Patientinnen mit Ovarialkarzinom sind schwierig zu behandeln und schwierig zu diagnostizieren, weil wir keine guten Screeningmethoden und keine Früh-Symptome haben, die eine frühe Diagnose erlauben würden, stellte Frau Prof. Dr. med. Christine Brambs, Luzern, fest. Die Prognose ist schlecht, insbesondere bei Patientinnen, bei denen die Diagnose zu einem späten Stadium erfolgt. Die Risikofaktoren für Ovarialkarzinom sind bekannt, z.B. Ovulation, Reduktion der Ovulation durch Einnahme von Ovulationshemmern und Stillen. Es gibt aber auch eine genetische Komponente, die die Behandlung beeinflusst. Diese besteht gewöhnlich aus 2 Komponenten, der Chirurgie und einer medikamentösen Therapie, ausser bei Diagnose in einem sehr frühen Stadium. Die Chirurgie ist extrem wichtig, insbesondere die Qualität der chirurgischen Massnahmen. Das Ziel der primären Operation sollte die vollständige Resektion sein.

Bedeutung genetischer Komponenten

Warum ist die genetische Komponente wichtig? Warum empfehlen die Guidelines, dass die Patientinnen alle eine genetische Testung und Beratung erhalten?

BRCA1/2 Mutationen sind Keimbahnmutationen, die in etwa 20% vorkommen. Sie werden im Blut getestet, nicht im Tumor. Bei HRD, welches für homologe Rekombinationsdefizienz steht, handelt es sich um einen Defekt in der DNA-Reparatur. Der Ausfall dieses homologen Rekombinations-Reparatursystems verstärkt insgesamt die genomische Instabilität der Tumorzellen. Bei Krebserkrankungen wird dies häufig durch Mutationen in den für das homologe Reparatursystem relevanten Genen verursacht. Zu diesen zählen zum Beispiel BRCA1, BRCA2.

Patientinnen mit BRCA1/2-Mutationen haben eine bessere Prognose als Nichtmerkmalsträgerinnen. Als mögliche Ursachen für die Differenzen werden Unterschiede in der Tumorbiologie und ein besseres Ansprechen von Merkmalsträgerinnen auf die platinhaltigen Chemotherapien diskutiert.
Die Genetik spielt aber auch bei den neueren Therapien eine hervorragende Rolle. Das Enzym Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-1 (PARP-1) fungiert als Sensor für DNA-Schäden. Es erkennt DNA-Schäden und erleichtert die DNA-Reparatur, indem es die DNA-Reparaturmaschinerie zu den Schadensstellen rekrutiert. Wenn dieses Enzym nicht funktionsfähig ist, z.B. weil es durch eine medikamentöse Therapie blockiert wird oder bei HRD positiven Zellen kommt es zum Zelltod.

Angesichts der Empfindlichkeit von BRCA-mutierten Krebs­arten gegenüber Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-1 (PARP1)-Inhibitoren und Platinanaloga ist es wichtig, die Häufigkeit somatischer BRCA(1/2)-Veränderungen zu bestimmen.

Erhaltungstherapie

Einige Dinge haben sich in den letzten Jahren geändert. Patientinnen mit der Diagnose eines fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms (III-IV) sollten zusätzlich eine Erhaltungstherapie erhalten. Als Erhaltungstherapie können folgende Substanzklassen oder Kombinationen eingesetzt werden (S3-Leitlinie von 2022)

• Bevacizumab
• PARP-Inhibitoren
• PARP-Inhibitoren + Bevacizumab

PARP-Studien: Erstlinie

Verschiedene Studien haben die Therapiepraxis verändert. Die Referentin präsentierte die wichtigsten Studien:
– Maintenance Olaparib in patients wiht newly diagnosed advanced ovarian cancer (Moore K et al. N Engl J Med 2018 Dec 27;379:2495-2505). Die Erhaltungstherapie mit Olaparib brachte Frauen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Eierstockkrebs und einer BRCA1/2-Mutation einen erheblichen Vorteil in Bezug auf das progressionsfreie Überleben, wobei das Risiko eines Fortschreitens der Krankheit oder des Todes unter Olaparib um 70 % geringer war als unter Placebo.
– Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer (Gonzàlez-Martin A et al. Olaparib plus Bevacizumab as first-line mainenance in ovarian cancer. N Engl J Med 2019;381:2391-2402). Bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Eierstockkrebs, die auf eine platinbasierte Chemotherapie ansprachen, hatten diejenigen, die Niraparib erhielten, ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben als diejenigen, die ein Placebo erhielten, unabhängig vom Vorhandensein oder Nichtvorhandensein eines Mangels an homologer Rekombination.

– Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in ovarian cancer (Ray-Coquard I et al. N Engl J Med. 2019;381:2416-2428). Es zeigte sich dabei, dass bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, die eine Erstlinien-Standardtherapie einschliesslich Bevacizumab erhielten, die zusätzliche Gabe von Olaparib zu einem signifikanten Vorteil beim progressionsfreien Überleben führte, der bei Patientinnen mit HRD-positiven Tumoren, einschliesslich solcher ohne BRCA-Mutation, erheblich war.

Die Studien wurden typischerweise mit Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom durchgeführt, die eine chirurgische Therapie hinter sich hatten. Die Studien waren ähnlich in ihrem Konzept. Die erste Studie, die herauskam, war SOLO-1: Olaparib verglichen mit Standard of Care. Das primäre Ziel war PFS. Die Patientinnen hatten BRCA-Mutationen. Die Resultate waren eindrücklich und Praxis verändernd. Die nächste Studie war PRIMA, Niraparib vs. Placebo bei Patientinnen mit und ohne BRACA-Mutationen. Auch Patientinnen mit Wildtyp. Auch hier ergaben sich eindrückliche Resultate. Patientinnen mit HRD profitierten in Bezug auf PFS. Bei Patientinnen ohne HRD waren die Resultate auch positiv aber lange nicht so eindrücklich wie bei denjenigen mit HRD.

Die dritte Studie, die die Referentin präsentierte war PAOLA-1: Olaparib plus Bevacizumab vs. Placebo bei Patientinnen mit BRCAm/wt und HRDd/p. Das Design ist etwas unglücklich. Heute würde man Olaparib + Bevacizumab vs. Olaparib allein vergleichen, um die Wirkung von Bevacizumab zu analysieren. Dies ist mit diesem Studiendesign nicht möglich, so die Referentin. Die Studie zeigt einen Effekt bei HRD-positiven Patientinnen und weniger bei solchen ohne HRD.

Biomarker sind wichtig

BRCA und HRD sind wichtig für die Therapieentscheidung. Die Referentin präsentierte eine Übersicht über verschiedenen Gruppen von Patientinnen und die entsprechenden Medikamente, die verabreicht werden könnten. Ob ein PARP-Inhibitor verabreicht werden soll oder nicht, oder eine Kombination eines PARP-Inhibitors mit Bevacizumab wird im Wesentlichen durch die Biomarker-Analyse bestimmt. Die Übersicht zeigt, dass Erhaltungstherapie beim Ovarialkarzinom ziemlich komplex geworden ist.

PARP-Inhibitoren in weiteren Linien

NOVA-Studie: In der ENGOT-OV16/NOVA-Studie verlängerte die Erhaltungstherapie mit Niraparib, das progressionsfreie Überleben von Patientinnen mit platinsensitivem, rezidivierendem Ovarialkarzinom, die auf ihre letzte platinbasierte Chemotherapie angesprochen hatten. In NOVA wurde der klinische Nutzen bei Patientinnen, die auf ihre letzte platinhaltige Therapie teilweise (PR) und vollständig (CR) angesprochen hatten untersucht. Dabei zeigte sich, dass Patientinnen einen klinischen Nutzen aus der Erhaltungstherapie mit Niraparib unabhängig vom Ansprechen auf die letzte platinbasierte Therapie erzielten. Die Resultate zeigen aber auch, dass Patientinnen ohne BRCA-Mutationen und negativen HRD-Status von Niraparib nicht profitierten.

Die FDA zog infolgedessen die Zulassung von PARP-Inhibitoren teilweise zurück: Die Zulassung von Olaparib, Niraparib und Rucaparib wird durch die FDA beschränkt auf Patientinnen mit BRCA 1/2-Mutationen und/oder positivem HRD-Status. Dies illustriert die Dynamik dieser Erkrankung und ihrer Therapieoptionen, so die Referentin.

Krebsprävention bei BRCA-Mutationsträgern

Glücklicherweise wurden wirksame Strategien entwickelt, um das Risiko für die Entwicklung von Brust- und Eierstockkrebs bei Frauen mit BRCA1/2-Mutationen zu verringern, so dass Gentests auf diese Mutationen ein wichtiger Bestandteil der Behandlung von Frauen mit einer ausgeprägten Familienanamnese für diese Krankheiten sind.

Die Ovariektomie hat sich als sehr wirksame Methode zur Risikoreduktion erwiesen. Als Beispiel wird dabei stets die Filmschauspielerin Angelina Jolie zitiert, die sich aus prophylaktischen Gründen einer Ovarektomie und Mastektomie unterzogen hat.

Take Home Messages

• Es gibt genetische Komponenten beim Ovarialkarzinom
• Genetische Beratung und Testung sind wichtig
• Wahl der adäquaten Erhaltungstherapie
• PARP Erstlinie
• PARP ≥2. Linie
• Biomarker sind wichtig
• Die Genetik spielt eine Schlüsselrolle bei der Prävention des Ovarialkarzinoms