Fortbildung

Aktuelle Lipid-Therapie

Zahlreiche Daten haben gezeigt, dass ein erhöhter Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinspiegel kausal mit der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zusammenhängt. Daher ist die Senkung des LDL-C-Werts eine Schlüsselstrategie zur Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität, mit einer kontinuierlichen linearen Korrelation zwischen der LDL-C-Senkung und dem kardiovaskulären Nutzen. Basierend auf den verfügbaren Evidenzen fokussieren sich aktuelle Leitlinien auf die Reduzierung der atherosklerotischen Lipoproteine. Sie haben die LDL-C-Ziele weiter gesenkt und fordern den Einsatz wirksamerer therapeutischer Interventionen, insbesondere den Einsatz von Kombinationstherapien. Neben Statinen, Ezetimibe und den gegen PCSK9 gerichteten monoklonalen Antikörpern werden derzeit neue Lipidsenker in klinischen Phase-3-Studien untersucht, und weitere sind in der Entwicklung.



Plenty of data have demonstrated that elevate low-density lipoprotein cholesterol is causal related to development of cardiovascular disease. As such, lowering LDL-C is a key strategy for reducing cardiovascular morbidity and mortality, with a continuous linear correlation between LDL-C reduction and cardiovascular benefit. Based on these observations, current guidelines focused on reduction of atherosclerotic lipoproteins and have further lowered LDL-C goals and call for the use of more effective therapeutic interventions, especially use of combination therapies. In addition to statins, ezetimibe and the monoclonal antibodies targeting PCSK9, new lipid-lowering agents are currently studied in phase 3 clinical trials, and more are in development.
Key Words: Statins, PCSK9 inhibitors, Bempedoic acid, cardiovascular risk, ezetimibe

Genetische, epidemiologische und Studiendaten haben gezeigt, dass LDL-Cholesterin (LDL-C) eine Ursache für atherosklerotische Gefässerkrankungen (ASCVD) ist. Die pharmakologische Behandlung der Hypercholesterinämie ist eine der wichtigsten Grundlagen, um die Zahl der ASCVD in der Primär- und Sekundärprävention zu verringern (1).

Neben der Statintherapie, dem Goldstandard der lipidsenkenden Therapie, gibt es viele alte und neue Medikamente zur Senkung des LDL-C und des kardiovaskulären Risikos. Darüber hinaus stehen jetzt auch andere Zielmoleküle wie Lipoprotein(a) und Triglyceride im Mittelpunkt der Arzneimittelentwicklung (2).

Diese Übersicht soll die aktuell verfügbaren Daten zusammenfassen und einen kurzen Überblick über die neu auf den Markt kommenden Medikamente geben.

Statin-Therapie

Statine, Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase, reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber. Dies führt zu einer Verringerung des intrazellulären Cholesterins, fördert die Expression des LDL-Rezeptors in den Hepatozyten, erhöht die Aufnahme von LDL und steigert die LDL-Clearing-Kapazität (3).

Neben der wirksamen Senkung des LDL-C im Plasma haben Statine nachweislich entzündungshemmende und antioxidative Wirkungen, verbessern die endotheliale Dysfunktion und stabilisieren/verringern die Plaques (4).

Die durch Statine induzierte Senkung des LDL-C ist dosisabhängig, wenngleich die Reaktion aufgrund verschiedener Faktoren wie Genetik, biologische Verfügbarkeit, Ausgangs-LDL-C-Spiegel, Therapietreue und Verwendung von Arzneimitteln, die den Statin-Plasmaspiegel erhöhen oder senken können, unterschiedlich ausfallen kann (5).

Statine sind der Eckpfeiler der pharmakotherapeutischen Behandlung von Dyslipidämien zur Senkung des kardiovaskulären Risikos: Der Einsatz von Statinen wurde mit einer Verringerung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität sowie der Gesamtmortalität in der Sekundärprävention (5) und in bestimmten Populationen der Primärprävention in Verbindung gebracht (6).

Einige Bereiche, in denen Unstimmigkeiten bestehen, führen häufig zu Diskussionen, wie z. B. der Einsatz von Statinen in der Primärprävention im Alter von 75-80 Jahren.

Statine werden im Allgemeinen gut vertragen, und obwohl häufige (Myalgie, Transaminasen- oder CK-Erhöhung) und seltene (Myositis/Myopathie, Rhabdomyolyse, neu auftretender Diabetes mellitus und Leberversagen) Nebenwirkungen bekannt sind, überwiegen die Vorteile die potenziellen Risiken in den von den Leitlinien empfohlenen Populationen (3,5,7,9).

