stellte. Der Referent erinnerte an den berühmten Pathologen Rudolf Virchow (1821-1902), der Atherosklerose als eine chronische Inflammation, die durch Cholesterin induziert wird, bezeichnete. Heute sind die Kenntnisse der Pathomechanismen, die zu dieser Krankheit führen, detaillierter und auch wesentlich komplizierter. Cholesterin, insbesondere LDL-Cholesterin, hat sich dabei weiterhin als einer der wesentlichen Driver herauskristallisiert.
Bei der Betrachtung der LDL-Cholesterinspiegel im Laufe der Evolution zeigt sich ein grosser Unterschied zwischen den bei Tieren beobachteten Werten (ca. 7 mg/dl bei der Maus bis 55 mg/dl beim Affen) und den bei Menschen üblichen Werten in der Grössenordnung von 200 mg/dl. Der Mensch ist die einzige Spezies in der Evolution, die extrem hohe LDL-Cholesterinwerte aufweist und er ist auch die einzige Spezies, die an einem Myokardinfarkt stirbt.

Ist LDL dem Lebensstil geschuldet oder ist es Schicksal: die HORUS-Studie

Kultur und Lebensweise tragen ebenfalls zur Entwicklung der koronaren Herzkrankheit bei, nicht nur die Genetik. Eine Untersuchung von Mumien aus 4 verschiedenen Kulturen, aus dem alten Ägypten, aus prähistorischen peruanischen Kulturen, Bewohnern der Aleuten und der Pueblo-Kultur aus Nordamerika ergaben Belege für atherosklerotische Veränderungen bei Vertretern aller vier Kulturen. Die Untersuchung der möglichen Faktoren ergab, dass diese Bevölkerungen von grassierenden mikrobiellen Infektionen und anhaltend von Parasiten befallen waren. Sie müssen also ständig in einem Entzündungszustand gewesen sein, was eine chronische Entzündung der Gefässwände ausgelöst haben könnte. Diese Kulturen kochten zudem über offenen Feuerstellen und lebten in unterirdischen Behausungen, in denen sich Rauch ansammelte. Während also früher vor allem Umweltfaktoren die Atherosklerose begünstigten, sind es heute die durch die Lebensgewohnheiten hervorgerufenen hohen LDL-C- und Blutdruckwerte, die atherosklerotische Veränderungen der Gefässe begünstigen.

Neben den Umwelt- und Lifestyle-bedingten Faktoren spielen aber auch genetische Faktoren, insbesondere im Hinblick auf die LDL-C-Werte, eine bedeutende Rolle, wie der Referent bemerkte. Einer dieser genetischen Faktoren, der zu autosomal dominanter Hypercholesterinämie führt, entdeckten Marianne Abifadel und Mitarbeiter im Gen der PCSK9, einem Protein, das die Ausprägung der LDL-Rezeptoren reguliert. In der Folge wurden auch Mutationen im PCSK9 entdeckt, die mit tiefen Cholesterinwerten einhergehen. Drei Jahre später wurden Sequenzvarianten im Gen der PCSK9 entdeckt, die für tiefe LDL-Cholesterinwerte kodieren. Diese gingen mit einem stark erniedrigten kardiovaskulären Risiko einher.

Der Referent erinnerte an die epidemiologischen Resultate verschiedener Länder, die zeigten, dass Länder mit niedrigeren Cholesterinwerten eine geringere Inzidenz an Koronartoten aufweisen. Dies war insbesondere bei den Jägern und Sammlern vergangener Tage, aber auch bei den Masai und den Tsimanen, die als die gesündeste Population der Welt gelten, der Fall. Die Tsimanen haben Blutdruckwerte um 116 mmHg und Cholesterinwerte um 3.9 mmol/l.

Welches ist ein normales LDL-Cholesterin und sind sehr tiefe Werte sicher?

Der Referent erinnerte an das Glagov-Konzept und die Glagov-Studie mit Evolocumab, in welcher eine Regression der atherosklerotischen Plaque bei einem LDL-Wert < 1.4 mmol/l festgestellt werden konnte. Mit den PCSK9-Hemmern können extrem tiefe LDL-Cholesterinwerte erzielt werden, wie die Studien FOURIER mit Evelocumab und ODYSSEY OUTCOMES mit Alirocumab eindrücklich zeigten. Alirocumab und Evolocumab haben sich in allen Studien als sicher und ohne zusätzliche Nebenwirkungen erwiesen. Es gilt also «the lower the better».

