Niedrig dosiertes Aspirin wird zur Prävention von Schwangerschaftskomplikationen eingesetzt, welche mit einer Plazentainsuffizienz einhergehen. Aspirin wirkt vasodilatativ, antithrombotisch und antiinflammatorisch und somit den pathophysiologischen Prozessen der Plazentadysfunktion entgegen. Die am besten untersuchte Indikation ist die Prävention der Präeklampsie. In Kombination mit niedermolekularem Heparin wird Aspirin zudem zur Abortprophylaxe beim Antiphospholipidsyndrom eingesetzt.

Low dose aspirin is recommended for the prevention of adverse pregnancy outcomes related to placental dysfunction. Aspirin favours placentation by its vasodilating, anti-thrombotic and anti-inflammatory properties. Aspirin is well established for the prevention of preeclampsia. In combination with low molecular heparin, it is used for the prophylaxis of miscarriage in patients with antiphospholipid syndrome.
Key Words: Aspirin, Preeclampsia, Prevention, Screening

Die Präeklampsie (PE) ist eine plazenta-vermittelte hypertensive Schwangerschaftserkrankung mit Multisystembeteiligung. In Europa beträgt die Inzidenz 2%. Weltweit führt die PE jährlich zu ca. 70’000 maternalen Todesfällen. Zu den maternalen Langzeitfolgen zählt ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre und zentralnervöse Erkrankungen (1). Auf der Seite des Neugeborenen sind die gesundheitlichen und ökonomischen Folgen der Frühgeburtlichkeit hervorzuheben. Hierzu gehören teils lebenslange Konsequenzen, wie eine verzögerte neurologische Entwicklung, arterielle Hypertonie, renale Erkrankungen oder metabolische Störungen (2). Eine kausale Therapie ist bis anhin nicht bekannt. Niedrig dosiertes Aspirin (low dose aspirin, LDA) wirkt vasodilatativ, antithrombotisch und anti-inflammatorisch und wird erfolgreich zur Prophylaxe bei erhöhtem PE-Risiko eingesetzt (1). LDA ist zudem zur Reduktion das Abortrisikos bei Frauen mit Antiphospholipidsyndrom (APLS) indiziert (3). Bislang gibt es keine klare Evidenz für einen positiven Effekt auf die Rate an Wachstumsrestriktion (IUWR), Frühgeburtlichkeit oder intrauterinem Fruchttod (IUFT).

ASPIRIN®: Acetylsalicylsäure (ASS)

Die Salicylsäure ist ein Extrakt aus Weidenrinden und wurde bereits im 18. Jahrhundert als Arznei gegen Fieber oder Schmerzen verwendet. ASS hemmt irreversibel die Funktion des Enzyms Cyclooxygenase (COX), welches die Produktion von Prostazyklin (PGI2) im Endothel und Thromboxan (TXA2) in den Thrombozyten reguliert (4). PGI2 hat eine vasodilatative und antithrombotische Wirkung, TXA2 hat den gegenteiligen Effekt. Die Wirkung von ASS ist dosisabhängig. Eine Dosis bis 300mg/Tag führt zu einer anhaltenden Hemmung der TXA2-Synthese, ohne nennenswerten Einfluss auf PGI2, mit dem Nettoeffekt einer Vasodilatation und Thrombozytenaggregationshemmung (Abb. 1). Höhere Dosen führen zu einer Blockade der Prostaglandinproduktion und einer analgetischen und antipyretischen Wirkung (5).

Wirkung in der Schwangerschaft

Der Plazentainsuffizienz liegen eine abnormale Vaskularisation und Trophoblastinvasion und dadurch gestörte Umwandlung der plazentaren Spiralarterien zugrunde. Es kommt zu einer verminderten uteroplazentaren Perfusion und folglich zu einer chronischen Hypoxie und oxidativem Stress. Dies führt zur Ausschüttung von proinflammatorischen und anti-angiogenetischen Faktoren in den maternalen Kreislauf mit einer systemischen Entzündungsreaktion und Endotheldysfunktion (6). Das TXA2/PGI2-Gleichgewicht wird gestört (7). Niedrig dosiertes Aspirin (≤150mg/Tag) wirkt dieser Imbalance entgegen (2), hat diverse antiinflammatorische Effekte (5) und einen regulatorischen Einfluss auf (anti-)angiogenetische Faktoren (8).

Indikationen in der Schwangerschaft

Präeklampsie

Erkenntnisse aus randomisierten Studien zeigen, dass die Gabe von LDA das Risiko einer PE reduziert. Abhängig von Dosierung, Startzeitpunkt, untersuchtem Risikokollektiv und Studienendpunkten, variieren die Angaben zur Risikoreduktion zwischen 15-90%.

Ein Cochrane-Review fand eine Risikoreduktion von 17% bei LDA-Dosierungen von 50-150mg täglich, Therapiestart bis zur 32. SSW und sehr heterogenem Risikokollektiv (9). Gemäss dem ASPRE-Trial beträgt die Risikoreduktion der frühen PE (≤37. SSW) ca. 60% bei einer Dosierung von 150mg täglich, Therapiestart vor der 16. SSW, für Schwangere mit hohem PE-Risiko gemäss Screening-Algorithmus. Das Risiko einer PE ≤34. SSW liess sich um bis zu 90% reduzieren, bei einer Compliance ≥90% und fehlender vorbestehender Hypertonie (10). Ein signifikanter Einfluss auf die späte PE (>37. SSW) liess sich nicht nachweisen (11).

