Der diesjährige Kongress der American College of Cardiology fand vom 4. - 6. März 2023 in New Orleans statt. Im folgenden werden wichtige Studien und Themen vom Kongress vorgestellt.

COAPT Trial: Mitraclip bei schwerer Mitralinsuffizienz erfolgreich

Die COAPT Studie schloss in den Jahren 2012-2017 614 Patienten (mittleres Alter 72 Jahre, 36% Frauen) mit schwerer sekundärer Mitralinsuffizienz ein. 302 Patienten wurden mit einem Mitraclip plus optimaler medikamentöser Therapie mit 312 medikamentös behandelten Patienten verglichen. Nach zwei Jahren zeigte sich bereits ein Nutzen des Mitraclips. Gregg Stone präsentierte nun am ACC Meeting die Resultate des primären Endpunkts der Studie, nämlich Gesamtmortalität und Hospitalisationen nach fünf Jahren. Die jährliche Hospitalisationsrate in den fünf Jahren betrug in der Mitraclipgruppe 33,1% in der medikamentös behandelten Gruppe 57,2% (HR 0.53; 95% CI 0.41-0.68). Die Gesamtmortalität war 57,3% vs 67,2% (HR 0.72; 95% CI0.58-0.89). Tod oder Hospitalisation für Herzinsuffizienz erlitten 73,6% der Mitraclip Patienten und 91,5% der initial medikamentös behandelten Patienten (HR 0.53; 95% CI 0.44-0.64). Bei 67 (=21.5%) Patienten der medikamentösen Gruppe wurde, bei den meisten nach über 2 Jahren, ebenfalls ein Mitraclip eingesetzt. Dadurch glich sich deren klinischer Verlauf dem der Mitraclip Gruppe an. Eine Mitralklappenoperation wurde in einem Patienten der Mitraclipgruppe und in neun der medikamentösen Gruppe nötig. Bei 4 (=1,4%) Patienten kam es zu Komplikationen des Mitraclips, bei allen innerhalb der ersten 30 Tage nach Implantation.

Fazit:

In der COAPT Studie reduzierte das Mitraclipping die Hospitalisationsrate und die Mortalität über 5 Jahre bei Patienten mit schwerer sekundärer Mitralinsuffizienz.

Interpretation:

Das Mitraclipping ist eine sichere ergänzende Therapieoption zur optimalen medikamentösen Therapie bei Patienten mit schwerer sekundärer Mitralinsuffizienz. Die fast 75%ige Ereignisrate an Tod oder Hospitalisationen trotz Mitraclip zeigt, dass 1) schwer kranke Patienten in die Studie eingeschlossen wurden und 2) dass der Mitraclip die zugrundeliegende myokardiale Dysfunktion nicht korrigieren kann.

Stone G et al. NEJM 2023; DOI:10.1056/NEJMoa2300213

TRILUMINATE: Clipping der Trikuspidalklappe vermindert Trikuspidalinsuffizienz und verbessert Lebensqualität

Die schwere Trikuspidalinsiffizienz geht einher mit Rechtsherzinsuffizienz, Leistungsintoleranz, schlechter Lebensqualität und erhöhter Mortalität. Die chirurgische Sanierung ist mit einer hohen Mortalität verbunden und so bleibt oft nur eine diuretische Therapie zur Symptomlinderung. Die transkutane edge-to-edge Reparatur (TEER), also das Clipping der Trikuspidalklappe, analog zum Clipping der Mitralklappe, hat in ersten klinischen Studien vielversprechende Resultate gebracht. TRILUMINATE ist die erste randomisierte Studie bei ­Patienten mit schwerer, symptomatischer Trikuspidalinsuffizienz (NYHA Klasse II-III-IVa), die entweder mit medikamentöser Therapie (n=175) oder mit medikamentöser Therapie plus Clipping der Trikuspidalklappe mit einem TriClip System (n=175) behandelt wurden. Die Patienten waren im Mittel 78 Jahre alt, 55% weiblichen Geschlechts und bei 70,7% war die Insuffizienz massiv oder torrential (sintflutartig). Das Clipping konnte bei 99% der Interventionen erfolgreich durchgeführt werden. Im Mittel wurden 2,2 Clips pro Patient gesetzt. Das Clipping hat die Insuffizienz in 87% der Patienten auf mittelschwer oder weniger reduziert, während dies nur in 4.8% der medikamentös behandelten Patienten nach einem Jahr erreicht wurde. Die Reduktion der Insuffizienz brachte einen Nutzen (p<0.02) gemessen am primären Endpunkt, welcher eine Kombination aus Mortalität, Notwendigkeit einer chirurgischen Sanierung, Herzinsuffizienzhospitalisation und Anstieg der Lebensqualität nach 12 Monaten war. Allerdings kam der gesamte Nutzen durch eine Verbesserung der Lebensqualität, abgeschätzt mittels des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaires, zustande. Patienten, bei denen durch das Clipping die Regurgitation am stärksten reduziert werden konnte, berichteten über die höchste Verbesserung der Lebensqualität. Bezüglich der harten Endpunkte Mortalität und Hospitalisationen zeichnete sich nicht einmal ein Trend zugunsten des Clippings ab. (Sorajja P. et al. New Engl J Med 2023, DOI:10.1056/NEJMoa230525)

