- Das Mikrobiom
Die intestinale Mikrobiota ist in den letzten Jahren in den Fokus des wissenschaftlichen wie öffentlichen Interesses gerückt. Die Zahl der Publikationen zum Thema und der Spekulationen über therapeutische Möglichkeiten hat exponentiell zugenommen. In diesem Artikel werden die aktuellen Einsichten zum Thema der Mikrobiota zusammengefasst, um Ärzten eine fundierte und kritische Beratung ihrer Patienten zu ermöglichen.
Die intestinale Mikrobiota, das «Mikrobiom» oder die «Darmflora», ist in den letzten Jahren in den Fokus des wissenschaftlichen wie öffentlichen Interesses gerückt. Hierzu haben zwei Entwicklungen beigetragen. Zum einen konnte gezeigt werden, dass die «Transplantation» von gesunder Spender-Mikrobiota, als sogenannte Stuhltransplantation oder Fecal Microbiota Transplantation (FMT) bei der rezidivierenden Clostridien-Kolitis eine sehr hohe Heilungsrate (> 90%) aufweist, die man mit Antibiotika Therapien nicht annähernd erreicht. Als Folge dieser Ergebnisse wurde die Wertigkeit der FMT auch bei anderen Erkrankungen getestet. Firmen, die FMT und «Spenderstuhl» anbieten, werden vielfach gegründet. Die Federal Drug Administration der USA (FDA) hat die FMT als Behandlungsmethode für die rezidivierende Clostridien Kolitis (nach anfänglichen Bedenken) anerkannt. Weltweit wurden inzwischen Tausende FMTs mit sehr gutem Erfolg in der genannten Indikation durchgeführt.
Zum anderen wurde durch neue Verfahren und Techniken zur Sequenzierung der bakteriellen DNA aus dem Stuhl und anschliessende bioinformatische Analysemethoden Zusammenhänge zwischen einer ganzen Reihe verschiedener Erkrankungen und der Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota hergestellt (oder besser Assoziationen, da fast nie Kausalzusammenhänge gezeigt werden konnten). Diese Erkenntnisse haben zum einen dazu geführt, dass nun eine Vielzahl von Anbietern in einem unkontrollierten Markt Stuhl-Mikrobiota Analysen als diagnostischen Test anbieten. Diese Firmen liefern nicht nur eine (oft scheinbare und zweifelhafte) quantitative Auswertung, sie geben gleichzeitig Empfehlungen für therapeutische Interventionen, zumeist Ernährungsinterventionen oder Therapien mit Probiotika – allerdings weitestgehend ohne genügende Evidenz. Probiotische Interventionen sind bei der Colitis ulcerosa und der Vorbeugung antibiotika-assoziierter Durchfälle sinnvoll und mit guter Evidenz belegt, nicht jedoch beim Morbus Crohn und vielen anderen Erkrankungen. Ob der Einsatz bei einer «Dysbalance der Mikrobiota» oder «Dysbiose» sinnvoll ist, muss als fraglich gelten.
Daher ist es sinnvoll, die aktuellen Einsichten zum Thema der Mikrobiota noch einmal zusammenzufassen, um für Patienten eine fundierte und kritische Beratung zu ermöglichen.
Mikrobiota und Mikrobiom – einige Fakten
Die normale Darm-Mikrobiota des Menschen besteht aus einigen wenigen eukaryotischen Pilzen, Viren und einigen Archaeen, die vorwiegend den unteren Darmtrakt besiedeln (1). Der mit Abstand auffälligste, häufigste und zugleich bisher am besten erforschte Bestandteil der normalen Mikrobiota sind jedoch die Bakterien (2). Bis zu 100 Billionen (1014) Mikroorganismen pro Mensch besiedeln den Darm und machen etwa 2 kg des Körpergewichts aus. Sie repräsentieren mindestens 300-1000 verschiedene Arten (3).
Interessanterweise kann derzeit niemand genau definieren, wie viele Bakterienarten tatsächlich in einer Darm-Mikrobiota-Probe vertreten sind. Dies hängt von dem mathematischen Algorithmus ab, der für die Analyse verwendet wird, und von dem Grenzwert für die Ähnlichkeit der 16S-RNA-Sequenz (normalerweise wird eine Sequenzidentität von 97% gewählt, um verschiedene «Arten» abzugrenzen und eine sogenannte operative taxonomische Einheit (OTU) zu definieren (4)). Das Wissen über die mikrobielle Zusammensetzung des Darminhaltes hat durch die Verwendung kultur-
unabhängiger Analysemethoden (der Grossteil der Mikroben war lange Zeit nicht kultivierbar) erheblich zugenommen.
