In der folgenden Übersichtsarbeit soll auf Probleme rund um die Prolaktin-Erhöhung im Rahmen eines «Frage - Antwort» Spieles eingegangen werden.

Was ist Prolaktin, wo wird es produziert und kann es physiologischerweise erhöht sein?

Prolaktin (ein Polypeptidhormon) wird in den laktotrophen Zellen der Adenohypophyse gebildet und sezerniert. Neben der Rolle in der Schwangerschaft (Stimulation des Brustwachstums) und der Stillperiode (Stimulation der Milchproduktion in Östrogen-geprimter Brust) scheint Prolaktin noch diverse weitere Funktionen zu haben, welche aber noch nicht abschliessend geklärt sind. Eine Stimulation von Zellen des Immunsystems wird vermutet.
Prolaktin wird pulsatil sezerniert. In der Nacht ist die Sekretion maximal. Ein leichter Anstieg des Prolaktinspiegels wird auch nach dem Essen und bei sexueller Aktivität gefunden. Normwerte reichen (je nach Messmethode/Labor) meistens bis 20 µg/l.
In der Schwangerschaft (peak vor der Geburt) und während der Stillzeit ist Prolaktin immer erhöht (Abb. 1). Bei stillenden Frauen normalisiert sich das Prolaktin innert sechs Monaten, bei nicht stillenden Müttern innert sechs Wochen. Zudem kommt es zur Erhöhung bei Nippel Stimulation (aber nur bei laktierenden Frauen) und bei Leistungssport. «Stress» kann Prolaktin bis maximal 40 µg/l erhöhen.
Frauen haben meistens leicht höhere Werte, wahrscheinlich wegen der Stimulation der Prolaktin-Sekretion durch Östrogene. Prolaktinome machen oft auch Symptome, wenn sie nur Mikroadenome sind. Mikro- (nicht Makro-) prolaktinome treten viel häufiger bei Frauen als bei Männern auf.
Bei Werten über 200 µg/l handelt es sich in der Mehrheit um einen Prolaktin-produzierenden Tumor. Bei grösseren Tumoren ist der Prolaktinwert proportional höher (Abb. 2).

Was steuert Prolaktin?

Die Hauptsteuerung des Prolaktins erfolgt über die inhibierende Wirkung des Dopamins aus dem Hypothalamus. Aus diesem Grund kann es bei einer Inflammation wie einer lymphozytären Hypophysitis oder bei Zysten sowie bei Erkrankungen des Hypothalamus (wie z.B. Kraniopharyngeome) zu einer Erhöhung des Prolaktins kommen, da der Transport des Dopamins entlang dem Hypophysen-Stiel gehemmt ist (meistens Erhöhung bis zu Werten von 150 µg/l). Prolaktin wird zu 75% in der Leber metabolisiert und zu 25% in der Niere ausgeschieden.

Wann ist Prolaktin im Sinne einer Krankheit erhöht?

Am häufigsten bei laktotrophen Adenomen («Prolaktinome»: Mikro (< 10mm) und Makro (≥ 10mm) -prolaktinome). Bei Mikro­adenomen erreichen die Prolaktinwerte einen Wert bis zu 200 µg/l und Makroadenome bis 2 cm sezernieren (als grobe Regel) zwischen 200 bis zu 1000 µg/l, bei Makroadenomen grösser als 2 cm werden noch höhere Werte erreicht. Bei wenig differenzierten Adenomen werden tiefere Prolaktin-Werte erreicht – diese Adenome sprechen schlechter auf Dopamin-Agonisten an.
Es gibt keine Risikofaktoren, welche zur Entwicklung eines Prolaktinoms beitragen würden.
Prolaktinome sind die häufigsten Adenome der Hypophyse (40%). Nicht zu verpassen sind Prolaktinome im Rahmen eines MEN1.
Prolaktinome sind in der Mehrzahl gutartig, können aber durch ein invasives Wachstum zu Komplikationen führen. Ein Adenom ist als eine monoklonale Expansion einer einzelnen Zelle zu sehen. In der Mehrheit befinden sich in einem solchen Adenom nur laktotrophe Zellen, selten auch somatotrophe, corticotrophe oder thyreotrophe Zellen (Ko-Sekretion von GH>ACTH>TSH).

Diagnose

Wann soll ich Prolaktin messen?

