Der Einsatz moderner Antidiabetika mit Senkung des HbA1c erstreckt sich heute über verschiedene Erkrankungen: Neben dem Diabetes mellitus Typ 2, werden diese mit und ohne T2DM auch bei kardiovaskulären- und bei renalen-Erkrankungen (CKD) und bei der Adipositas erfolgreich zur Organprotektion und zur Senkung der Mortalität eingesetzt. Auch bei einer Lebersteatose gibt es positive Resultate. Daher findet man in den entsprechenden aktuellen internationalen Leitlinien diese beiden Medikamentenklassen bei Patienten mit entsprechendem Risikoprofil. SGLT2-Hemmer bieten insbesondere bei der Herzinsuffizienz (HI) und bei der CKD deutliche Vorteile, während GLP-1 RA besonders effektiv bei der Reduktion von ischämischen Ereignissen und einer Gewichtsreduktion sind; mit Verbesserung der Stoffwechselparameter. Nach einer soeben publizierten Studie sind sie aber auch bei einem T2DM mit einer CKD bezüglich renaler und kardialer Endpunkte hoch effektiv.

The use of modern antidiabetic drugs with lowering of HbA1c now covers various diseases: In addition to type 2 diabetes mellitus, they are also used successfully with and without T2DM for cardiovascular and renal diseases (CKD) and obesity to protect organs and reduce mortality. There are also positive results in liver steatosis. For this reason, the relevant current international guidelines include these two drug classes for patients with a corresponding risk profile. SGLT2 inhibitors offer particular benefits in heart failure (HF) and CKD, while GLP-1 RAs are particularly effective in reducing ischemic events and weight loss, with improvement in metabolic parameters. However, according to a recently published study, they are also highly effective in T2DM with CKD in terms of renal and cardiac endpoints.
Key words: Type 2 diabetes, cardiovascular and renal diseases, SGLT-2 Inhibitors, GLP-1 RA

Wir haben in dieser Zeitschrift seit September 2023 in verschiedenen Publikationen über den Einsatz der beiden modernen Antidiabetika bei der Herzinsuffizienz (HI), bei kardiovaskulären (cv) Erkrankungen und Diabetes Typ 2 (T2DM), bei der chronischen Niereninsuffizienz (CKD), bei der Lebersteatose und bei der Adipositas berichtet (1-5). Nun möchten wir noch eine kurze Gegenüberstellung vornehmen. Diese beiden Substanzklassen sind in den aktuellen internationalen diabetologischen, kardialen und nephrologischen Guidelines in der Therapie bei den entsprechenden Erkrankungen oder bei einem entsprechenden Risikoprofil klar verankert (6-8). Multiple Subanalysen zeigen die Anwendbarkeit beider Substanzen u.a. auch bei niedrigem Blutdruck, Komedikation und Vorhofflimmern.

Einsatz in der kardiovaskulären und renalen Prävention und Therapie

SGLT2-Inhibitoren, wie Empa- u. Dapagliflozin, als auch GLP-1 RA, wie u.a. Semaglutid, reduzieren in diversen grossen Studien die jeweiligen MACE-Endpunkte. Diese zeigen signifikante protektive Einflüsse auf einen nicht letalen Myokardinfarkt, nicht letalen Schlaganfall (GLP-1 RA in SELECT (9)), eine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (HI), und auf kombinierte Nieren-Endpunkte. Es kommt zu einer Senkung der cv Todesrate. In den aktuellen ESC-Guidelines «Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes» heisst es: «Basierend auf den Studien-Ergebnissen sind GLP-1 RAs zusammen mit den SGLT2-H. eine bevorzugte glukosesenkende Therapie für Patienten mit einem Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) und atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung (ASCVD), unabhängig von Überlegungen zur Glukosekontrolle und unabhängig von der Hintergrundanwendung von Metformin. Bei Patienten mit T2DM ohne ASCVD oder schwerer Zielorgan Schädigung, aber mit einem berechneten 10-Jahres-CVD-Risiko ≥10% im SCORE2-Diabetes-Algorithmus kann eine Behandlung mit GLP-1 RAs und/oder SGLT2-H. unabhängig von Überlegungen zur Glukosekontrolle in Betracht gezogen werden, um das kardiovaskuläre Risiko zu verringern» (7). Nach der soeben publizierten FLOW-Studie verringert Semaglutid bei Patienten mit T2DM und einer CKD das Risiko klinisch wichtiger Nierenschäden und des Todes durch kardiovaskuläre Ursachen (10). Am ERA-Kongress 05/2024 wurde gleichzeitig eine neue Metaanalyse mit 8 GLP-1 RA-Studien (inkl. FLOW) präsentiert. Es zeigte sich dabei ein «composite kidney oucome mit einer HR von 0.82 (11).