Bei kulturunabhängigen Analyse-Methoden werden hauptsächlich Variationen von Genen (meist der 16sRNA) sequenziert, die einerseits bei allen Bakterien gemeinsam sind und in der Evolution stark konserviert wurden, andererseits jedoch mit speziesspezifischen Unterschieden behaftet sind (5-8). Kulturunabhängige Methoden wie die Pyro-Sequenzierung erlauben eine genauere Untersuchung der mikrobiellen Zusammensetzung unter standardisierten Methoden der Probengewinnung. Noch ist wenig darüber bekannt, wie die komplexe Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota durch Umweltfaktoren wie Ernährung, Medikamentenkonsum, Lebensweise, Toxine, das Alter und Geschlecht des Wirtes, der geographische Lebensraum, das Ausmass der regelmässigen körperlichen Bewegung, das Klima und andere exogene Faktoren wie Rauchen moduliert wird (9, 10).
Neben Umwelteinflüssen sind genetische Einflüsse von Bedeutung und eine Anpassung zwischen der genetischen Struktur des Wirts und der mikrobiellen Komposition konnte gezeigt werden (11-15). Die Metaboliten des Wirtes und der Darmbakterien reagieren und interagieren miteinander, sodass ein Gleichgewicht entsteht (16).
Generell sollte man, wenn man die Gesamtheit der Mikroben meint, von der Mikrobiota sprechen. Der Terminus «Mikrobiom» meint eigentlich nur die Gene also das Genom der Mikrobiota, deren Erbinformationen. Allerdings fokussieren fast alle bisherigen Analysenmethoden auf die genetische Information über Sequenzieren. Das bedeutet gleichzeitig, dass unsere Informationen über die Funktionen der Mikrobiota sehr mangelhaft sind. Wenn wir nur das Mikrobiom kennen, wissen wir nichts über dessen Metaboliten, das Metabolom. Die selbe Bakterien Spezies kann jedoch in unterschiedlichen Ökosystemen (sogenannten «Konsortien») sehr unterschiedliche Funktionen erfüllen. Das metabolische Profil verschiedener Bakterienspezies hängt von deren Umgebung und der Funktion anderer Spezies in der Umgebung ab. Die reine DNA Sequenzierung sagt uns daher sehr wenig über die Funktion oder die Pathologie aus. Daher bleiben Begriffe wie «Dysbiose» auch sehr vage und eine Dysbiose könnte funktionell sogar günstig sein.
Darm-Erkrankungen mit einer Veränderung des Mikrobioms
Die Zusammensetzung der Mikrobiota ist bei einer Reihe von Darmerkrankungen verändert, wie in den letzten Jahren gezeigt werden konnte. Hierzu zählen unter anderem die chronisch entzündliche Darmerkrankung (IBD) (17-19), Zöliakie (20-22) oder verschiedene Lebererkrankungen (23-26).
Die «Dysbiose» bei IBD scheint am ausgeprägtesten zu sein, wenn die Entzündung aktiv ist (27-31). Reproduzierbar scheint bei Morbus Crohn eine relative Verminderung von Faecalibacterium prausnitzii und von Roseburia hominis zu sein, die beide Butyrat produzieren (29, 32-34). Eine solche Dysbiose wurde interessanterweise auch bei gesunden Verwandten von Morbus Crohn-Patienten gefunden (33). Bei Patienten der Swiss IBD Cohort Study (SIBDCS) fanden sich Störungen für die Familien der Lachnospiraceae und Ruminococcaceae, die typischerweise kurzkettige Fettsäuren produzieren (35). Diese Veränderungen kennzeichneten besonders Patienten mit häufigen Relapsen und schlechter Therapieantwort auf die Behandlung mit Anti-TNF-α-Antikörpern (35). Bei Patienten mit IBD, die eine Diät einhielten, fanden sich eher depressive Symptome und eine Veränderung der Darm-Mikrobiota (36).
Bei IBD kann generell eine «Reduktion der Vielfalt» («reduced diversity») der Mikrobiota beobachtet werden (31, 37-39) und eine «vielfältigere» Mikrobiota wird in der Regel als vorteilhaft angesehen. Bei Patienten mit IBD findet sich auch eine verminderte Expression von Mucinen im Dickdarm (40). Dies führt dazu, dass die dysbiotische Mikrobiota näher an die Zellen der Darmschleimhaut vordringen kann (41, 42-45).
