Metformin ist ein orales Antidiabetikum vom Guanidintyp, ein sogenanntes Biguanid. Biguanide sind chemisch verwandt mit dem Alkaloid Galegin, das in der Geissraute, der Galega officinalis, vorkommt (Abb. 1). Metformin hat also wie sehr viele Arzneistoffe pflanzlichen Ursprung. Metformin verringert die hepatische Glukoseproduktion, wodurch Nüchternblutzucker und Insulinspiegel gesenkt und die Insulinresistenz vermindert werden. Es erfolgt kein stimulierender Effekt auf die Insulinsekretion und somit bei alleiniger Anwendung auch keine Hypoglykämie (1).

Pharmakokinetik

Nichtschwangere

• Absorption: Die Bioverfügbarkeit beträgt 40-60% bei Dosen zwischen 0.5 g und 1 g und nimmt mit steigenden Dosen ab (2, 3).
• Distribution/Metabolismus: Metformin ist nicht proteingebunden und unterliegt keinem Metabolismus.
• Elimination: Die Ausscheidung erfolgt unverändert hauptsächlich renal; in den Faeces detektierbare Konzentrationen werden als intestinal nicht resorbierte Mengen interpretiert (2). Die renale Clearance von Metformin korreliert mit derjenigen von Kreatinin. Sie übersteigt die glomeruläre Filtrationsrate und spiegelt damit die aktive tubuläre Sekretion wider. Metformin ist Substrat des renalen «organic cation transports 2» (OCT2), der einem «single nucleotide polymorphism» unterliegt und je nach Genotyp und Herkunft mit einer OCT2 Aktivitätssteigerung oder -senkung verbunden ist (4).

Schwangerschaft und Stillzeit

In der Schwangerschaft nehmen die renale Clearance und die aktive Sekretion von Metformin zu. Ob eine Aktivitätssteigerung des OCT2 durch die in der Schwangerschaft vermehrt gebildeten Sexualsteroide ursächlich daran beteiligt ist, ist bisher nicht gezeigt. Am höchsten sind die Werte der renalen Clearance und der tubulären Sekretionsclearance in der Mitte der Schwangerschaft (22-26 SSW: Zunahme um knapp 50% bzw. 45% gegenüber Nichtschwangeren). Die renale Clearance korreliert besser mit der tubulären Sekretionsclearance (r = 0.97) als mit der Kreatininclearance (5). Die Halbwertzeit ist in der Mitte der Schwangerschaft erhöht (4.3 Std. vs. 3.8 Std. bei Nichtschwangeren), was eine Dosisanpassung nötig macht (5).

Metformin gelangt als kleines Molekül rasch in den fetalen Blutkreislauf: Es ist mit kindlichen Spiegeln zu rechnen, die denen im mütterlichen Blut entsprechen (90-1000 ng / ml) (5, 6). Erfolgt die letzte mütterliche Dosis < 10 Std. vor der Entbindung, sind im venösen/arteriellen Nabelschnurblut bei der Entbindung Konzentrationen detektierbar (5).

In der Muttermilch liegen die Konzentrationen unter Gleichgewichtsbedingungen bei einer Dosierung von 1 x 1500 mg täglich im Bereich von 200 ng / ml (5, 7, 8). Bei einem Trinkvolumen von 1 l pro Tag ergibt dies eine kindliche Dosis von 0.2 mg täglich. Ausführliche Kinetikdaten zur Muttermilch liegen nicht vor.

Anwendung

Metformin wird als Monotherapie zur oralen Behandlung des Typ 2 Diabetes eingesetzt. Zudem erfolgt bei Frauen präkonzeptionell die Behandlung des polycystischen Ovarsyndroms (9) mit Metformin und in der Schwangerschaft wird Metformin im off-label use bei Typ 2 Diabetes und Gestationsdiabetes eingesetzt. Es gibt bei der Therapie des Gestationsdiabetes noch keinerlei Expertenkonsens. Die Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zu Insulin sprechen aber in vielen Untersuchungen für Metformin.

Empfehlungen der SGED 2009 zum Screening des Gestationsdiabetes basierend auf den Ergebnissen der HAPO Studie (10, 11): Nüchternblutzucker (Plasma): Pathologisch ≥ 5.1 mmol/l Blutzucker (Plasma) 1 Stunde nach 75 g Glukose: Pathologisch ≥ 10.0 mmol/l Blutzucker (Plasma) 2 Stunden nach 75 g Glukose: Pathologisch ≥ 8.5 mmol/l

Dosierung

Initialdosis oral 0.5 g -1 g / Tag; Steigerung auf max. 2.0 g (bis im Extremfall 3.0 g) / Tag, verteilt auf 3 Einzeldosen jeweils vor den Mahlzeiten. Anpassung aufgrund der veränderten Kinetik und grosser individueller Unterschiede nach oben im 2., evtl. im 3. Trimenon. Eine gute Kontrolle des Blutzuckers ist notwendig.

Zielblutzuckerwerte bei Gestationsdiabetes (Plasma, gerundete Werte; Empfehlungen der SGED 2009 [11]: Präprandial/Nüchtern: ≤ 5.3 mmol / l 1 Std. postprandial*: ≤ 8.0 mmol / l 2 Std. postprandial*: ≤ 7.0 mmol / l *Zeit nach Ende der Mahlzeit

Wirksamkeit und Sicherheit bei Gestationsdiabetes

Präventiv: Bei adipösen zu Studienbeginn noch nicht-diabetischen Schwangeren, scheint Metformin keine Vorteile zu bringen gegenüber Placebo (12).