Vorteile und Anwendungsgebiete der SGLT2-Inhibitoren

SGLT2-Hemmer haben mäßige Vorteile bei einem T2DM bei schwerwiegenden atherosklerotischen unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen, die auf Patienten mit etablierten atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD) beschränkt zu sein scheinen. Sie haben jedoch deutliche Vorteile bei der Reduzierung von Krankenhausaufenthalten wegen HI (bis 30%) und des cv Todes mit und ohne T2DM und des Fortschreitens von Nierenerkrankungen, unabhängig von bestehenden ASCVD oder einer HI in der Vorgeschichte (12-15). Bei der HI mit reduzierter Ejektionsfraktion liegen nur überzeugende Daten für SGLT2-H. vor (IA). Die günstige Beeinflussung der cv Endpunkte über das gesamte Spektrum der Ejektionsfraktion ist erstaunlich, liegen doch bei HFpEF und HFrEF unterschiedliche Pathomechanismen zugrunde.
SGLT2-H. reduzieren nach einer grossen neuen Metaanalyse das MACE-Risiko um 9% bei einem breiten Spektrum von Patienten, unabhängig von ASCVD, T2DM, CKD oder anderen wichtigen klinischen Merkmalen zu Studienbeginn. Diese Daten können dazu beitragen, SGLT2-H.-Therapien über das gesamte Spektrum von T2DM-Herz-Kreislauf-Nieren-Erkrankungen hinweg bei der individuellen korrekten Indikation konsequent zu verordnen (16). Nach einem akuten Myokardinfarkt mit erhöhtem Risiko für eine HI konnte mit Empagliflozin nach der EMPACT-MI Studie keine Risikoreduktion für eine Hospitalisation wegen HI oder bezüglich Gesamttod erreicht werden (17).

Vorteile und Anwendungsgebiete der GLP-1 RA

GLP-1 Rezeptor Agonisten reduzieren das Gewicht, verbessern den Blutzuckerspiegel, verringern cv Herz-Kreislauf-Ereignisse bei T2DM und haben zusätzliche kardioprotektive und nephroprotektive Wirkungen. Für die Verhinderung ischämischer Ereignisse gibt es für GLP-1 RA eine überzeugendere Evidenz. Bei einer atherosklerotischen cv Erkrankung mit einem T2DM u./od. Adipositas, wird ein GLP-1 RA (Semaglutid) bevorzugt (4,7). Bei erhaltener LV-Ejektionsfraktion verhindern beide Substanzklassen die Hospitalisierung wegen HI, aber nur GLP-1 RA verbessern die Symptome und die Leistungsfähigkeit. Semaglutid führt bei einer HFpEF bei Adipositas nach einem Jahr zu einer stärkeren Verringerung der mit der HI verbundenen Symptome und körperlichen Einschränkungen sowie zu einem größeren Gewichtsverlust als Placebo, STEP-HFpEF (18).

GLP-1 Agonisten sind vielversprechende Wirkstoffe, um das Risiko des Fortschreitens einer chronischen Lebererkrankung bei Patienten mit gleichzeitigem T2DM zu verringern (19). Nach der aktuellen FLOW-Studie verringert Semaglutid bei Patienten mit T2DM und einer CKD das Risiko klinisch wichtiger Nierenschäden und des Todes durch kardiovaskuläre Ursachen (10). Bei Patienten mit adipositasbedingter Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion und einem T2DM führte Semaglutid 2.4mg s.c. 1x wö nach 1 Jahr zu einer stärkeren Verringerung der Herzinsuffizienzsymptome und körperlichen Einschränkungen sowie zu einem größeren Gewichtsverlust als Placebo (20).
In der Tabelle 1 werden die unterschiedlichen Wirkungen, Studien, Indikationen, NW und weitere Details der beiden Medikamentenklassen zusammengefasst (Tab. 1)

Individuelle Therapieansätze und Kombinationen

Die bisherigen Ergebnisse sprechen für einen individuellen Einsatz der beiden Medikamentenklassen bei verschiedenen kardiovaskulären und nephrologischen Risiko-Patientengruppen mit und ohne T2DM. GLP-1 RA werden heute auch bei cv Erkrankungen und bei der Adipositas erfolgreich eingesetzt (Abb. 1). Die Limitatio bei den GLP-1 RA haben wir erwähnt (5). In einer aktuellen grossen Kohortenstudie mit 15 638 Patienten aus UK bei T2DM war die Kombination aus GLP-1 RA und SGLT-2 H. mit einem deutlich geringeren Risiko für die wichtigen cv Ereignisse und schwere Nierenereignisse im Vergleich zu einer der beiden Wirkstoffklassen allein assoziiert. Die kardiovaskulären Events wurden um 30%, die Nierenereignisse um 57% gesenkt. Verglichen mit dem SGLT2-H. war die Kombination mit einem 29% tieferen Risiko für cv Ereignisse assoziiert; schwere Nierenereignisse hatten ein breites Konfidenzintervall (HR 0,67, 0.32-1.41) (29).

In den neueren grossen GLP-1 RA Studien hatten bisher nur sehr wenig Patienten eine Kombination mit einem SGLT2-H. (3-15%), begann doch die Rekrutierung in die grossen Studien meist vor der Einführung des SGLT2-H. in die Guidelines. Daher bedarf es weiteren Studiendaten bei der Kombination beider Substanzen. Bei der unterschiedlichen Wirkungsweise wird der additive Effekt ws weiter bestätigt werden. GLP1-RA wirken u.a. antioxidativ und antientzündlich, sie hemmen auch die renale Fibrose (10). Über die Wirkungsweise der SGLT2-H. haben wir berichtet (1-5).
Vielversprechend ist auch der duale GLP-1/GIP-Agonist Tirzepatid bezüglich seiner Effekte bei Patienten mit Adipositas – unabhängig von T2DM (30). Outcome Daten werden bald erwartet.

Nach Absetzen dieser Agonisten kommt es wieder zu einer deutlichen Gewichtszunahme. Es bedarf daher immer auch einer nachhaltigen Änderung des Lebensstils wie in allen Guidelines an erster Stelle beschrieben.

Wir hoffen, Ihnen mit dieser kurzen Gegenüberstellung und den vielen Literaturangaben eine Hilfe beim Einsatz dieser beiden Medikamentenklassen im Praxisalltag zu geben. Das Lesen einzelner wichtiger Studien oder Guidelines ist oft sehr hilfreich.

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