Bei der Pharmakotherapie im Alter sind allgemein und im Zusammenhang mit Schmerztherapie im Besonderen alterstypische Veränderungen von Pharmakokinetik und -Dynamik zu berücksichtigen. In diesem Artikel werden diese vorgestellt und darauf aufbauend Vorschläge zum sinnvollen Einsatz von Analgetika im Alter präsentiert.

Um uneingeschränkt wirken zu können, müssen Medikamente nach Gesetzen der Pharmakokinetik absorbiert, verteilt, metabolisiert und eliminiert werden. Diese Parameter unterliegen im Alter relevanten Veränderungen: Die Absorption im Magen-Darmtrakt läuft meist verzögert ab, Distribution und Metabolisierung sind meist vermindert und die renale Elimination verlangsamt. Dies kann zu einer negativen Nutzen-Risikobewertung einer Dauermedikation des älteren Menschen führen: Die Risiken der Therapie können den Benefit überwiegen.
Erschwerend kommt hinzu, dass häufig mehrere Erkrankungen gleichzeitig behandelt werden; die Wahrscheinlichkeit für eine Polymedikation mit entsprechendem Interaktionsrisiko ist gross. Zudem droht die «Verschreibungskaskade»: Eine unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) wird als eigenständiges und pharmakologisch behandlungsbedürftiges Symptom angesehen und gerade der ältere Mensch erhält so eine Vielzahl an Substanzen, deren kumulierter Benefit – und mögliche Interaktionen – kaum mehr überblickt werden können.
Zahlreiche Publikationen und Behandlungsempfehlungen beschäftigen sich mit der Pharmakotherapie geriatrischer Patienten. In den USA publiziert die American Geriatrics Society regelmässig die Beers Criteria®, welche 65 Substanzen identifiziert haben, deren potenzielle Risiken den Benefit für Alte überwiegen. Im deutschsprachigen Raum kann z.B. analog die PRISCUS-Liste potenziell inadäquater Medikation für ältere Menschen eingesehen werden.

Physiologische Veränderungen im Alter mit Einfluss auf die Pharmakokinetik

Zahlreiche Körperfunktionen unterliegen im Alterungsprozess physiologischen Veränderungen, welche einen Einfluss auf Pharmakokinetik und -dynamik haben. Beispielsweise nehmen Körpermasse und Grundumsatz ab, das Verteilungsvolumen lipophiler Substanzen wird bei erhöhter Fettmasse grösser, dasjenige hydrophiler Substanzen bei verringertem Körperwasser geringer, die Plasmaeiweissbindung ist reduziert. Die gastrointestinale Motilität sowie die Sekretion protektiver Prostaglandine sind vermindert und eine gastrale Atrophie kann eine verminderte Absorptionsfläche für Substanzen bedingen. Zu einer Abnahme der exokrinen Pankreassekretion gesellt sich ein verminderter hepatischer Blutfluss. Vor allem hepatische Phase -1-Reaktionen laufen verlangsamt ab, so dass Arzneimittel häufig nur verzögert metabolisiert werden können. Schliesslich sind glomeruläre Filtrationsrate und renaler Blutfluss im Alter vermindert, so dass die Elimination verzögert wird.

Physiologische Veränderungen im Alter mit Einfluss auf die Pharmakodynamik

Veränderungen des autonomen Nervensystems akzentuieren im Alter, so dass anticholinerge Substanzen zu vermehrten UAW führen können. Sedierende Substanzen bringen eine erhöhte Sturzgefahr und eingeschränkte Kognition mit sich. Insbesondere Opioide und NSAR zählen zu den «Fall-Increasing-Drugs», welche in diesem Kontext vermieden werden sollten. Eine orthostatische Dysregulation mit Schwindel und Synkopen entsteht leichter bei Einsatz blutdrucksenkender Substanzen. Am Nervensystem kommt es im Laufe des Alterungsprozesses zu einer Veränderung der Schmerzverarbeitung und des Schmerzerlebens. Endogen schmerzhemmende Prozesse sowie Nervenleitungsgeschwindigkeit sind vermindert. Durch die Abnahme und Hemmung der Aδ-Fasern wird die Schmerztoleranz erhöht, durch eine verstärkte Antwort der C-Fasern wird der Schmerz verzögert, aber verstärkt wahrgenommen. Neurotransmitterausschüttung und Anzahl postsynaptischer Rezeptoren sind vermindert, so z.B. die der Dopamin- oder der adrenergen α- und β-Rezeptoren. Die Wirksamkeit von Opioiden nimmt zu.
Zu den physiologischen Veränderungen gesellen sich im Alter häufige Symptome: Beispielsweise tritt eine Dysphagie, welche das Schlucken von Tabletten erschwert, häufig auf – bei zu Hause lebenden geriatrischen Menschen geht man von Prävalenzen zwischen 30-40% aus; bei institutionalisierten alten Patienten von 60%. In diesem Fall ist die Verordnung von Substanzen in Tropfenform oder als transdermales System von Vorteil.