Fazit:

Bei schwerer Trikuspidalinsuffizienz kann durch TEER mittels TriClip System die Regurgitation dh. die Insuffizienz substanziell reduziert werden. Diese Reduktion geht einher mit einer Verbesserung der Lebensqualität nach einem Jahr.

Kommentar:

Das Clipping der Trikuspidalklappe kann bei ausgewählten Patienten sehr hilfreich sein zur Verbesserung der oft schweren Symptome. Ernüchternd ist, dass die Abnahme der Trikuspidalinsuffizienz nicht mit einer Abnahme der Mortalität oder der Hospitalisationen für Herzinsuffizienz einhergeht. Es ist zu hoffen, dass die 5-Jahres Resultate auch dafür einen Nutzen zeigen oder zumindest Auskunft geben, welche Patienten vom Clipping profitieren und bei welchen das Clipping keinen zusätzlichen Nutzen zur medikamentösen Therapie bringt.

CLEAR Outcomes Studie: Bempedoinsäure reduziert kardiovaskuläre Ereignisse in Statinintoleranten Patienten

Die Bempedoinsäure (Nilemdo®) hemmt die Cholesterinsynthese durch eine Hemmung der ATP-Citrat-Lyase. Bempedoinsäure ist eine pro-drug. Sie muss durch das Enzym Very Long-Chain-Acyl-CoA-Synthetase (ACSLV1) aktiviert werden. Das dieses Enzym praktisch nur in der Leber aktiv ist, hat die Bempedoinsäure keine Aktivität in den Muskelzellen und sollte keine Myopathien auslösen. Am ACC wurde die Entpunktstudie zur Prüfung der klinischen Wirksamkeit der Bempedoinsäure bei Statin-intoleranten Patienten präsentiert (und gleichzeitig im NEJM publiziert: DOI:10.1056/NEJMoa2215024). Eingeschlossen wurden 13’970 Patienten der Sekundärprävention und Primärprävention, welche Statine nicht vertrugen, oder nicht willens waren ein Statin einzunehmen. 6992 Patienten wurden mit Bempedoinsäure 180 mg/Tag behandelt und mit 6978 Placebo behandelten Patienten verglichen. In der Bempedoin-Gruppe erhielten 9,4% und in der Placebo-Gruppe 15,6% zusätzlich eine andere cholesterinsenkende Therapie. Das LDL-Cholesterin betrug in beiden Gruppen zu Beginn 3.59 mmol/L. Nach sechs Monaten lag das LDL-Cholesterin um 0,76 mmol/L (=21.1%), über die gesamte Studie im Mittel um 0.57 mmol/L (15.9%) tiefer in der Bempedoin-Gruppe als in der Placebo-Gruppe. Die Nachbeobachtungszeit betrug 41 Monate.