Ezetimibe

Ezetimibe zielt auf die intestinale Absorption ab, indem es die Niemann-Pick C1-like 1-Rezeptoren hemmt, ein Protein im Magen-Darm-Trakt, das für die Cholesterinabsorption von entscheidender Bedeutung ist, was zur Folge hat, dass die biliäre Cholesterinabsorption auf der Ebene des Bürstensaums des Darms gehemmt wird (7).

Ezetimibe verringert die Cholesterinmenge, die der Leber zugeführt wird. Als Reaktion reguliert die Leber die Expression von LDL-Rezeptoren (LDLR) hoch, wodurch die LDL-Clearance aus dem Blut erhöht wird (7, 8).

Es hat sich gezeigt, dass Ezetimibe, wenn es zu einer laufenden Statintherapie hinzugefügt wird, LDL-C zusätzlich senkt und kardiovaskuläre Ereignisse in der Sekundärprävention von ASCVD reduziert (9). Als Monotherapie ist Ezetimibe gut verträglich und hat nur wenige unerwünschte Wirkungen: Die häufigsten Beschwerden sind gastrointestinale Nebenwirkungen, einschliesslich Bauchschmerzen und Durchfall (9).
Ezetimibe wird in erster Linie zur Senkung des LDL-C-Wertes als Zusatztherapie bei Patienten eingesetzt, die trotz maximal verträglicher Statintherapie den Ziel-LDL-C-Wert nicht erreichen, oder bei Patienten, die kein Statin vertragen.

Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9)-Inhibitoren

PCSK9 ist ein Protein, das die Expression von LDLR auf den Hepatozyten reguliert und so die Zerstörung der LDLR verringert (10). Die Hemmung von PCSK9 kann mit Hilfe von monoklonalen Antikörpern (Alirocumab und Evolocumab) oder RNA-Silencing-Medikamenten (Inclisiran) erreicht werden.
Monoklonale Antikörper (Alirocumab und Evolocumab) haben unabhängig von der Hintergrundtherapie bei einer Vielzahl von Patienten eine starke LDL-C-Senkung bewirkt, und randomisierte klinische Studien haben gezeigt, dass diese Medikamente den LDL-C-Wert und ASCVD-Ereignisse bei Patienten mit chronischer ASCVD (11, 12) und nach akutem Koronarsyndrom verringern können (13, 14).

Inclisiran ist eine neuartige, “first in class” Therapie auf der Grundlage einer kleinen interferierenden RNA (siRNA) zur Hemmung der Leberproduktion von PSCK9.

Einer der potenziellen Vorteile von Inclisiran ist, dass es weniger häufig verabreicht werden muss (Anfangsdosis, nach 3 Monaten und danach alle 6 Monate). In den Studien ORION-9, ORION-10 und ORION-11 wurde die Verabreichung von Inclisiran bei Patienten mit Heterozygoter Familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) und ASCVD untersucht, die eine maximal verträgliche Statindosis mit oder ohne Ezetimibe erhielten. Inclisiran führte zu einer fast 50%igen Senkung des LDL-C (15).

Klinische Ergebnisdaten zu Inclisiran liegen noch nicht vor. (NCT05030428), eine gepoolte Analyse von ORION-9, ORION-10 und ORION-11 auf Patientenebene deutet jedoch auf einen potenziellen Nutzen der LDL-C-Senkung mit Inclisiran für kardiovaskuläre Krankheiten hin, mit einem potenziellen Nutzen für die Verringerung von schweren kardiovaskulären Komplikationen (major adverse cardiac event, MACE) (16).
In der Schweiz ist die Verwendung von PCSK9-Inhibitoren bei Patienten, die spezielle Anforderungen erfüllen, erlaubt (www.spezialitätenliste.ch).

Bempedoinsäure

Bempedoinsäure (ETC-1002) ist ein relativ kleines Molekül, welches als “Pro-Drug” wirkt, die durch das Enzym Very Long-Chain Acyl-CoA Synthetase-1 (ACSVL1) in der Leber in den Wirkstoff umgewandelt wird. Dadurch wird das Enzym ATP-Citrat-Lyase gehemmt, das für die Biosynthese von Cholesterin wichtig ist.

Dieses Enzym kommt vor allem in der Leber vor, nicht jedoch in der Skelettmuskulatur (17).

Die wichtigste Studie, die CLEAR-Harmony-Studie (18) schloss Patienten mit klinisch manifester Atherosklerose, heterozygoter Atherosklerose, heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder beidem und einem LDL-C-Wert von mindestens 1,8 mmol/l unter maximal verträglicher Statintherapie ein und randomisierte sie im Verhältnis 2:1 auf eine Behandlung mit Bempedoinsäure oder Placebo.

