Die Verfügbarkeit von GLP-1-Rezeptor Agonisten ist aktuell weltweit eingeschränkt und nicht bedarfsdeckend. Da diese Medikamentengruppe eine besondere Rolle in der Therapie der Adipositas einnimmt, besteht derzeit die Frage, welche Patient/-innen prioritär Zugang zu diesen Medikamenten erhalten sollten. Die aktuellen Studien, SELECT und STEP-HFpEF, zur Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen respektive Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion können Hinweise auf eine medizinisch gerechtfertigte Priorisierung bieten. Andererseits korreliert der individuelle Leidensdruck und Wunsch nach Behandlung bei Personen mit Adipositas nicht immer mit den medizinischen Aspekten der Behandlungsindikation. Dies macht eine Priorisierung für die behandelnden Ärztinnen und Ärzte im klinischen Alltag oft schwierig.

The availability of GLP-1 receptor agonists is currently limited worldwide and does not meet demand. As this group of drugs plays a special role in the treatment of obesity, the question currently arises as to which patients should be given priority access to these drugs. The current studies, SELECT and STEP-HFpEF, on the use of semaglutide in patients with pre-existing cardiovascular disease or heart failure with preserved ejection fraction may provide indications of medically justified prioritization. On the other hand, the individual level of suffering and desire for treatment in people with obesity does not always correlate with the medical aspects of the treatment indication. This often makes prioritization difficult for the treating physicians in everyday clinical practice.
Key Words: GLP-1 receptor agonists, obesity, limited availability

In den letzten Jahren stand uns der GLP-1-Rezeptoragonist Liraglutid unter dem Handelsnamen Saxenda® zur Behandlung der Adipositas sowie von Übergewicht bei zusätzlich bestehenden Komorbiditäten zur Verfügung. Im April 2020 wurde das Medikament in die Spezialitätenliste (SL) des Bundesamtes für Gesundheit (BAG) aufgenommen und wurde nachfolgend breitflächig angewandt. Wie wir in einer kürzlich publizierten schweizweiten Beobachtungsstudie zeigen konnten, war die Therapie durchaus erfolgreich, jedoch der Einsatz und Erfolg durch die Limitationen der SL eingeschränkt (1).

Neu Wegovy® statt Saxenda®

Saxenda® wird in der Schweiz zukünftig nicht mehr zur Behandlung der Adipositas bei Erwachsenen zur Verfügung stehen, da die Herstellerfirma Novo Nordisk aktuell ein neues Medikament derselben Wirkstoffklasse namens Wegovy® (Wirkstoff: Semaglutid) mit der gleichen Behandlungsindikation auf den Markt gebracht hat, welches nun aufgrund limitierter Produktionskapazitäten priorisiert wird. Diese Entscheidung erscheint aus verschiedenen Gründen nachvollziehbar und medizinisch gerecht­fertigt. Erstens ist Semaglutid hinsichtlich der erwünschten Gewichtsreduktion deutlich effektiver als Liraglutid (2). Zweitens liegen zu Semaglutid nun erstmalig auch kardiovaskuläre Endpunktdaten zur Behandlung von Adipositas sowie Übergewicht mit metabolischen Komplikationen bei Personen ohne Typ 2 Diabetes mellitus vor (3, 4). Drittens muss Semaglutid im Gegensatz zu Liraglutid nicht täglich, sondern nur einmal pro Woche subkutan appliziert werden, was zu einem deutlich geringeren Verbrauch an Injektionspens führt und damit nicht nur unsere Umwelt entlastet, sondern auch die limitierten Kapazitäten der Penproduktion sinnvoller nutzt.

