Der monoklonale Antikörper Denosumab hat sich bei der Behandlung von Osteoporose durch eine zelluläre Wirkung, die die Osteoklastenreifung hemmt, als bemerkenswert wirksam erwiesen. Die Kontrolle der Knochenresorption ist stark, aber zeitlich begrenzt, was die strikte Einhaltung der halbjährlichen Injektionsabstände rechtfertigt (1). Nach dem Absetzen besteht bei einigen Probanden ein hohes Risiko für neue multiple und schwere Wirbelbrüche, die seit 2016 die Aufmerksamkeit der medizinischen Welt auf sich gezogen haben. Die Strategie zur Vermeidung dieser Komplikationen ist Gegenstand dieses Artikels, der eine regelmässige Überwachung der Knochenresorptionsmarker (KRM) und die Einführung einer zusätzlichen Behandlung vorschlägt. Die akute Wirbelfraktur, die in diesem Zusammenhang auftritt, wird Gegenstand einer speziellen Betrachtung sein.

Rolle und Wirksamkeit von Denosumab (Prolia®)

Denosumab ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen den RANK-Liganden gerichtet ist und als potenter Inhibitor der Osteoklasten wirkt. Er wurde 2010 in der Schweiz zur Behandlung von Osteoporose, Knochenmetastasen von Krebstumoren und zur Vorbeugung von Knochenschwund im Zusammenhang mit Anti-Aromatase-Behandlungen oder LHRH-Analoga zugelassen. Es übt einen hochsignifikanten günstigen präventiven Effekt bei 68 % der postmenopausalen Frauen aus, die nach einer osteoporotischen Fraktur behandelt wurden (2).
Der Vorteil seiner Verwendung in halbjährlichen subkutanen Injektionen, seine klinische Wirksamkeit und seine ausgezeichnete Verträglichkeit machen es zu einem anerkannten leistungsstarken Therapeutikum mit zuverlässiger Sicherheit in der Anwendung (3). Seine therapeutische Stellung wurde in den Empfehlungen 2020 der Schweizerischen Osteoporosevereinigung festgelegt (4), die für mehr Klarheit bei der Wahl der Therapieoptionen sorgen.
Eine Verbesserung der densitometrischen Scores, ein klinisches Ansprechen oder das Ende einer begleitenden antihormonellen oder kortikosteroidalen Behandlung kann jedoch eine therapeutische Vakanz oder sogar das Absetzen des Medikaments rechtfertigen. Der in klinischen Studien nachgewiesene kontinuierliche Anstieg des langfristigen Therapieerfolgs rechtfertigt jedoch die Fortführung der Behandlung über eine Gesamtdauer von 10 Jahren. Die Behandlung wird abgebrochen, wenn die in Abbildung 2 genannten Bedingungen erfüllt sind.

Risiken beim Absetzen von Denosumab

Nach dem Absetzen der Behandlung kommt es zu einem Rebound der KRM (5). Eine Schweizer Publikation aus dem Jahr 2016 macht auf das Auftreten von schweren multiplen Wirbelfrakturen im Jahr nach Behandlungsende aufmerksam (6). Diese Frakturen treten innerhalb von 7 bis 20 Monaten nach der letzten Injektion auf (7) und betreffen 1-10 % der Patienten, die mehr als eine Dosis Denosumab erhielten (8, 9). Dieser Rebound-Effekt war Gegenstand eines gemeinsamen Communiqués von Swissmedic und Amgen (10). Die Dauer der Behandlung und eine Vorgeschichte von Wirbelfrakturen vor oder während der Behandlung begünstigen ihr Auftreten (4), während eine vorherige Behandlung mit einem Bisphosphonat einen schützenden Effekt zu haben scheint (10, 11). Die Frakturen erstrecken sich durchschnittlich über 5 Wirbel und gehen mit einer starken Erhöhung der Marker der Knochenresorption sowie einem signifikanten Verlust der Knochendichte einher und werden auf eine massive Aktivierung von Osteoklasten bei den Betroffenen zurückgeführt (11, 12).