Brauchen wir denn überhaupt LDL im Plasma? Tiere mit ultratiefen LDL-Werten haben keine Herzinfarkte, Menschen mit einer Loss-of-Function-Mutation im PCSK9-Gen haben keine koronare Herzkrankheit. Nebennieren- und Geschlechtsdrüsen sowie Gehirnfunktion sind bei sehr tiefen LDL-C-Werten normal. Sehr tiefe LDL-C-Werte senken das Risiko für kardiovaskuläre Krankheit und erweisen sich als sicher.

Die neuen ESC Guidelines: Wie tief ist tief genug?

Es existiert eine klare Beziehung zwischen dem im Blut zirkulierenden LDL und dem Risiko für atherothrombotische Läsionen, Herzinfarkt und Schlaganfall, stellte Prof. Dr. med. François Mach, Genf, einleitend fest. Da wir länger leben und länger einem erhöhten LDL-Wert exponiert sind, sollten wir ab dem 40. Lebensjahr unseren Cholesterinwert, aber auch den Blutdruck und den Glukosespiegel messen. Dies gilt auch für gesunde Personen, so der Referent.

Wenn wir den LDL-Cholesterinwert durch eine Behandlung um 1.6  mmol/l senken, kann das kardiovaskuläre Risiko nach 5-jähriger Behandlung um 30% gesenkt werden. Durch die gleiche Senkung um 1.6 mmol/l kann in prospektiven Studien, die während 10-12 Jahren dauern, das Risiko um 50% gesenkt werden. Wenn aber durch eine genetische Mutation der LDL-Wert von Geburt auf um 1.6 mmol/l gesenkt wird, kann eine relative Risikoreduktion bis zu 70% erreicht werden. Wie niedrig ist sicher? Für den Blutdruck und auch die Blutglukose gibt es eine J-förmige Kurve. Dies gilt nicht für Cholesterin im Blut. Der Referent verwies auf die verschiedenen Studien, die zu immer tieferen LDL-Werten führten, zuletzt die Studien FOURIER mit Evolocumab und ODYSSEY OUTCOMES mit Alirocumab. In Fourier hatten 1300 Patienten Werte unter 0.4 mmol/l, ohne jegliche unerwünschte Nebenwirkungen. Gleiches wurde im Programm ODYSSEY OUTCOME festgestellt. Auch in Kindern unter 8 Jahren mit familiärer Hypercholesterinämie unter Behandlung mit Evolocumab wurde dies beobachtet. Trotz dieser hocheffizienten Therapien werden die LDL-Zielwerte nicht erreicht, wie der Referent anhand der Resultate in verschiedenen Ländern zeigte.

Der Referent verwies auf die ESC Lipid Guidelines 2019. Die fundamentalen Prinzipien für eine LDL-senkende Therapie sind: Die RELATIVE Risikoreduktion ist proportional zur ABSOLUTEN LDL-Senkung. Niedriger ist besser. Die LDL-Senkung mit Statinen, Ezetimibe oder PCSK-9-Inhibitoren ist sicher und effektiv bis <1.4 mmol/l. Die Intensität einer lipidsenkenden Therapie sollte basieren A) auf dem Risiko (unabhängig von seiner Ursache (z.B. primäre oder sekundäre Prävention, Diabetes oder chronische Niereninsuffizienz) und B) auf dem Ausgangs-Cholesterinwert (welcher bestimmt, wie viel Risikoreduktion erreicht werden kann.
Prof. Mach präsentierte anschliessend die verschiedenen Risikokategorien und die entsprechenden Ziele und Evidenzgrade gemäss den 2019 ESC/EAS Guidelines. Für Patienten in der Sekundärprävention mit sehr hohem Risiko, die trotz einer Statintherapie mit maximal tolerierter Dosis plus Ezetimibe den Zielwert < 1.4 mmol/l nicht erreichen, ist eine Kombination mit einem PCSK9-Hemmer empfohlen (I/A). In der Primärprävention kann für diese Patienten ein PCSK9-Hemmer in Betracht gezogen werden (IIb/C). Die Evidenz für die Wirksamkeit LDL-senkender Therapien bis < 1.4  mmol/l ergibt sich aus mehreren Outcome-Studien, die alle zeigten, dass tiefere Werte mit einem besseren Ergebnis einhergehen.

Der Referent nannte 3 Konzeptwechsel für eine moderne Strategie zur Lipidsenkung

I: Starte früh (weniger LDL-Exposition beugt der Bildung von Läsionen vor)
II: Behandle (sehr viel) aggressiver (von wünschbarem Zielwert zur LDL-C Eliminierung aus dem Blut)
III: Verwende Kombinationstherapie (Statin + Ezetimibe ± PCSK9 mAb induzierte LDL-C Senkung reduziert kardiovaskuläre.