Analgetika im Alter

Chronischer Schmerz ist das häufigste behandlungsbedürftige Symptom des alten Menschen, die Prävalenz steigt mit zunehmendem Alter. Chronischer Schmerz hat einen enormen Einfluss auf Lebenszufriedenheit und Selbstkompetenz und fördert das Risiko von affektiven Erkrankungen, Dysfunktionalität im Alltag und dauerhafter Pflegebedürftigkeit. Ziel einer Schmerztherapie im Alter ist neben der Analgesie das Vermeiden relevanter UAW, das Ermöglichen von Aktivität, Mobilität und Erhaltung der Lebensqualität. Im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes kommen sowohl «Over The Counter-» als auch verschreibungspflichtige Präparate zum Einsatz, wie Nicht-Opioid-Analgetika, schwache und starke Opioide sowie Adjuvantien wie Kortikosteroide, Antidepressiva oder Antiepileptika. Vor dem Einsatz von Nicht-Opioid-Analgetika sollten die individuellen Risikofaktoren für gastrointestinale, hepatische, renale, hämatologische und kardiovaskuläre UAW erfasst und in die Therapieentscheidung einbezogen werden.
Opioide werden im Alter eher zurückhaltend und mit strenger Indikation eingesetzt: Obstipation, erhöhte Sturzneigung mit Frakturrisiko, die Gefahr von Abhängigkeit, Sedation, kognitiver Einschränkung bis Delir limitieren den Gebrauch. NSAR sind in der Langzeitanwendung generell, und im Alter speziell nur mit Vorsicht zu empfehlen. In dieser Patientengruppe drohen u.a. gastrointestinale Blutungen und Ulzerationen, eine Verminderung der Nierenfunktion sowie das Begünstigen eines Delirs oder anderer zentralnervöser Symptome. Eine schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30ml/min) muss vor der Anwendung von NSAR ausgeschlossen sein.
Selektive COX-2 Hemmer haben sich in dieser Patientengruppe ebenfalls als nicht vorteilhaft erwiesen, dies v.a. aufgrund der gehäuften Inzidenz von Myokardinfarkt und Schlaganfall.
Beispiele von Nicht-Opioid-Analgetika in der Geriatrie sind in Tab. 1 aufgelistet.

Acetylsalicylsäure, ASS

ASS ist als Analgetikum in der Selbstmedikation nur für eine Kurzzeitbehandlung über drei Tage zugelassen. Eine längere Anwendung sollte ärztlich überwacht werden. Neben analgetischen, antiphlogistischen und antipyretischen Eigenschaften besitzt ASS auch relevante thrombozytenaggregationshemmende Wirkung. Zu den renalen Effekten zählt die Flüssigkeitsretention. Alte Patienten, die unter arterieller Hypertonie oder beeinträchtigter Herzfunktion leiden, die eine renale Insuffizienz vorweisen und evtl. Diuretika oder ACE-Hemmer einnehmen, sollten nur sehr zurückhaltend mit ASS in analgetischen Dosen behandelt werden. ASS zeigt die gesamte Bandbreite typischer NSAR – UAW. Zudem vermindert ASS in niedriger Dosierung die Harnsäureausscheidung und kann bei prädisponierten Patienten einen Gichtanfall auslösen. ASS ist rezeptfrei, obwohl gemäss Swissmedic 2018 gastrointestinale Blutungen bei ca. einem von 1 000 Behandelten auftreten und diese auch tödlich verlaufen können.