Die Behandlung mit Bempedoinsäure senkte die kardiovaskulären Ereignisse von 13.3% auf 11.7% (p<0.004), was eine relative Risikoreduktion von 13% ergibt. Der primäre Endpunkt wurde getrieben von einer 23%igen relativen Abnahme der tödlichen und nicht-tödlichen Myokardinfarkte und einer 19%igen relativen Abnahme der koronaren Revaskularisationen in der Bempedoin-Gruppe. Die Schlaganfälle, die kardiovaskuläre und die Gesamtmortalität wurden nicht signifikant gesenkt. Myalgien traten erwartungsgemäss wenige auf und waren seltener in der Bempedoin-Gruppe, als in der Placebo-Gruppe (5.6% vs. 6.8%). Ein Anstieg des HbA1C wurde nicht beobachtet. Allerdings kam es durch die Bempedoinsäure zum Anstieg der Harnsäure in 10.9% vs. 5.9% und zu vermehrten Gichtanfällen (3.1% vs. 2.1%) und vermehrter Cholellithiasis (2.2% vs 1.2%).

Fazit:

Bempedoinsäure senkt das LDL-Cholesterin um ca. 20% und führt zu einer Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen bei guter Verträglichkeit.

Interpretation:

Bempedoinsäure ist ein wertvolles Medikament zur individuellen Anpassung der cholesterinsenkenden Therapie. Wie die CLEAR-Outcomes Studie gezeigt hat, ist sie als Monotherapie jedoch nicht enorm wirksam. In der Kombination mit anderen Medikamenten, vor allem Ezetimib (auf dem Markt als Nustendi®) oder auch den PCSK-9 Inhibitoren, führt die Bempedoinsäure zu einer viel stärkeren LDL-Senkung. In Kombination mit diesen beiden Medikamenten dürfte sie ihren Platz in der klinischen Anwendung finden.

HALO: Hemmer der Aldosteronsynthase hat sich noch nicht als antihypertensives Medikament bewiesen

Bei Therapie resistenter Hypertonie haben sich steroidale Aldosteronantagonisten (MRA) wie Spironolacton und das etwas weniger wirksame Eplerenon, als wirkungsvollste Medikament zusätzlich zu einer Dreiertherapie (RAAS-Inhibitor, Kalziumantagonist, Diuretikum) erwiesen und werden in diesem Sinne von den Richtlinien empfohlen. Die MRA blocken den Aldosteron-Rezeptor, bewirken aber gleichzeitig die Stimulation der Aldosteron-Synthese und erhöhen so das zirkulierende Aldosteron (1,2). Zudem blockiert Spironolacton auch Androgen- und Progesteron-Rezeptoren und verursacht so eine Gynäkomastie. Beide unvorteilhaften Effekte könnten mit einer Verminderung der Aldosteronproduktion durch die Inhibition des Enzyms Aldosteronsynthase ausgeschaltet werden. Bisherige Versuche scheiterten an der zu geringen Spezifität der entwickelten Inhibitoren, so dass es auch zu eine Hemmung der Cortisolproduktion in der Nebenniere kam (2). Nun ist erstmals ein spezifischer Inhibitor des Aldosertonsynthase, das Baxtrostat (CIN-107), entwickelt und in klinischen Studien getestet worden. In der Dosisfindungsstudie (BrigHTN Trial) bei Patienten mit therapierefraktärer Hypertonie bewirkte das Medikament eine starke Blutdrucksenkung (11 mmHg mehr als Placebo) nach 12 Wochen (3). Die Substanz wurde darauf zum Teil enthusiastisch als Fortschritt und Erfolg gefeiert (1, 2). Vor allem aufgrund der Studienanlage gab es aber auch Zweifel an den guten Resultaten (4). Am ACC 2023 wurde jetzt eine nächste Studie zur Überprüfung der Sicherheit und der Wirkung von Baxtrostat vorgesellt. In dieser Studie (HALO Trial) fand sich bei keiner der drei getesteten Dosen eine gegenüber Placebo signifikante Senkung des systolischen (16-19.8 vs. 16 mmHg) oder diastolischen (5.0-5.8 vs. 5.9 mmHg) Blutdrucks (5). Als häufigste Nebenwirkung trat bei 4/186 in der Baxtrostatgruppe und in 1/63 in der Placebogruppe eine Hyperkaliämie auf. Die Resultate des HALO Trials waren negativ, weil es in der Placebogruppe zu einer unerwartet starken Senkung des Blutrucks kam. Des Weiteren scheinen 36% der Patienten, die mit der höchsten Dosis von Baxtrostat behandelt wurden, das Medikament abgesetzt zu haben (5).