Indikation und Missbrauch von Semaglutid

Der Einsatz von Semaglutid in der Praxis ist nicht neu, da die Substanz unter dem Handelsnamen Ozempic® zur subkutanen Anwendung sowie Rybelsus® zur oralen Anwendung bereits seit einigen Jahren zur Behandlung des Typ 2 Diabetes zur Verfügung steht. Wie man den Medien in den letzten Monaten beinahe täglich entnehmen konnte, wurden diese für die Therapie des Typ 2 Diabetes mellitus zugelassenen Präparate auch im Rahmen von «off label»-Anwendungen bei Patienten und Patientinnen mit Übergewicht und Adipositas ohne Typ 2 Diabetes mellitus eingesetzt. Vor dem Hintergrund der vorliegenden wissenschaftlichen Datenlage sowie der Tatsache, dass Semaglutid schon seit Längerem zur Behandlung von Übergewicht und Adipositas zugelassen ist, war dieser off-label-Einsatz im Rahmen einer individuellen Abwägung in Einzelfällen medizinisch gerechtfertigt. Allerdings scheint es in grösserem Ausmass zu einem Missbrauch gekommen zu sein, indem medizinische Indikationen unzureichend berücksichtigt wurden und die Medikation Personen ohne Übergewicht oder Adipositas verordnet wurde, zum reinen Zweck der subjektiven Optimierung der Körperform. Diese Entwicklung hat dramatische negative Auswirkungen für Patient/-innen mit Typ 2 Diabetes, da zeitweilig eine adäquate Versorgung mit Semaglutid aufgrund Nichtverfügbarkeit faktisch nicht möglich war und ist. Wichtig ist zu betonen, dass sowohl Menschen mit Typ 2 Diabetes mellitus wie auch Menschen mit Adipositas oder Übergewicht mit assoziierten Folgeerkrankungen ohne Typ 2 Diabetes eine klare Indikation für eine spezifische medikamentöse Therapie haben, da alle der genannten Erkrankungen mit einer stark erhöhten Mortalität einhergehen. Die eingeschränkte Verfügbarkeit der Medikamente darf unter keinen Umständen dazu führen, dass einzelne Patienten-Gruppen gegeneinander ausgespielt werden. Um in Zukunft eine ausreichende Versorgung für alle Patienten-Gruppen zu garantieren, ist es essentiell, die verfügbaren Präparate nur streng innerhalb der gegebenen Indikationen zu verordnen.

Welche Medikamente für Typ 2 Diabetes mellitus, welche Medikamente für Adipositas?

Adipositas ist eine chronische Erkrankung, die mit zahlreichen Folgeerkrankungen sowie einer starken Einschränkung der Lebenserwartung und -qualität einhergeht. Menschen mit Adipositas haben daher ebenso einen Anspruch auf eine adäquate, evidenzbasierte Behandlung wie Menschen mit Typ 2 Diabetes. Zudem sollte es unser ärztlicher Anspruch sein, betroffene Menschen ganzheitlich und nicht auf einzelne Erkrankungen reduzierend, zu behandeln. So erscheint es uns aktuell medizinisch-ethisch schwer erträglich, dass wir bei einzelnen Personen aus Gründen der regulatorischen Gegebenheiten hinsichtlich Kostenübernahme formal entweder auf eine Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus oder der Adipositas fokussieren müssen, wobei beide Erkrankungen nicht selten die gleiche Person betreffen. Als sinnvolles Hilfsmittel für die Praxis möchten wir hier dennoch einen Überblick geben, welche Wirkstoffe, in welcher Dosierung und unter welchem Namen zur Therapie des Typ 2 Diabetes und welche zur Therapie der Adipositas respektive von Übergewicht mit Begleiterkrankungen zugelassen sind. Da der Bi-Agonist Tirzepatid (Mounjaro®), welcher nicht nur den GLP-1-Rezeptor, sondern auch den GIP-Rezeptor stimuliert, in naher Zukunft wahrscheinlich ebenfalls eine wesentliche Rolle bei der Behandlung aller genannter Erkrankungen spielen wird, haben wir diesen ebenfalls in Tabelle 1 aufgelistet. Für Einzelheiten zur Zulassung sowie zur Kostenerstattung verweisen wir auf die entsprechenden Veröffentlichungen der Swissmedic (5) respektive der Spezialitätenliste (6) des BAG.