Zum Schluss erinnerte Prof. Mach daran, dass der Lebensstil einen grossen Einfluss auf die Risikofaktoren hat und dass die erste Massnahme für eine Risikosenkung stets eine Änderung der Lebensgewohnheiten sein sollte.

Sind wir im Mittleren Osten auf Ziel?

Die Prävalenz der Dyslipidämie variiert in der Region Mittlerer Osten zwischen 20% und 50%, Es gibt eine grosse Variation im Hinblick auf die Art der Studienpopulationen bei den verschiedenen Studien, und eine Standarddefinition für Dyslipidämie und entsprechende Cut-Offs fehlen, stellte Prof. Dr. med. Abdallah G. Rebeiz, Beirut, fest. Die mit kardiovaskulärer Krankheit assoziierte Mortalitätsrate im Mittleren Osten ist eine der höchsten weltweit. Die meisten Studien wurden vor der Herausgabe der neuen ESC-Guidelines durchgeführt.
Die Centralized pan-Middle East Survey on the undertreatment of hypercholesterolemia (CEPHEUS)-Umfrage untersuchte die Erreichung von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)-Zielen bei Patienten unter lipidsenkenden Medikamenten (LLDs) gemäss der aktualisierten Richtlinie des National Cholesterol Education Program (NCEP)-Adult Treatment Panel (ATP-III). Die Umfrage wurde in 6 Ländern der Arabischen Golfregion durchgeführt. Es wurden Patienten im Alter von ≥18 Jahren rekrutiert, die seit mindestens ≥3 Monaten LLDs einnehmen (stabile Medikation seit ≥6 Wochen). Nüchternblutproben wurden bei einem einzigen Besuch entnommen. In dieser Studie wurden 5276 (58,2% männliche) Patienten in die endgültige Analyse aufgenommen. Das LDL-C-Ziel wurde bei 91,1% der Patienten mit niedrigem Risiko, 52,7% der Patienten mit hohem Risiko und 32,0% der Patienten mit sehr hohem Risiko erreicht. Die Zielerreichung stand in direktem Zusammenhang mit dem weiblichen Geschlecht, dem Alter unter 40 Jahren, der Vorgeschichte von Diabetes und der Familienan-amnese von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Ergebnisse dieser Umfrage verdeutlichen das suboptimale Management der Hypercholesterinämie in den Ländern der Arabischen Golfregion.
Hindernisse bei der Einhaltung von Leitlinien: Sind die Kosten schuld? Der Referent zeigte die Kosten, um ein Ereignis zu verhindern in Bezug auf das Bruttosozialeinkommen in den verschiedenen Ländern des mittleren Ostens (Bahrain, Jordanien, Kuwait, Oman KSA und Libanon. Da die Kosten Zur Verhinderung eines CV-Ereignisses zu vermeiden ansteigen, wird die Adhärenz problematischer. Die Daten im Mittleren Osten sind vereinbar mit denen in Europa und den USA, wo ebenfalls ein Mangel an Zielerreichung für LDL-C existiert. Die Daten unterstreichen die Notwendigkeit einer intensiveren lipidsenkenden Therapie und innovativer Lösungen, um die in den Leitlinien empfohlenen Ziele zu erreichen, so die Schlussfolgerungen des Referenten.

Wirkungsmechanismus der RNA-Interferenz

Daten zur Genetik der atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung, mit einem Fokus auf atherogene Lipoproteine, präsentierte Prof. Dr. med. Ulf Landmesser, Berlin. Er zeigte, dass genetische Studien, dass Varianten in HMG-CoA-Reduktase-, NPC1L1- und PCSK9-Genen mit niedrigeren LDL-Cholesterinwerten und einem verringerten Risiko für koronare Erkrankungen assoziiert sind, was mit den Ergebnissen neuerer gross angelegter klinischer Studien übereinstimmt. Mendelsche Randomisierungsstudien legen auch nahe, dass genetische Varianten, die zu hohen Lp(a)-Spiegeln führen, kausal mit einem erhöhten Risiko für koronare Erkrankungen verbunden sind. Genetische Studien, die Varianten im Gen für endotheliale Lipase oder SR-B1 untersuchten, zeigten eine Assoziation mit erhöhten HDL-Cholesterinwerten, berichteten aber nicht über ein verringertes Risiko für koronare Erkrankungen, was mit dem Konzept vereinbar ist, dass HDL-Cholesterinwerte nicht unbedingt kausal mit koronaren Erkrankungen verbunden sind.