Therapeutisch: In kontrollierten Untersuchungen zur Gestationsdiabetes-Behandlung mit Metformin vs. Insulin scheint Metformin bzgl. Sicherheit und Wirksamkeit (Glukoseblutspiegel, Schwangerschaftsverlauf (z.B. Abortrate) und -ausgang sowie Verträglichkeit nicht hinter Insulin zu stehen (13-19). In allen Studien kommt zum Ausdruck, dass ein Teil der Patientinnen nicht ohne zusätzliches Insulin auskommt. Folgende Befunde aus RCT’ s sprechen jedoch für eine überlegene Wirksamkeit von Metformin, weshalb die Therapie als wirksam und kostengünstig beurteilt wird (15-19):

• Bei der Schwangeren erfolgt unter Metformin eine geringere Gewichtszunahme bzw. postpartal ein rascherer bzw. grösserer Gewichtsverlust als unter Insulin (13, 15).

• Beim Neugeborenen kommt es weniger häufig zu neonatalen Hypoglykämien bzw. intensivmedizinischen Massnahmen (13, 15, 17) oder zu Makrosomien (19) als nach Insulin.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)

Schwangerschaftsunspezifisch: Gastrointestinale Symptome, Vit. B12 Mangel (20).

Schwangere: In der australisch-neuseeländischen MIG Studie (RCT), in der 733 Patientinnen mit Gestationsdiabetes > 20 SSW zu Insulin vs. Metformin randomisiert waren, wurden in beiden Gruppen weder bei der Mutter noch beim Kind schwere Nebenwirkungen verzeichnet.

Embryo/Fetus: In Studien an Schwangeren im ersten Trimenon zur Metforminbehandlung bei polycystischem Ovarsyndrom (PCOS) oder bei Gestationsdiabetes im Vergleich zu Insulin wurde kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen gefunden (21-23).

Neugeborene: Viele Studien finden im Vergleich zu Insulin kein unterschiedliches oder sogar ein verbessertes neonatales Outcome wie z.B. die geringere Inzidenz an schweren Hypoglykämien (siehe oben). Allerdings zeigten die erwähnte MIG Studie (13) und eine RCT aus dem Jahre 2015 (14) neben diesem Vorteil auch Nachteile; die Anzahl frühgeborener bzw. small for date Kinder war in der Metformingruppe höher (13, 15).

Stillzeit: Die Anwendung in der Stillzeit wird für den gestillten Säugling als unproblematisch angesehen (24), u.a. aufgrund der niedrigen Konzentrationen in der Muttermilch (siehe Pharmakokinetik).

Kontraindikationen und Interaktionen

Bei Patientinnen mit erhöhtem Laktatazidose-Risiko (Niereninsuffizienz, Alkoholexzess) kontraindiziert (12, 20, 25).

Glukokortikoide (LRI): Stimulieren die Glukoneogenese. Cave: Lungenreifungsinduktion (LRI): Überwachung der Blutglukosekonzentration, um die antidiabetische Therapie ev. anzupassen (26, 27).

Salizylate: Höhere Salizylat-Dosen (> 2 g / Tag) wirken hypoglykämisch (20). In der Schwangerschaft ist das jedoch irrelevant (die Dosis zur Präeklampsie-Prophylaxe liegt bei 100-300 mg / Tag Acetylsalicylsäure).

Empfehlungen von Fachgesellschaften

CAN: Diabetes Canada: «First-line therapy conists of diet and physical activity. If glycemic targets are not met, insulin or metformin can then be used» (28).

CH: Schweizerische Gesellschaft für Endokrinologie und Diabetologie (SGED): «Falls die Instruktion bezüglich Insulininjektion nicht möglich ist, stellt Metformin eine Alternative zur Insulintherapie dar, wobei fast 50% der Frauen mit ungenügenden Blutzuckerwerten unter Metformin auf Insulin umgestellt werden müssen» (11).

D: Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) und Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG): «Bei Schwangeren mit GDM und nachgewiesener, ausgeprägter Insulinresistenz (Insulintagesdosis > 1,5–2,0 U / kg aktuellem KG) und nicht zielgerechter BZ-Einstellung sowie ggf. zusätzlicher asymmetrischer fetaler Makrosomie kann nach erneuter Prüfung aller Basismassnahmen und Bestätigung einer einwandfreien Anwendung der Insulinapplikation durch die betreuende Diabetes Schwerpunkteinrichtung ein individueller Heilversuch aus fetaler Indikation mit Metformin nach entsprechender Aufklärung der Schwangeren als off-label-use erwogen werden» (29).

UK: National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE): «1.2.20 Offer metformin to women with gestational diabetes if blood glucose targets are not met using changes in diet and exercise within 1–2 weeks» (30).

UK: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG): Ein Scientific Impact Paper von 2011 deklariert Metformin während der Schwangerschaft als wirksam und sicher, die Langzeitauswirkungen auf die Kinder sind jedoch unklar (31).

USA: American Congress of Obstetricians and Gynecologists (ACOG): «In women who decline insulin therapy or who the obstetricians or other obstetric care providers believe will be unable to safely administer insulin, or for women who cannot afford insulin, metformin is a reasonable alternative choice» (Evidence Level B) (32).

International, FIGO: «Insulin, glyburide, and metformin are safe and effective therapies for GDM during the second and third trimesters…» (33).