Semaglutid – weiterhin knapp und kontingentiert

Gemäss Angaben der Herstellerfirma Novo Nordisk wird Semaglutid in der subkutanen Applikationsform weiterhin nur in begrenzter Menge verfügbar sein. Dies soll zwar durch aktuell getätigte, massive Investitionen in den Ausbau neuer Produktionskapazitäten zukünftig gebessert werden, jedoch wird es noch mehrere Jahre dauern, bis eine bedarfsdeckende Versorgung gesichert ist. Dies bedeutet, dass uns die entsprechenden Medikamente auch weiterhin nicht unbegrenzt zur Verfügung stehen und wir entsprechend priorisieren müssen. Konkret bedeutet dies, dass wir in den nächsten Jahren täglich werden entscheiden müssen, welche Patient/-innen wir prioritär mit den verfügbaren Medikamenten behandeln und welche wir trotz Behandlungswunsch und bestehender medizinischer Indikation warten lassen müssen. Dies ist eine besondere Herausforderung, welche wir bislang wenig bis gar nicht in der Schweiz kannten.

Herausforderung der Priorisierung

Bei der Adipositas handelt es sich um eine chronische Erkrankung. Unterbrüche der medikamentösen Therapie führen zu einem Wiederanstieg des Körpergewichts (2), was für die betroffenen Personen zum einen eine starke emotionale Belastung darstellt, zum anderen auch somatisch erhebliche negative Konsequenzen haben kann. Ein Wiederanstieg des Körpergewichts verstärkt zudem die eigene Schuldzuweisung, auch «self blaming» genannt, sowie die internalisierte Stigmatisierung, was wesentlich zur Pathologie der Adipositas beiträgt. Für uns hat daher oberste Priorität, bestehende Behandlungen fortführen zu können. Entsprechend stellen wir primär Patientinnen und Patienten, welche bislang mit Saxenda® oder aus medizinischen Gründen im «off label»-Einsatz mit Semaglutid behandelt wurden, auf Wegovy® um. Nicht unerwähnt bleiben sollte, dass die Fortführung der Therapie aufgrund der bislang zeitlich begrenzten Kostenübernahme leider nicht zuletzt von den finanziellen Ressourcen der betroffenen Personen abhängt, da entsprechende Therapien im Langzeitverlauf selbst finanziert werden müssen. Dies im Gegensatz zu anderen Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Bluthochdruck oder Krebsleiden. Da es sich auch bei Übergewicht und Adipositas um unverschuldete, poly­genetisch determinierte, neurobiologische Erkrankungen handelt (7), ist dies ein inakzeptabler Zustand, der dringend korrigiert werden muss.

Wir gehen davon aus, dass sich die zukünftige Verfügbarkeit von Semaglutid schrittweise verbessern wird, sodass immer mehr neue Patient/-innen auf die Therapie eingestellt werden können. Bereits jetzt bestehen in den qualifizierten Zentren lange Wartelisten von behandlungswilligen Personen mit klarer medizinischer Indikation. Spätestens beim «Abarbeiten» dieser Liste wird die Frage nach der Priorisierung imminent. Um das Dilemma im klinischen Alltag greifbar aufzuzeigen, haben wir zwei Fallvignetten zusammengestellt, wie sie uns in der täglichen Praxis oft begegnen (Tab. 2). Wen würden Sie zuerst behandeln? Die Patientin, die einen extrem hohen Leidensdruck aufweist und die sich unbedingt eine Behandlung wünscht? Oder eher den Patienten, der eigentlich keine Behandlung wünscht, und der sogar zu einer Behandlung «überredet» werden muss?