Bei der Frau: Oligomenorrhoe oder Amenorrhoe (in 10 - 20% liegt eine Hyperprolaktinämie vor), Galaktorrhoe (insgesamt selten), Infertilität. Kopfschmerzen (meist frontal) und Sehstörungen können v.a. bei Makroprolaktinom vorkommen. Die Knochendichte kann abnehmen. Bei der Frau führt eine Erhöhung des Prolaktinspiegels zu einer Hemmung der GnRH Freisetzung. Aus diesem Grund kann GnRH die Gonadotropine LH und FSH nicht stimulieren und der Zyklus bleibt aus. Weiter bleibt der LH Peak und die Ovulation aus. Durch ein grosses Prolaktinom kann zusätzlich ein Kompressionseffekt auf die gonadotropen Zellen der Hypophyse entstehen.
Beim Mann: Hypogonadismus (Testosteronmangel manifestiert sich als erektile Dysfunktion sowie reduzierte Libido und später Abnahme der Sekundär-Behaarung), Gynäkomastie sowie Galaktorrhoe, Infertilität, Kopfschmerzen frontal, Sehstörungen.

Sollen noch weitere Laborparameter bestimmt werden?

Neben Bestätigung des erhöhten Prolaktin soll zusätzlich bei Frauen eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bei beiden Geschlechtern soll das TSH und das fT4 und fT3 bestimmt werden sowie Leber- und Nierenwerte. Zusätzlich die Gonadotropine LH & FSH mit Estradiol bei der Frau und Gesamttestosteron beim Mann. Dies jeweils am frühen Morgen. Folgende Hormonachsen sollen auch (frühmorgens) getestet werden: ACTH/Cortisol sowie Wachstumhormon und IGF1, um die gesamte hypophysäre Funktion biochemisch zu evaluieren.

Was findet sich im klinischen Status?

Beim Mann kann sich infolge Testosteronmangel eine Abnahme der Muskelmasse und später auch eine Abnahme der Sekundär-Behaarung zeigen.
Das Gesichtsfeld sollte bei beiden Geschlechtern immer geprüft werden (fingerperimetrisch).

Soll neben dem Labor immer auch noch eine Bildgebung erfolgen?

Ja, nach Ausschluss von sekundären Ursachen einer Hyperprolaktinämie wird ein dezidiertes MRI der Hypophyse mit Feinschnittprotokoll empfohlen. Bei Menschen mit einem Makroprolaktinom ist eine ophthalmologische Untersuchung (Goldmann Perimetrie) indiziert.

Kann Prolaktin zu tief sein?

Im Rahmen eines Panhypopituitarismus und bei wirksamer Therapie mit Dopamin-Agonisten kann Prolaktin unter den Referenzbereich fallen. Bei letzterem ist dies unter Umständen sogar gewünscht. Die Ursachen der Hyperprolaktinämie sind in der Tabelle 1 zusammengefasst, die Differentialdiagnose in Tabelle 2.

Welches sind die Medikamente, welche am häufigsten eine Erhöhung des Prolaktins verursachen?

Wichtig zu wissen: Diese Medikamente führen zu einer Erhöhung des Prolaktinspiegels, aber nicht zu einer Bildung von Adenomen.
a)Antipsychotische Medikamente: hier handelt es sich um Dopamin-Antagonisten. Die Erhöhung der Spiegel geht meistens bis 100 µg/l, ausser bei Risperidon – dort kann die Erhöhung bis 200 µg/l gehen. Eine Normalisierung geschieht meistens Tage nach Absetzen der auslösenden Substanz.
b)SSRI: nur milde Erhöhung, wenn überhaupt.

Prognose und Therapie

Wann sollte ein Prolaktinom behandelt werden?

Zwei Ziele der Behandlung
1. Symptombekämpfung: u.a. Behandlung des Hypogonadismus, Galaktorrhoe, Wiederherstellung der Fertilität, neurologische Symptome Kopfschmerzen, Sehstörungen. Durch Behandlung des Hypogonadismus kann Verminderung der Knochendichte vermieden werden.
2. Verkleinerung der Tumorgrösse: v.a. beim Makroprolaktinom gewünscht.
Eine Remission ist nach mehrjähriger Behandlung theoretisch auch möglich. Mikroprolaktinome ohne Symptome müssen nicht zwingend therapiert werden, insbesondere bei postmenopausalen Frauen. Mehr als 95% aller Mikroadenome zeigen kein Wachstum über mehrere Jahre. Eine Grössenzunahme ist nicht häufig. Eine regelmässige bildgeberische Nachkontrolle wird (einmal pro Jahr die ersten drei Jahre und danach alle zwei Jahre) durch Leitlinien empfohlen. Das Ansprechen auf die Therapie kann mittels Prolaktinwert bei einem Prolaktinom in 3- bis 6-monatigem Intervall sehr gut verfolgt werden. Am Universitätsspital Zürich machen wir eine Verlaufskontrolle mittels Schädel-MRI in 1 Jahr bei Mikroprolaktinom und in 6 Monaten bei einem Makroprolaktinom. Vor Absetzen der Dopaminagonisten-Therapie nach mehrjähriger Behandlung empfehlen wir auch ein Schädel-MRI.
Es empfiehlt sich, die Therapie zusammen mit einer endokrinologischen Fachperson durchzuführen, welche allenfalls die Befunde auch an einem neurochirurgischen/neuroradiologischen Board interdisziplinär bespricht.