Celecoxib

Zwar ist dieser COX2- Hemmer zur Behandlung chronischer Erkrankungen wie Osteoarthrose, rheumatoider Arthritis oder Spondylitis ankylosans zugelassen, von einer dauerhaften Gabe rät der Hersteller allerdings ab, resp. rät zu sorgfältiger Monitorisierung und wiederholter Nutzen- / Risikobewertung. Das Risiko für gastrointestinale Blutungen besteht wie für nichtselektive COX-Hemmer. Zudem wurde eine erhöhte Inzidenz von thrombotischen kardio- und zerebrovaskulären Ereignissen nachgewiesen. Gerade in höheren Dosen ist das Risiko für einen Myokardinfarkt erhöht. Celecoxib besitzt keine thrombozytenaggregationshemmenden Eigenschaften. Wie andere NSAR auch kann Celecoxib gerade bei älteren Menschen nierentoxisch wirken.

Diclofenac

Für Patienten mit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung wird die Substanz nicht empfohlen. Falls notwendig, sollen alte Patienten bei Gabe über mehr als 4 Wochen nur mit Dosen bis zu 100 mg pro Tag behandelt werden. Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz (Child Pugh Klasse C) und Herzinsuffizienz (NYHA III–IV) stellen eine Kontraindikation dar. Zu eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion liegen gemäss Hersteller keine Daten vor, es sei «Vorsicht angezeigt».

Etodolac

Etodolac ist für die Langzeitanalgesie bei geriatrischen Patienten zugelassen. In dieser Patientengruppe liess sich kein Unterschied bzgl. Pharmakokinetik oder UAW-Profil zeigen. Auch ist die aktive Etodolac-Konzentration durch Nieren- oder Leberinsuffizienz nicht verändert. Schwere Leberfunktionsstörungen, Nieren- oder Herzinsuffizienz zählen gemäss Herstellerangaben dennoch zu den Kontraindikationen. Ebenfalls gemäss Herstellerangaben ist die Prostaglandin E2-Hemmung im Magen schwach und von kurzer Dauer. Etodolac reichert sich in der Synovialflüssigkeit an, was Vorteile bei der Behandlung arthritischer Schmerzen bietet.

Ibuprofen

Ist nur für die Kurzzeitbehandlung akuter Schmerzen zugelassen. Schwere Leberfunktionsstörungen, Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und Herzinsuffizienz (NYHA III–IV) zählen zu den Kontraindikationen. Es bestehen Hinweise, dass es unter hohen Dosen (2400 mg/Tag) zu einem erhöhten Risiko von arteriellen thrombotischen Ereignissen wie Myokardinfarkt oder Schlaganfall kommt.

Indometacin

Zeigt unter den NSAR das höchste Risiko für gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen und Perforationen, auch mit letalem Ausgang, bei älteren Patienten. Zudem von allen NSARs die häufigste Inzidenz zentralnervöser UAW. Die Substanz sollte bei gastrointestinalen Vorerkrankungen, Hypertonie, Herzinsuffizienz NYHA III-IV, schweren Leberfunktionsstörungen und St.n. kardialen Bypass-Operationen nicht eingesetzt werden.

Metamizol

Wirkt durch eine Kombination zentraler und peripherer Effekte und besitzt zudem spasmolytische Eigenschaften. Metamizol wird bei positivem Risikoprofil sehr häufig auch in der Geriatrie verwendet. Dabei werden fehlende Risiken (s. die oben erwähnten kardialen, renalen und gastrointestinalen UAW), welche unter NSAR-Therapie regelmässig vorkommen, gegen die schwere, aber sehr seltene UAW der Agranulozytose abgewogen.

Paracetamol

Im Alter sind keine Dosisanpassungen notwendig, solange die hepatische Funktion nicht eingeschränkt ist und kein Alkoholabusus vorliegt. Bei letzterem kommt es zu Induktion der hepatischen Monooxigenase CYP2E1 und vermehrter Bildung des toxischen Metaboliten NAPQI. Beim Gesunden entsteht aus 2-4% der Paracetamoldosis NAPQI, welches dann durch Glutathion gebunden wird. Bei geriatrischen kachektischen Patienten können die Glutathion-Reserven vermindert sein. Bei milder bis moderater hepatozellulärer Insuffizienz gibt der Hersteller eine Maximaldosis von 2 g/d an, bei schweren Leberfunktionsstörungen ist Paracetamol kontraindiziert. Nierenfunktionseinschränkungen hingegen stellen normalerweise keine Kontraindikation dar; lediglich bei einer Kreatininclearance < 10 ml/min wird das Dosierungsintervall auf acht Stunden erhöht. Paracetamol kann auch als Dauermedikation eingesetzt werden. Eine relativ geringe Wirkstärke und fehlende entzündungshemmende Eigenschaften limitieren allerdings den Nutzen.