Kardiovaskuläre Endpunktstudien

Um klinisch gute Entscheidungen treffen zu können, ist es wichtig, wenn auch nicht immer ausreichend, die wissenschaftliche Datenlage zu kennen. Besonders relevant im Kontext der Priorisierung des Einsatzes von Semaglutid ist die jüngst veröffentlichte SELECT Studie (3). In dieser Studie wurden Personen mit einem BMI von mindestens 27 kg/m2 und vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung (stattgehabter Herzinfarkt, stattgehabter Schlaganfall oder periphere Arterielle Verschlusskrankheit) eingeschlossen. Insgesamt wurden 17‘604 Personen 1:1 entweder auf Placebo oder 2,4 mg Semaglutid 1 x pro Woche s.c. randomisiert. Als kombinierter primärer Endpunkt wurde der kardiovaskuläre Tod, der nicht tödliche Myokardinfarkt oder der nicht tödliche Schlaganfall (3-Punkt MACE) festgelegt. Die Studie wurde nach einer mittleren Behandlungsdauer von knapp 40 Monaten abgeschlossen, nachdem eine vordefinierte Anzahl (1‘225) von primären Endpunkt-Ereignissen eingetreten war. Als Ergebnis zeigte sich, dass das Auftreten des primären Endpunkts durch die Behandlung mit Semaglutid gegenüber der Plazebobehandlung um 20% reduziert werden konnte (Plazebo vs. Semaglutide: 8.0% vs. 6.5%, hazard ratio, 0.80; 95% Konfidenz-Interval, 0.72 – 0.90; P<0.001). Die absolute Risikoreduktion betrug demnach 1,5%, sodass etwa 67 Personen mit entsprechender klinischer Charakteristik über 40 Monate mit Semaglutid behandelt werden müssten, um einen der primären Endpunkte zu verhindern.

Eine weitere Studie erscheint im Kontext der Priorisierung als ebenfalls relevant. Es handelt sich dabei um die STEP-HFpEF Studie, welche Personen mit einem BMI von mindestens 30 kg/m2 sowie einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (EF>45%, NYHA II-IV) einschloss (4). Dabei wurden 529 Personen 1:1 entweder auf 2,4 mg Semaglutid pro Woche oder Placebo randomisiert und über einen Zeitraum von 52 Monaten behandelt. Neben den Effekten auf das Körpergewicht wurde die Verbesserung der Symptomatologie und der körperlichen Funktionen als primärer Endpunkt definiert. Als Ergebnis zeigte sich, dass es bereits nach 20 Wochen unter der Semaglutid Behandlung zu einer deutlich stärkeren Verbesserung der Herzinsuffizienzsymptomatik kam im Vergleich zur Placebo-Behandlung und der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen mit der Behandlungsdauer weiter zunahm. In einem durchgeführten 6-Minuten-Gehtest verlängerte sich die Gehstrecke unter Semaglutid um 21,5 Meter, während sie sich im gleichen Zeitraum unter der Placebo-Behandlung nur um 1,2 Meter verbesserte (Differenz 20,3 m; 95%-Konfidenzintervall, 8.6 – 32.1; P<0.001).

Wer sollte nun prioritär behandelt werden?

Zurück zu unseren beiden Fällen: die Entscheidung, wer bevorzugt mit Semaglutid behandelt werden sollte, ist nicht einfach. Die meisten von uns werden wahrscheinlich geneigt sein, die Patientin (Fall 1) mit hohem Leidensdruck und ausgeprägtem Behandlungswunsch zuerst zu behandeln. Allerdings hat diese Patientin eine klare Indikation für eine bariatrische Operation, für die sie sich aufgrund der ausgeprägten Adipositas und der langjährigen Gewichtsreduktionsversuche qualifiziert (8, 9). In diesem Kontext soll einmal mehr auf die eindrücklichen, lebensverlängernden Effekte von bariatrischen Eingriffen verwiesen werden (10). Evidenzbasiert, auf Basis der publizierten Endpunktdaten, ist zudem klar der Patient (Fall 2) bevorzugt mit Semaglutid zu behandeln. Auch aus gesundheitsökonomischer Sicht könnte dies wahrscheinlich Sinn machen, bedenkt man, dass bei Patient 2 die Chance besteht, ein weiteres schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis innerhalb der nächsten Jahre zu verhindern und damit entsprechende Behandlungskosten einzusparen. Bei einer solchen medizinischen, eher theoretischen Betrachtungen, geht jedoch oft die Perspektive der Patient/-innen verloren, welche in der Entscheidungsfindung ebenso einbezogen werden sollten. Letztlich wird es bei der Beantwortung der Priorisierungsfrage kein prinzipielles Richtig oder Falsch geben, da jeder Fall einer individuellen Betrachtung bedarf. Regulatorische Leitlinien, welche aktuell in Erarbeitung durch die entsprechenden Schweizer Fachgesellschaften sind, können in dieser Situation hoffentlich helfen, einzelnen Entscheidungsträger/-innen in Bezug auf die Priorisierung eine praktische Stütze und eine gewisse Entlastung in Bezug auf die Verantwortung der Entscheidungsfindung zu bieten.