Regeln zur Vermeidung neuer Frakturen

In Anbetracht der noch unklaren epidemiologischen Daten und des Fehlens spezifischer Unterscheidungskriterien wird eine präventive Strategie in grossem Massstab daher notwendig sein, um alle Patienten vor Schaden zu bewahren, die von diesem osteoklastischen Tsunami bedroht sind.
Die breite Medienberichterstattung, die durch die Veröffentlichung dieses Rebound-Effekts (13) ausgelöst wurde, hat das Vertrauen unserer Patienten stark erschüttert. Detaillierte und transparente Informationen sind daher unerlässlich, um sicherzustellen, dass sie sich an die verschiedenen Phasen ihrer Nachsorge halten, wenn Denosumab abgesetzt wird (Abb. 3).

Während der Behandlung: Der Abstand zwischen den Injektionen muss sorgfältig überwacht werden. Idealerweise sollte ein möglicher zahnärztlicher Eingriff im 5. Monat nach der letzten Injektion ohne anschliessende Behandlungsunterbrechung erfolgen (14).
Die anhaltende Erhöhung der Knochenresorptionsmarker verbietet die Anwendung riskanter Verfahren durch Wirbelmanipulation oder Vertebroplastie.

Bei Beendigung der Behandlung: Das Risiko eines Rebounds tritt frühestens 6 Monate nach der letzten Injektion auf. Zu diesem Zeitpunkt wird eine Voruntersuchung durchgeführt, die eine Densitometrie und eine Bestimmung der Knochenresorptionsmarker (β-Crosslaps oder C-Telopeptid, morgens auf nüchternen Magen und vor 10 Uhr) beinhaltet. Bei einer therapeutischen Intervention wird ausschliesslich auf ein starkes Bisphosphonat wie Alendronat oder Zoledronat nach folgendem Protokoll zurückgegriffen, wobei wir es vorziehen, von Anfang an Alendronat zu verordnen:

• Schema für Alendronat:
  – Beginn mit Alendronat in einer Dosierung von 70 mg/Woche, 6 Monate nach der letzten Denosumab-Injektion.
  – Danach Bestimmung der Knochenresorptionsmarker alle
  2 Monate.
  – Wenn Knochenresorptionsmarker > 600 ng/L, 5 mg Zoledronat infundieren und auf das Zoledronat-Regime umstellen.
• Schéma Zolédronat:
  – Bestimmung der Knochenresorptionsmarker 6 Monate nach Absetzen von Denosumab, die monatlich zu wiederholen ist.
  – Wenn KRM > 200 ng/L, 5 mg Zoledronat infundieren.
  – Nach Zoledronat soll der Wert der Knochenresorptionsmarker vierteljährlich kontrolliert werden und sobald er 600 ng/l überschreitet, soll Zoledronat reinfundiert werden.

Diese therapeutische Überwachung wird über einen Zeitraum von zwei Jahren fortgesetzt und durch eine jährliche Kontroll-Densitometrie untermauert. Wenn feststeht, dass kein signifikanter Knochenverlust vorliegt und auch der KRM-Serumspiegel unterhalb von 600 ng/l liegt, kann eine Therapiepause nach dem ersten Jahr ins Auge gefasst werden (14, 15).
Für alle Patienten, die mit Denosumab behandelt werden, wird das kontrollierte Management, sobald es abgesetzt wird, sicherlich schrittweise verfeinert und damit eine präzisere Ausrichtung auf Risikosituationen ermöglicht. Zwischenzeitlich lassen sich durch eine systematische Nachsorge viele Komplikationen und vor allem das damit verbundene Leid vermeiden.

Akute Wirbelfraktur nach Absetzen von Denosumab

Bei einer neuen Wirbelsäulenfraktur ist eine MRI-Kontrolle erforderlich. Die Dringlichkeit der Situation rechtfertigt den Rückgriff auf eine starke und schnell wirksame antiresorptive Behandlung wie Denosumab 60 mg s.c., das bereits in den ersten Tagen eine nahezu sofortige antiresorptive Wirkung hat (13). In einem zweiten Schritt wird die Indikation für ein Knochenaufbaupräparat wie Teriparatid oder eines seiner Biosimilars mit dem Spezialisten für Knochenerkrankungen besprochen (14, 15).

Verdankung: Wir danken Dr. Eloi Baumgartner, Porrentruy, der uns die Abbildungen und das Fallbeispiel zur Verfügung gestellt hat.

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Bei diesem Artikel handelt es sich um eine übersetzung des in der «la gazette médicale» 02-2021 erschienen Originalartikels.