Die Pathophysiologie der frühen PE scheint auf der fehlerhaften Invasion der Spiralarterien zu beruhen. Bei der späten Form steht ein mangelndes Wachstum, der bis anhin normal entwickelten Plazenta, in Relation zu der vom Feten benötigten Blutzufuhr im Vordergrund (12). Internationale Guidelines empfehlen, die Gabe von LDA vor der 16. SSW und somit vor Abschluss der Plazentation zu initiieren (1, 14, 15). LDA scheint durch seine vasodilatativen und antiinflammatorischen Effekte auch nach abgeschlossener Plazentation wirksam zu sein und zu einer moderaten Reduktion der PE-Rate zu führen (13). Als Zeitpunkt zur Beendigung der Therapie hat sich die 36. SSW etabliert (1). LDA soll aufgrund chronobiologischer Faktoren abends eingenommen werden (16). Zur Identifikation des Risikokollektivs empfehlen ACOG und NICE ein auf anamnestischen Risikofaktoren basierendes PE-Screening (14, 15). Die Fetal Medicine Foundation (FMF) hat ein Screening mittels Algorithmus erarbeitet, welcher zusätzlich den mittleren arteriellen Blutdruck, den Pulsatilitätsindex der Uterinarterien und den placental growth factor (PlGF) berücksichtigt. Die Einnahme von LDA ist bei einem PE-Risiko ≥1:100 empfohlen (17) (Tab. 1). Diese Risikokalkulation ermöglicht eine Detektionsrate der frühen PE von ca. 75% im Vergleich zu ca. 40% bei einer Risikoerfassung mittels Anamnese (gemäss NICE-Guidelines) allein. Dies bei einer Falsch-positiv-Rate von jeweils 10%. Mittels dem von der ACOG empfohlenen anamnesebasierten Screening werden 94% der Präeklampsien vor der 32. SSW entdeckt, jedoch mit einer Falsch-positiv-Rate von knapp 65% (18). Gemäss dem Expertenbrief der SGGG ist die Durchführung des Screenings mittels FMF-Algorithmus empfohlen (19).

Wachstumsretardierung und Frühgeburt

Der Grossteil der vorhandenen Literatur zum Thema Prävention der IUWR und der Frühgeburt bezieht sich auf Schwangere mit hohem PE-Risiko. Die Definitionen von SGA und IUWR variieren erheblich und nicht alle Studien unterscheiden zwischen spontaner und iatrogener Frühgeburt. In Anbetracht der gemeinsamen pathophysiologischen Grundlagen der PE und der IUWR scheint eine protektive Wirkung von LDA plausibel. Bei Schwangerschaften mit vorzeitigem Blasensprung oder vorzeitigen Kontraktionen zeigt sich eine abnormale Plazentation mit pathophysiologisch ähnlichem Muster wie bei der PE (20). Die AWMF empfiehlt aktuell die Gabe von LDA bei erhöhtem Risiko für eine IUWR aufgrund einer Plazentainsuffizienz (21). Ob LDA die Rate an spontanen, nicht PE-assoziierten Frühgeburten reduzieren kann, ist bis anhin nicht geklärt.

Antiphospholipidsyndrom (APLS) und Aborte

LDA ist in Kombination mit niedermolekularem Heparin bei Frauen mit APLS zur Abort- und PE-Prophylaxe wirksam und empfohlen, erfolgt ab positivem SS-Test und führt zu einer Erhöhung der Lebendgeburtenrate (3). Bei Frauen mit idiopathischen wiederholten Spontanaborten konnte ein solcher Effekt nicht nachgewiesen werden (22). Gemäss dem Cochrane Review 2016 gibt es keine Evidenz für den Einsatz von LDA zur Verbesserung des Outcomes durch Reproduktionsmedizin (IVF) entstandener Schwangerschaften (23).

Mehrlingsschwangerschaften

Frauen mit Mehrlings-SS sind im Vergleich zu Einlings-SS einem höheren PE-Risiko ausgesetzt (RR 3.0) (1). Der FMF-Screening-Algorithmus kann auch bei Mehrlings-SS angewendet werden. Die Detektionsrate beträgt 97-100%, bei jedoch sehr hoher «Screen Positive Rate» von 75% (17). Der Nutzen von LDA zur PE-Prävention in Mehrlings-SS ist bisher nicht eindeutig belegt (2).

Sicherheit in der Schwangerschaft

Ein teratogener Effekt von Aspirin wird erst ab einer täglichen Dosis von 650mg beschrieben. Ein vorzeitiger Verschluss des Ductus arteriosus, eine fetale Nierenfunktionseinschränkung, fetale intrakranielle Blutungen oder andere fetale Komplikationen wurden unter LDA nicht beobachtet (5, 9, 11, 24, 25). Präpartale oder postpartale Blutungen >500ml sind je nach Literaturquelle nicht (11) oder mit nur gering erhöhter Inzidenz (9) zu erwarten. Es gibt Hinweise für eine nicht statistisch signifikant erhöhte Rate an vorzeitigen Plazentalösungen, vor allem bei LDA-Beginn nach der 16. SSW (2, 24).
Als Kontraindikation für eine LDA-Gabe gelten gemäss Arzneimittelkompendium eine Überempfindlichkeit auf Salicylate oder andere Entzündungshemmer, Gerinnungsstörungen mit erhöhter Blutungsneigung sowie eine schwere Leberfunktionsstörung, Niereninsuffizienz oder dekompensierte Herzinsuffizienz.

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