Piroxicam

Oxicam mit hoher oraler Bioverfügbarkeit und langer Halbwertszeit, daher nur einmal tägliche Einnahme. Unter Piroxicam besteht bei Alten ein hohes Risiko für gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen und Perforationen. Piroxicam führt zudem zu erhöhtem Blutdruck. Zu den Kontraindikationen zählen neben Magen-/Darmulcera auch Nieren- und Leberfunktionsstörungen, Hypertonie, Herzinsuffizienz NYHA III-IV, St.n. kardialen Bypass Operationen.

Behandlung chronischer Schmerzen im Alter

In Alters- und Pflegeheimen wird in der chronischen Schmerztherapie am häufigsten Paracetamol eingesetzt, dicht gefolgt von Metamizol auf Platz zwei der Analgetika. In Deutschland ist gar Metamizol das am häufigste in Pflegeheimen verschriebene Analgetikum.
Die gefürchtete schwere und dosisunabhängige UAW der Agranulozytose unter Metamizol beträgt weniger als 0,01% der Behandlungen. Für die Schweiz wurde basierend auf einer aktuellen Basler Studie die minimale Inzidenz einer Metamizol-assoziierten Agranulozytose auf 0,46–1,63 Fälle/Million Tagesbehandlungen geschätzt. In einigen Fällen dokumentierter Agranulozytosen wurde eine Kombination mit einer myelosupprimierenden Substanz verzeichnet. Jeder Patient, der Metamizol verschrieben bekommt, sollte auf die Frühsymptome einer Agranulozytose hingewiesen werden.
Das relative Risiko letaler Ausgänge für Metamizol ist geringer als dasjenige für andere Analgetika: Andrade et al. berechneten die Todesfälle pro 100 Millionen Anwender bei einwöchiger Einnahme. Für Diclofenac waren dies 529 Todesfälle, für ASS 185, für Metamizol 25 und für Paracetamol 20. Werden Personen mit peptischem Ulkus in der Anamnese ausgeschlossen, ergeben sich für Diclofenac 139, für ASS 79, für Metamizol 5,5 und für Paracetamol 3,6 Todesfälle. Der Bedarf an Analgetika hat in den vergangenen Jahren in der Schweiz massiv zugenommen. Überproportional ist hiervon Metamizol betroffen: So hat sich die Zahl der Verschreibungen zwischen 2006 und 2013 mehr als vervierfacht. Zu bevorzugen ist die Substanz zur Therapie starker Schmerzen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die auf NSAR gastrointestinale Symptome entwickelt haben oder anderweitige Kontraindikationen für diese Substanzgruppe haben.
Generell gilt für die Analgetika-Therapie geriatrischer Patienten, bei denen langfristige Behandlungserfolge und eine erhöhte Funktionalität im Alltag erzielt werden sollten, ein zurückhaltendes Verschreibungsverhalten als Goldstandard: Start Low, Go Slow. Leichtere chronische Schmerzen sollten nach Möglichkeit mit Paracetamol, schwerere Schmerzzustände eher mit Metamizol behandelt werden. Ein längerfristiger Einsatz von NSAR sollte vermieden werden.
Selbstverständlich sollte bei der Therapie chronischer Schmerzen des älteren Menschen ein indikationsgerechter Einsatz von Koanalgetika wie Antikonvulsiva, Antidepressiva, Steroide etc. berücksichtigt werden. Im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes kommen physikalische Therapien, Physiotherapie, Psychotherapie und die interventionelle Schmerztherapie durch ein interdisziplinäres Behandlungsteam zum Zuge. Der Summeneffekt dieser Massnahmen sollte dem alten Menschen eine sichere und effektive Schmerztherapie gewährleisten, bei der die Risiko-Nutzenbewertung stimmt.