Die Transplantation fäkaler Mikrobiota, FMT als ein Versuch, die gestörte mikrobielle Zusammensetzung und Vielfalt zu therapieren, wird bei IBD kontrovers diskutiert. Während bei Morbus Crohn wohl kein Nutzen belegt ist und entsprechende Studien negativ sind, zeigt sich bei Colitis ulcerosa in Meta-Analysen ein signifikanter therapeutischer Nutzen einer FMT (46-50). Allerdings wirken nur wenige Spender optimal (51). Daher wird nun in den meisten Studien der Stuhl von bis zu sieben Spendern für eine FMT kombiniert und eine wiederholte Therapie mit bis zu 40 Einläufen mit der Bakteriensuspension verabreicht (52). Auch wenn in einigen Studien ein signifikanter Nutzen bei Colitis ulcerosa gezeigt werden konnte, ist das Resultat (27% Remission versus 8% mit Placebo) bezogen auf den grossen Aufwand ein doch eher enttäuschendes Ergebnis (52). Nicht zu vergessen – eine Transplantation einer hohen Zahl von Keimen ist auch mit potenziellen Risiken verbunden, wie ein erster dokumentierter Todesfall durch eine Infektion mit einem multiresistenten Keim übertragen durch eine FMT eindrücklich vor Augen führt. Die mikrobielle Vielfalt nahm mit der FMT im Stuhl zu und hielt an (53).
Probiotische Therapien haben sich bei Colitis ulcerosa als mässig wirksam erwiesen. Nur die Therapie mit E. coli Nissle zur Erhaltung der Entzündungsfreiheit (Remissionserhaltung) ist in den internationalen Behandlungsempfehlungen enthalten (54, 55).
Die potenzielle Rolle der Darm-Mikrobiota bei der Pathogenese des Reizdarmsyndroms (irritable bowel syndrome, IBS) wird ebenfalls diskutiert und u.A. durch eine kontrollierte positive Studie mit Rifaximin, einem nicht resorbierbaren Derivat von Rifamycin, nahegelegt (56). Zudem gibt es verschiedene Studien, die eine «Dysbiose» bei IBS-Patienten im Vergleich zu Gesunden bestätigen konnten (57). Neben therapeutischen Möglichkeiten eröffnen diese Einsichten natürlich auch ein diagnostisches Potenzial (charakteristische mikrobielle «Fingerabdrücke» zur Identifikation und Charakterisierung von IBS (58)). In einer Studie mit Patienten mit mittelschwerem IBS-D oder IBS-M zeigten 65% der Probanden mit FMT gegenüber 43% Placebo Patienten nach 3 Monaten ein klinisches Ansprechen (p = 0,049) (59). In Meta-Analysen lässt sich jedoch kein sicherer Effekt bestätigen (60).
Die Darm-Mikrobiota und deren Zusammensetzung scheint auch eine wichtige Rolle für die Entwicklung von Darmkrebs (Colorectal Cancer, CRC) zu spielen (61-65). Es wird vermutet, dass Bestandteile der Darmbakterien oder Metabolite «genotoxischen» Stress induzieren, der genetische und epigenetische Veränderungen in den Darmepithelzellen verursacht und schliesslich zur unkontrollierten Proliferation führt (66, 67). Es wurden deutliche Veränderungen der Mikrobiota bei Darmkrebs, wie z. B. eine Zunahme der Fusobacterium-Sequenzen, beschrieben (68, 69). In einem Tiermodell für Darmkrebs konnte gezeigt werden, dass die alleinige Kolonisation mit dem kommensalen Bakterium E. coli NC101 das invasive CRC fördert (70).
Rheumatologische und kardiovaskuläre Erkrankungen mit einer Veränderung der Mikrobiota
Die intestinale Mikrobiota ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (71-73) und anderen rheumatologischen Erkrankungen verändert.
Die Darm-Mikrobiota spielt ausserdem möglicherweise eine wichtige Rolle für die Entwicklung verschiedener Herzkrankheiten (74). Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen – insbesondere bei Frauen – scheinen ein höheres Risiko für koronare Herzerkrankungen und zerebrovaskuläre Ereignisse zu haben (75), obwohl weniger «klassische» Risikofaktoren vorkommen, was auf zusätzliche Verbindungen zwischen Darm und Herz-Kreislauf-System hinweist. Eine beeinträchtigte Darmbarrierefunktion, gefolgt von einer bakteriellen Translokation und dem Vorhandensein bakterieller Produkte im Kreislauf, kann zu Arteriosklerose und chronischer Herzinsuffizienz führen, wie jüngste Daten belegen (74, 76-78).
Erkrankungen des Zentralnervensystems und das Mikrobiom: Die «Gut-Brain Achse»
Die bidirektionale Kommunikation zwischen dem Gehirn und dem Magen-Darm-Trakt, die sogenannte «Gut-Brain Axis» oder «Gehirn-Darm-Achse», basiert auf einem komplexen System, das den Nervus vagus, aber auch endokrine, immun- und humorale Verbindungen sowie den Einfluss der Darm-Mikrobiota beinhaltet (79). So wird einerseits die gastrointestinale Homöostase reguliert. Andererseits scheinen dadurch emotionale und kognitive Bereiche des Gehirns mit Darmfunktionen verbunden zu sein (80). Die Gehirn-Darm-Achse wird als therapeutisches Target für psychiatrische Erkrankungen wie Depressionen (81) und posttraumatische Belastungsstörungen (PTBS) (82) diskutiert.