RNA-Interferenz (small interference RNAs – siRNAs)

Oligonukleotid-basierte Medikamente haben die Fähigkeit, die Synthese von krankheitsassoziierten Proteinen zu hemmen, indem sie auf der Transkript-Ebene eingreifen. Unter den verschiedenen Klassen von Oligonukleotid-basierten Therapien sind die siRNAs die klinisch am weitesten fortgeschrittenen Plattformen. Ihre Entdeckung geht auf A. Fire und C. Mello zurück, die dafür den Nobelpreis im Jahre 2006 erhielten. Durch die direkte Konjugation von siRNAs an den triantennären GalNAc-Zucker wurde eine gezielte Abgabe an Hepatozyten erreicht, und zwar durch rezeptorvermittelte Endozytose über den Asialoglykoprotein-Rezeptor (ASGPR), der hauptsächlich auf der Oberfläche von Hepatozyten exprimiert wird. Dieses Prinzip wurde für die PCSK9-Hemmung angewandt (Inclisiran).

Der Referent wies auf die ORION-1-Studie hin, insbesondere auf die Effekte in einer präspezifizierten Analyse auf Thrombozyten, Immunzellen und immunologische Biomarker, die alle nicht signifikante Unterschiede im Bereich von weniger als 1.8% zeigten. Der Referent schloss mit einer Zusammenfassung der Massnahmen zur Prävention von atherosklerotischer kardiovaskulärer Krankheit, die, neben der Lifestyle-Optimierung, eine Guideline-konforme medikamentöse Therapie (z.B. antithrombotische Therapie, intensiver Einsatz von Statin/Ezetimibe und antihypertensive Therapie) beinhalten.

Inclisiran – ein neues therapeutisches Prinzip

Die Senkung von Plasma LDL-C über den LDL-Rezeptor kann in verschiedener Weise erfolgen: Mit Hilfe von Statinen, die durch intrazelluläre Cholesterindepletion die Ausprägung von LDL-Rezeptoren erhöhen, durch Antikörper, die die Bindung von PCSK9 an den Rezeptor verhindern und dadurch die Anzahl der Rezeptoren erhöhen oder durch RNA-Interferenz, dem neuesten Prinzip, wie Prof. Dr. med. Kausik K, Ray, London, erklärte. Der Referent zeigte zunächst die Daten mit vierzehntäglich 140 mg Evolocumab, was zu einer stabilen LDL-C-Senkung führt. Er wies auf die RNA-basierten Technologien hin, die Antisense-Technologie und die siRNA-Technologie. Die siRNA-Technologie mit Inclisiran zeigte in einer Dosisabhängigkeitsstudie, dass die Dosis von 300 mg optimal war. Damit liess sich eine LDL-C-Senkung von über 50% erreichen, wobei die Senkung nach 180 Tagen immer noch 38.4% betrug. Die über 9 Monate Zeit bereinigte mittlere Reduktion betrug 41%, so die Resultate von ORION-1, einer Phase-II-Studie. Mittlerweile sind verschiedene Phase-III-Studien durchgeführt worden, ORION-9 in Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, ORION-10 bei etablierter atherosklerotischer kardiovaskulärer Krankheit (ASCVD) und ORION-11 bei etablierter ASCVD oder ASCVD Risiko-Äquivalent. Die Studien bestätigten die Senkung des LDL-Cholesterinspiegels um ca 50% mit Inclisiran, das alle 6 Monate subkutan verabreicht wurde.

Fazit

• Inclisiran, die erste und einzige Therapie, die den siRNA-Wirkmechanismus zur Senkung des LDL-C nutzt, ahmt den körpereigenen Prozess der RNA-Interferenz nach, um die LDL-Rezeptoren in der Leber zu erhöhen und damit die LDL-C-Clearance aus dem Kreislauf zu steigern.
• Inclisiran ermöglicht eine effektive und anhaltende LDL-C-Senkung.
• Behandlungsbezogene unerwünschte Wirkungen waren in der Inclisiran-Gruppe und der Placebogruppe ähnlich, mit Ausnahme der Reaktionen an der Injektionsstelle, die in der Inclisiran-Gruppe häufiger waren. Diese waren vorwiegend mild. Keine war schwer oder persistierend.
• Inclisiran ist geeignet für Personen mit erhöhten LDL-C Werten, welche die von den Guidelines empfohlenen Zielwerte mit Statinen nicht erreichen.
• Mit 2 Dosen pro Jahr ist Inclisiran eine starke Ergänzung zu Statinen, um eine effektive und nachhaltige LDL-C-Senkung zu erreichen.

Quelle: Genetic Tools in Lipid Lowering: The future is here, online Symposium, 03.03.2021, unterstützt von Novartis.