In der CLEAR-Harmony-Studie wurde eine Senkung des LDL-C um 12,6-16,5 % im Vergleich zu Placebo beobachtet. Ähnlich wie bei Statinen, aber im Gegensatz zu Ezetimibe oder PCSK9-Inhibitoren, kam es zu einer Senkung des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins, (hsCRP) (18).
In der kürzlich veröffentlichten CLEAR Outcomes-Studie (19) wurden Patienten mit Statinintoleranz untersucht und die Wirkung von Bempedoinsäure mit der von Placebo vor einem statinfreien Hintergrund verglichen. In dieser randomisierten Studie wurde Bempedoinsäure mit einem geringeren Risiko für das Auftreten von MACE (Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen, nicht tödlicher Myokardinfarkt und nicht tödlicher Schlaganfall) in Verbindung gebracht.

Patienten im Alter von 18 bis 85 Jahren waren teilnahmeberechtigt, wenn sie eines der beiden Kriterien für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko erfüllten – ein früheres kardiovaskuläres Ereignis (Patienten für die Sekundärprävention) oder klinische Merkmale, die sie mit einem hohen Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis behafteten (Patienten für die Primärprävention); alle Patienten mussten angeben, dass sie nicht in der Lage oder nicht willens waren, ein Statin zu erhalten (“statin-intolerante” Patienten) (19).

LDL-C und CRP wurden durch die Therapie mit Bempedoinsäure signifikant gesenkt, und das Risiko eines primären Endpunkt-Ereignisses (Tod durch kardiovaskuläre Ursachen, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder koronare Revaskularisation) war in der Bempedoinsäure-Gruppe signifikant geringer als in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio, 0,87; 95% CI, 0,79 bis 0,96; P=0,004) (19).

Die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und unerwünschten Ereignissen, die zum Abbruch des Studienprogramms führten, unterschied sich nicht signifikant zwischen der Bempedoinsäure- und der Placebogruppe; insbesondere wurden Myalgien bei 5,6 % der Patienten in der Bempedoinsäuregruppe und bei 6,8 % der Patienten in der Placebogruppe gemeldet (1).
In der Bempedoinsäure-Gruppe war dagegen die Inzidenz von Hyperurikämie, Gicht und Cholelithiasis höher als in der Placebo-Gruppe (19).
In der Schweiz kann Bempedoinsäure durch einen Spezialisten unter spezifischen Bedingungen verschrieben werden (www.spezialitätenliste.ch).

Familiäre Hypercholesterinämie

Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist die häufigste autosomal-dominante genetische Störung, von der weltweit etwa 30 Millionen Menschen betroffen sind. Sie ist durch lebenslang stark erhöhte LDL-C-Werte und damit ein erhöhtes Risiko für ischämische Herzerkrankungen gekennzeichnet (20). FH wird durch Mutationen in den Genen LDLR, APOB und PCSK9 verursacht, die für den LDL-R, seinen Liganden Apolipoprotein B bzw. Proprotein-Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9 kodieren, der in den Abbau des LDL-Rezeptors involviert ist. Darüber hinaus kann ein erhöhtes Lipoprotein(a) 25 % der klinischen FH-Diagnosen erklären (20). Personen mit FH werden anhand verschiedener diagnostischer Kriterien identifiziert, entweder in der Primärversorgung durch eine positive Familienanamnese von vorzeitiger ASCVD und persönlicher Hypercholesterinämie oder in Krankenhäusern bei Patienten mit vorzeitiger ASCVD (20). Europäische und US-amerikanische Leitlinien empfehlen, Personen mit FH zu identifizieren, um eine LDL-Cholesterin-senkende Therapie früh im Leben zu beginnen, und damit ASCVD und einen frühen Tod zu verhindern (2, 21, 22).

Das Cascade Genetic Testing of Familial Hypercholesterolemia, die (CATCH)-Studie (NCT04419090) wurde entwickelt, um ein ethisches, genetisches Kaskaden-Screening-Programm für FH in der Schweiz zu evaluieren (23).

Lipoprotein(a)

Lipoprotein(a) [Lp(a)] ist ein LDL-ähnliches Lipoprotein, bei dem Apoprotein(a) kovalent an ApoB gebunden ist (24). Epidemiologische und genetische Studien haben gezeigt, dass erhöhte Lp(a)-Spiegel mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Aortenklappenverengung verbunden sind (24).