Wie wird die Zukunft aussehen?

Es darf davon ausgegangen werden, dass die Knappheit und die Lieferengpässe von Semaglutid mit der Zeit überwunden werden. Zudem wird es eine ganze Reihe an neuen Präparaten mit ähnlicher Wirkung geben, welche die Auswahl und Verfügbarkeit an Medikamenten zur pharmakologischen Adipositastherapie zusätzlich verbessern werden. Neben dem bereits erwähnten Tirzepatid werden Substanzen, welche ebenfalls auf einer GLP-1-Rezeptoragonistischen Wirkung und teils zusätzlichen weiteren Wirkmechanismen basieren, aktuell in Phase 2 und Phase 3 Studienprogrammen untersucht (11, 12). Auch wenn die Ergebnisse dieser Studien abgewartet werden müssen, besteht bereits jetzt grosse Hoffnung, dass sich die Palette an Therapieoptionen zur pharmakologischen Behandlung der Adipositas in Zukunft stetig erweitern wird. Erwähnenswert ist, dass dabei neben neuen Peptid-basierten Substanzen auch sogenannte «small molecules» untersucht werden, welche durch ihre orale Einahme möglicherweise zu deutlich geringeren Kosten führen (13). Bedenkt man die grosse Anzahl an Menschen, welche von einer entsprechenden Behandlung profitieren könnten, verdeutlicht dies die hohe Relevanz des Kostenaspekts, da es letztlich um die Finanzierbarkeit einer Dauerbehandlung für einen grossen Teil der Bevölkerung geht. Dabei ist die hohe sozioökonomische Belastung der Gesellschaft durch die zahlreichen, extrem kostenintensiven Folgeerkrankungen von Adipositas, die durch die neuen Medikamente verhindert werden können, einzubeziehen. Die aktuell in vielen Fällen erlebbare Abhängigkeit einer effektiven medikamentösen Adipositastherapie von den individuellen finanziellen Möglichkeiten und Ressourcen der betroffenen Menschen kann aus ärztlicher wie aus gesellschaftlicher Sicht nicht hingenommen werden, da sie nicht unserem Anspruch einer sozial gerechten Gesellschaft entspricht.

Schlussfolgerung

Die begrenzte Verfügbarkeit von Adipositasmedikamenten im Generellen und von Semaglutid im Speziellen stellt uns aktuell vor grosse Herausforderungen, welche eine ungewohnte Priorisierung notwendig machen. Auch wenn die mangelnde Verfügbarkeit in wenigen Jahren mit hoher Wahrscheinlichkeit überwunden sein wird, lassen die begrenzten finanziellen Ressourcen des Gesundheitssystems befürchten, dass auch zukünftig Priorisierungen in Hinblick auf bestimmte medizinische Behandlungen notwendig werden. Vor diesem Hintergrund können die Erfahrungen, welche wir aktuell in der Adipositasmedizin gewinnen, auch für zukünftige medizinische und gesundheitsökonomische Entscheidungsprozesse wertvoll sein.

Die aktuellen SMOB-Empfehlungen zur Priorisierung der Therapie mit 2.4 mg Semaglutid bei Patienten mit kompliziertem Übergewicht oder Adipositas können Sie hier downloaden.