Eine Veränderung der Zusammensetzung der menschlichen Mikrobiota wurde bei einem Mausmodell für Depressionen (83) sowie bei Patienten mit depressiven Symptomen (84, 85) gefunden. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass Depressionen mit einer Reihe von Verhaltensänderungen wie Nahrungsaufnahme, Ernährung und körperlicher Aktivität einhergehen, die die Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota beeinflussen können. Zudem finden sich charakteristische Veränderungen des Mikrobioms bei Autismus (86-88). Eine Interventionstherapie mittels FMT konnte bei Patienten mit Autismus die Symptome verbessern (89).
Eine gezielte Mikrobiota-Behandlung könnte zu Verbesserungen der emotionalen Symptome von Patienten führen, die an Depressionen oder Angstzuständen leiden. Es gibt Hinweise darauf, dass Probiotika (90-92) einen Einfluss auf die Aktivität des Nervus vagus haben. Dieser Effekt ist jedoch individuell sehr variabel.
Beim Menschen könnten Probiotika mit entzündungshemmender Wirkung, aufgrund ihrer antidepressiven und anxiolytischen Wirkung nützlich sein, um Patienten mit psychiatrischen Störungen zu behandeln (85, 93-95). Unterschiede in der Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota bei Patienten mit Depressionen im Vergleich zu gesunden Personen wurden nachgewiesen (96) und kürzlich wieder bestätigt (97, 98).
Endokrine Erkrankungen und die Rolle der Darm-Mikrobiota
Die Darm-Mikrobiota spielt nach jüngeren Erkenntnisse auch eine wichtige Rolle in der Pathogenese von Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes (99, 100, 101-107) metabolisches Syndrom (108-110) oder Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) (111, 112).
Interessanterweise hat sich gezeigt, dass der adipöse Phänotyp bei Mäusen durch eine FMT übertragbar ist (113-115). Einer aus fetten Mäusen extrahierten und auf magere Mäuse übertragenen Mikrobiota folgte eine signifikante Gewichtszunahme bei den mageren Mäusen. Eine ähnliche Gewichtszunahme wurde auch in Einzelfällen bei Menschen nach einer FMT von Übergewichtigen berichtet (116, 117). Leider funktioniert dies nicht in die entgegengesetzte Richtung (114, 115). Dennoch wird die Veränderung der Darm-Mikrobiota bereits als zukünftige Behandlungsstrategie für Adipositas diskutiert. Vorläufige Daten aus einer kleineren Studie am Menschen, die sich eher auf die Insulinresistenz als auf das Körpergewicht konzentrierte, legten jedoch nur eine sehr bescheidene Wirkung nahe (118).
Zweitabdruck aus «der informierte Arzt» 10-2019
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich
gerhard.rogler@usz.ch
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
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8091 Zürich
Die Autoren haben in Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenskonflikte deklariert.
- Wir haben erst begonnen, die Bedeutung unserer Darm-Mikrobiota für unsere Gesundheit und die Pathophysiologie einer Vielzahl von Erkrankungen zu verstehen.
- Eine Reihe von Erkrankungen wurde mit einem «Ungleichgewicht» oder einer «Dysbiose» der mikrobiellen Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota in Verbindung gebracht, wie z. B. IBD, rheumatoide Erkrankungen, maligne Erkrankungen wie das CRC, metabolisches Syndrom und sogar psychiatrische Erkrankungen.
- Bisher sind diese Ergebnisse leider häufig deskriptiv, was den Mangel eines kausal-funktionellen Verständnisses widerspiegelt. Ein eben solch tieferes Verständnis der Wechselwirkungen wird allerdings notwendig sein, um endlich den Weg zu neuen und gerichteten Therapeutika zur Behandlung dieser chronischen Krankheiten zu ebnen.
- Ein vielversprechender Hinweis darauf, dass in Zukunft Mikrobiota Therapien möglich sein könnten, ist der klinische Erfolg der FMT für rezidivierende Cl. difficile Kolitis. Aus offensichtlichen Gründen erfordern andere Krankheiten spezifischere Ansätze.
- Es wird wichtig sein, derzeit weder übertriebene Erwartungen zu wecken noch unausgewogene oder enthusiastische Versprechungen zu machen.
- Der Stuhl-Dysbiose Test oder das Darm-Mikrobiota Monitoring, die Analyse der Mikrobiota Zusammensetzung im Stuhl wird derzeit von über 200 Labors in Europa angeboten. Medizinisch sind diese Tests bedeutungslos.
- Die Mechanismen, über welche die Darm-Mikrobiota zu Gesundheit und Krankheit beiträgt, müssen genauer untersucht werden.
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