Welche therapeutischen Massnahmen stehen heutzutage zu Verfügung?

Dopaminerge Substanzen sind Therapie der ersten Wahl sowohl bei Mikro- wie auch Makroprolaktinomen. Bei den meisten Adenomen kommt es mit der Dopaminagonisten-Therapie einerseits zu einer Schrumpfung des Tumors, eine Normalisierung des Prolaktinspiegels und im Verlauf zu einer Normalisierung der reproduktiven Funktion.
Dopaminerge Substanzen sind zum Beispiel Cabergolin, Bromocriptin und Quinagolide. Die Therapie mit Cabergolin ist zu bevorzugen, da sie am besten ertragen wird und am schnellsten zum Erfolg führt.
Sollte sich kein Therapieerfolg ergeben, muss schlussendlich doch mit Testosteron beziehungsweise selten bei einer Frau mit einem Östrogen-Präparat behandelt werden. Dies in Annahme, dass vor allem bei grösseren Prolaktinomen die gonadotropen Zellen destru­iert sind.
Bei Patienten mit Makroprolaktinomen soll neben der Normalisierung des Prolaktinwerts auch das Vermeiden von neurologischen Folgeschäden wie Kopfschmerzen, Rhinorrhoe und Kompression eines Hirnnerven angestrebt werden.
Sollte es zu (persistierender) hypophysärer Hyposekretion kommen, soll diese zusammen mit einer endokrinologischen Fachperson substituiert werden (insbesondere wichtig bei der Insuffizienz der corticotropen und thyreotropen Achse).

Welche Dopaminagonisten sind aktuell erhältlich?

Die erste Wahl ist immer Cabergolin aus Verträglichkeitsgründen (Cabaser®, Dostinex®, Einsatz: 1-2x/Woche, ist in 90% aller Fälle erfolgreich hinsichtlich Reduktion der Adenomgrösse und Sekretionsrate, Haupt-Nebenwirkung: Nausea, Schwindel, Hypotension – deshalb Einnahme abends). Danach kann entweder Bromocriptin (Parlodel®, Einsatz 2x/Tag, führt zu mehr Nausea) oder Quinagolide (Norprolac®, Einsatz 1-2x/Tag) verwendet werden.
Bei hohen Dosen Cabergolin soll in regelmässigen Abständen (optio­nal alle 2 Jahre) eine Echokardiographie durchgeführt werden (Gefahr der Klappenverdickung, bei Dosen > 2 mg/Woche).

Wir schnell wirken diese pharmakologischen Interventionen?

Nach 2-3 Wochen ist bereits ein Erfolg hinsichtlich Abfalls des Spiegels zu sehen. Nach 6-7 Wochen kommt es zu einer Schrumpfung der Adenomgrösse, v.a. im suprasellären Bereich bei Makroprolaktinome Essentiell zu wissen ist zudem, dass Dopaminagonisten zu einer Enthemmung führen können: Sexsucht, Spielsucht sowie Fress-Attacken bei einem von 7 Patienten. Eine genaue prätherapeutische Aufklärung ist unerlässlich!

Welche alternativen Behandlungsmethoden bestehen (chirurgisch)?

Gemäss einer kürzlich erschienenen Studie ist eine chirurgische Primärtherapie hinsichtlich längerfristiger Remission einer medikamentösen Variante nicht unterlegen. Aktuell wird aber gemäss Leitlinien immer noch ein Dopaminagonist als die erste Therapie der Wahl empfohlen.

Welche alternativen Behandlungsmethoden bestehen (nicht-chirurgisch)?

Ein radiotherapeutischer Approach soll bei Adenomen nur gewählt werden, welche nicht auf Cabergolin ansprechen und bei welchen eine Operation nicht durchgeführt werden kann oder falls nicht das gesamte Adenom in toto entfernt werden konnte und histologisch Hinweise für atypisches Prolaktinom vorliegen. Die Wirkung der Radiotherapie tritt langsam ein.