Die Verteilung der Lp(a)-Werte variiert je nach ethnischer Zugehörigkeit: Der Großteil der Bevölkerung hat niedrige Lp(a)-Werte, aber ein konsistenter Prozentsatz der Bevölkerung hat Lp(a)-Werte von >50 mg/dL, was als Schwellenwert festgelegt wurde, ab welchem Lp(a) das Lebenszeitrisiko für ASCVD erhöht (24).

Bislang gibt es keine zugelassenen Medikamente, die speziell auf Lp(a) abzielen. Medikamente, die auf PCSK9 gerichtet sind (Evolocumab, Alirocumab und Inclisiran), senken den Lp(a)-Spiegel um etwa 20%, Die Senkung von Lp(a) verringert unabhängig davon das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, was Lp(a) als therapeutisches Ziel unterstützt.

Einige Medikamente, die den Lipoprotein(a)-Spiegel um 80 % oder mehr senken, werden derzeit untersucht. Pelacarsen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das die Lp(a)-Spiegel bei Patienten mit hohen Werten und ASCVD dosisabhängig (35 %-80 %) senkt; es wurden dabei keine Veränderungen der Thrombozyten-, Nieren- oder Leberfunktion beobachtet, wobei leichte Reaktionen an der Injektionsstelle die häufigste unerwünschte Nebenwirkung waren (25).

Olpasiran ist eine siRNA, die Lp(a)-Werte bei Patienten mit ASCVD und erhöhtem Lp(a) dosisabhängig (70,5 % bis 100 %) senkt; die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Olpasiran-Behandlung waren Reaktionen an der Injektionsstelle (26). In zwei laufenden Studien werden die Auswirkungen von Pelacarsen oder Olpasiran auf das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse untersucht (NCT04023552, NCT05581303).
SLN360 schliesslich ist eine weitere siRNA, die in einer Phase-1-Studie nachweislich den Lp(a)-Spiegel senkt (17). Experten schlagen vor, dass Lp(a) einmal im Laufe des Lebens gemessen werden sollte (24).

Triglyzeride

Triglyzeride (TG) sind ein wichtiger Faktor bei der Atherosklerose. Obwohl Studien widersprüchliche Beobachtungen geliefert haben, hat die Genetik eindeutig gezeigt, dass Funktionsverlust-Mutationen in Genen, die mit reduzierten TG-Spiegeln assoziiert sind, auch mit einem reduzierten kardiovaskulären Risiko verbunden sind. Insbesondere ist der klinische Nutzen einer TG-Senkung vergleichbar mit dem einer LDL-C-Senkung pro Einheit ApoB (27). So wurde in der PROMINENT-Studie, in der die Wirkung des seletiven Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors α-Pemafibrat untersucht wurde, die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Hypertriglyceridämie nicht reduziert, obwohl TG und andere Lipide, nicht aber ApoB gesenkt wurden (28). Eine ähnliche Beobachtung stammt aus der STRENGTH-Studie mit EPA+DHA, während in den REDUCE-IT-Studien unter der Therapie mit icosapent ethyl eine signifikante 25 prozentige Verringerung der kardiovaskulären Ereignisse meldete, die mit einer signifikanten Senkung von TG und apoB einherging (29).

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Prof. Dr. med. Isabella Sudano

Hypertonie-, Lipid-, Tabakentwöhnungssprechstunde
Kardiovaskuläre Forschung
Universitäres Herzzentrum, Klinik für Kardiologie
UniversitätsSpital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich

isabella.sudano@usz.ch

Consulting fees, travel grant and honoraria paid to the University of Zürich from: Amgen, Amaryn, Astra Zeneca, Daiichi Sankio, Medtronic, MSD, Novartis, Recordati, Sanofi und Servier.

◆ Die Senkung von LDL-C und apoB ist entscheidend für den klinischen Nutzen. Es besteht eine klare lineare Beziehung zwischen der Senkung der atherosklerotischen Lipoproteine und der Verringerung des kardiovaskulären Risikos: je niedriger, desto besser, je früher, desto besser.
◆ Der Einsatz von Kombinationstherapien, die auf verschiedene Wirkmechanismen abzielen, kann die Wirksamkeit der Behandlung erhöhen und die Nebenwirkungen der einzelnen Medikamente minimieren.
◆ Bei Patienten, die Statine nicht vertragen, sollte der Einsatz von Ezetimibe, Bempedoinsäure und PCSK9-Inhibitoren empfohlen werden.
◆ Familiäre Hypercholesterinämie ist ein sehr wichtiger Risikofaktor, der immer noch unterdiagnostiziert wird.

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