Fazit:

Der spezifische Aldosteronsynthase Inhibitor Baxtrostat (CIN-107) senkt das Aldosteron bei gutem Nebenwirkungsprofil. In den bisherigen Studien ist es aber zu gemischten Resultaten gekommen. Während im BrigHTN eine eindrückliche Blutdrucksenkung gefunden wurde, konnte diese Wirkung im HALO Trial nicht reproduziert werden.

Kommentar:

Die Hemmung der Aldosteronproduktion in der Nebenniere durch einen spezifischen Hemmer der Aldosteronsynthese ist ein Durchbruch. Schwer verständlich sind die diskrepanten Resultate der bisherigen Studien und unerklärt die Gründe für den hohen Therapieabbruch bei der wirkungsvollsten, höchsten Dosierung im HALO Trial. Sollte sich jedoch die Wirksamkeit des Inhibitors der Altosteronsynthese in den nächsten Studien bestätigen, würde diese Substanz eine willkommene Ergänzung der Therapieoptionen bei der Hypertonie darstellen und könnte ein Ersatz für die nebenwirkungsreichen steroidalen Aldosteronrezeptorenhemmer sein.

1. Azizi M. NEJM 2023, 388(5):461
2. Leopold J and Ingelfinger JR. NEJM 2023;388(5): 464
3) Freeman MW. Et al, NEJM 2023;388(5):395
4) Volpe M. and Patrono C. Eur Heart J 2023;44:641
5) Bhatt D. et al. March 4, 2023 ACC Scientific Sessions

RAPIF-HF: Schrittmachertherapie für chronotrope Inkompetenz bei der HFpEF ohne Nutzen

Bei der Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (HFpEF) ist der inadäquate Anstieg der Herzfrequenz während der Belastung, die so genannte chronotrope Inkompetenz, ein bekannter pathophysiologischer Faktor, der zur Leistungsintoleranz bei diesen Patienten beiträgt. Die Guidelines empfehlen deshalb eine frequenzadaptierte Schrittmachertherapie zu erwägen. In der RAPID-HF Studie wurde untersucht, ob eine frequenzadaptierte Schrittmachertherapie die Leistung unter Belastung bei Patienten mit HFpEF (EF>40%) und chronotroper Inkompetenz steigern kann. Es wurde bei 29 Patient*innen (16 Männer, 13 Frauen) ein Zweikammerschrittmacher eingelegt. In einem vier-wöchigen cross-over Protokoll mit vier Wochen Pausen wurde der Schrittmacher entweder während der Belastung eingeschaltet oder nicht aktiviert. Der primäre Endpunkt war die Sauerstoffaufnahme an der anaeroben Schwelle, dh. an der Leistungsgrenze. Die Leistungsgrenze der Patienten korrelierte mit der maximal erreichten Herzfrequenz, wenn der Schrittmacher nicht eingeschaltet war. Die Herzfrequenz stieg höher an, wenn der Schrittmacher angeschaltet war. Dies führte aber nicht zu einer Zunahme der Sauerstoffaufnahme an der anaeroben Grenze, und auch nicht zu einem Anstieg der Leistungsgrenze, des Herzzeitminutenvolumens, der Lebensqualität oder Abnahme des natriuretischen Peptids. Das frequenzadaptierte Pacing hat also keinen positiven Effekt ergeben. Im Rahmen der Studie wurden viele physiologische Parameter sorgfältig gemessen. Dabei zeigte sich, dass es durch das Pacing zu einer Abnahme des Schlagvolumens kam und deshalb das Herzzeitminutenvolumen nicht anstieg. Die frequenzadaptierte Schrittmachertherapie führte leider auch zu Komplikationen bei sechs Patienten, inklusive Perikardtamponade, Venenthrombose, Trikuspidalinsiuffizienz und Taschenkomplika-tionen.

Fazit:

Eine frequenzadaptierte Schrittmachertherapie bei Patienten mit HFpEF und chronotroper Insuffizienz bringt nicht nur keinen Nutzen, sondern kann Schaden anrichten.