Welche Behandlungsmethoden bestehen bei Patienten unter Therapie mit Antipsychotika?

Sollte sich die Hyperprolaktinämie als asymptomatisch erweisen, kann mit einer Therapie zugewartet werden. Bei Symptomen (insbesondere Hypogonadismus oder Galaktorrhoe) soll versucht werden, einen Wechsel auf eine Substanz zu vollziehen, welche weniger dopamin-antagonistische Wirkung hat (z.B. Quetiapin, Apripriprazol oder Clozapin). Eine Zugabe eines Östrogen- oder Testosteronpräparates muss sorgfältig abgewogen werden. Ein Einsatz eines Dopamin-Agonisten soll nur zusammen mit einer psychiatrischen Fachperson unternommen werden, da die Gefahr einer Exazerbation der Psychopathologie besteht.

Bei einem Mikroprolaktinom: wie sieht die Strategie aus?

Ziel ist die Normalisierung des Prolaktinspiegels und die Verbesserung des Hypogonadismus. Eine Schrumpfung des Befundes spielt keine grosse Rolle. Wir starten üblicherweise mit Cabergolin (0.25 mg, 2x/Woche oder 0.5mg 1x/Woche, abends). Nach 4 Wochen sollte eine Laborkontrolle erfolgen hinsichtlich des Ansprechens. Bei Sinken/Normalisieren: Dosis belassen. Bei fehlendem Ansprechen: Eskalation der Dosis. Bei schlechtem Ertragen kann von Cabergolin auf Bromocriptin gewechselt werden. Bei fehlendem Ansprechen auch bei höheren Dosen (ca. 10% der Patienten) muss an eine transsphenoidale Exstirpation des Adenoms gedacht werden. Bei gutem Ansprechen soll mindestens 1 Jahr, besser länger behandelt werden.
Frühestens nach 1 Jahr soll über eine Reduktion der Dosis nachgedacht werden. Prolaktin sollte 3 Jahre normal gewesen sein, bevor über Absetzen gesprochen wird. Vor dem Absetzen sollte ein erneutes MRI erfolgen. 3 Monate nach Absetzen und dann jährlich sollte Prolaktin gemessen werden.
Als Faustregel gilt: je länger die Therapie erfolgt und umso kleiner der MRT Befund, desto höher ist die Chance auf dauerhafte Remission.

Bei einem Makroprolaktinom: wie sieht die Strategie aus?

Grundsätzlich ist die Strategie wie beim Mikroadenom: Cabergolin sollte unmittelbar gestartet werden. Ein erstes MRI sollte nach 6 - 12 Monaten wiederholt werden. Ziel ist eine Normalisierung des Prolaktin-Wertes. Durch den Schrumpfeffekt kann es zu Rhinoliquorrhoe kommen (Aufklärung des Patienten über red flags). Bei Adenomen bis 2cm kann gleich wie bei Mikroadenomen verfahren werden. Bei Adenomen > 2cm, welche nicht relevant schrumpfen oder das Prolaktin sich nicht normalisiert, soll unbeschränkt weiter medikamentös behandelt werden.

In der Schwangerschaft: wie wird bei einem Prolaktinom vorgegangen?

Wird eine Patientin unter einem Dopaminagonisten schwanger, sollten die Medikamente gestoppt werden. Bei Patientinnen, welche ein Mikroadenom haben und schwanger werden möchten, soll Prolaktin idealerweise präkonzeptionell normalisiert werden. Bei Patientinnen, welche ein Makroadenom haben und schwanger werden möchten, soll medikamentös (oder mittels Chirurgie) das Adenom verkleinert werden. Das ansteigende Estradiol in der Schwangerschaft kann zu einem Wachstum des Adenoms führen. Während der Schwangerschaft soll die Patientin klinisch nach­kontrolliert werden.
Bei fehlenden Beschwerden ist keine Prolaktinbestimmung während Schwangerschaft und Stillzeit erforderlich. Bei Kopfschmerzen und Visusstörung sollte primär eine Perimetrie durchgeführt werden. Bei Auffälligkeiten kann ein MRI Schädel auch während Schwangerschaft durchgeführt werden. Diese Patienten sollten primär durch Endokrinologen betreut werden, so dass die Indikation für eine Therapie mit einem Dopamin-Agonisten während der Schwangerschaft nach Abwägen des Risiko-Nutzen-Verhältnisses gestellt werden kann.

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