Interpretation:

Die frequenzadaptierte Schrittmachertherapie sollte, anders als in den Guidelines empfohlen, bei HFpEF sehr zurückhaltend eingesetzt werden. Die Studie unterstreicht die Tatsache, dass die eingeschränkte Leistungsfähigkeit der Patienten mit HFpEF nicht allein auf einer kardialen Dysfunktion beruht. Sie unterstützt das Konzept, dass HFpEF ein systemisches Syndrom mit multifaktoriellen Ursachen und Dysfunktion mehrerer Organe ist. Dazu gehört auch die skelettale Muskulatur, welche mit körperlichem Training gestärkt werden kann und das bewiesenermassen zu einer Verbesserung der Leistungsfähigkeit bei HFpEF Patienten beiträgt.

Prof. Dr. med. Franz Eberli

Wirksamkeit und Sicherheit des oralen PCSK9-Inhibitors MK-0616: eine randomisierte kontrollierte Phase-2b-Studie

PCSK9 Inhibitoren werden bislang subkutan appliziert, sei es als monoklonale Antikörper (Alirocumab, Evolocumab) oder als siRNA (Inclisiran). Allgemein ging man davon aus, dass die Entwicklung eines oralen PCSK9 Inhibitors unmöglich sei. Nun ist es mit MK-0616 gelungen, einen oralen PCSK9 Inhibitor zu entwickeln, der in einer Phase-2b-Studie positive Ergebnisse gezeigt hat.
Die am Kongress des American College of Cardiology präsentierte und gleichzeitig im Journal des American College of Cardiology (JACC) publizierte, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische Phase-2b-Studie (NCT05261126) zielte darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von MK-0616 bei Teilnehmern mit Hypercholesterinämie zu bewerten.
Die Studie schloss erwachsene Teilnehmer mit einem breiten Spektrum an ASCVD-Risiko ein. Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip (Verhältnis 1:1:1:1:1) MK-0616 (6, 12, 18 oder 30 mg QD) oder einem passenden Placebo zugeordnet. Zu den primären Endpunkten gehörten die prozentuale Veränderung des LDL-Cholesterins gegenüber dem Ausgangswert in Woche 8 und der Anteil der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen und Studienabbrüchen aufgrund von unerwünschten Nebenwirkungen. Die Teilnehmer wurden für weitere 8 Wochen nach dem Behandlungszeitraum auf Nebenwirkungen überwacht.

Resultate

Von den 381 randomisierten Teilnehmern waren 49% weiblich und das Durchschnittsalter betrug 62 Jahre. Unter 380 behandelten Teilnehmern zeigten alle Dosen von MK-0616 statistisch signifikante (p<0,001) Unterschiede in der mittleren prozentualen Veränderung des LDL-Cholesterins vom Ausgangswert bis Woche 8 im Vergleich zu Placebo: -41,2% (6 mg), -55,7% (12 mg), -59,1% (18 mg) und -60,9% (30 mg). Nebenwirkungen traten bei einem ähnlichen Anteil der Teilnehmer in den MK-0616-Armen (39,5% bis 43,4%) wie im Placebo-Arm (44,0%) auf. Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 2 oder weniger Teilnehmern in einer Behandlungsgruppe auf.

Konklusionen

MK-0616 zeigte statistisch signifikante und robuste, dosisabhängige, Placebo-adjustierte Reduktionen des LDL-Cholesterins in Woche 8 von bis zu 60,9 % gegenüber dem Ausgangswert und wurde über 8 Wochen Behandlung und weitere 8 Wochen Follow-up gut vertragen.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

Quelle: Ballantyne CM, Banka P, Mendez G, Garcia R, Rosenstock J, Rodgers A, Mendizabal G, Mitchel Y, Catapano AL. Efficacy and safety of the oral PCSK9 inhibitor MK-0616: a phase 2b randomized, controlled trial. J Am Coll Cardiol. 2023 Feb 16:S0735-1097(23)00412-6. doi: 10.1016/j.jacc.2023.02.018. Epub vor dem Druck. PMID: 36889610.