Die Bedeutung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit der unteren Extremitäten (PAVK) für ein sehr hohes kardiovaskuläres Risiko wurde in den letzten Jahren zunehmend erkannt. Neben der Optimierung der vaskulären Hauptrisikofaktoren (arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie, Diabetes mellitus und Rauchen) ist die antithrombotische Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern und Antikoagulanzien essenziell, wobei ihr erst in den aktuellen ESC Leitlinien erstmals ein eigenes Kapitel gewidmet wurde. Die aktuellen Empfehlungen, sowie neue Erkenntnisse sollen im Folgenden zusammengefasst werden.

Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK) bezeichnet eine Einschränkung der Durchblutung der die Extremitäten versorgenden Arterien bzw. seltener der Aorta. Dies kann durch eine Gefässstenose oder einen Gefässverschluss bedingt sein und ist in > 95% der Fälle atherosklerotisch bedingt (1).
Die Prävalenz der PAVK bei über 75-Jährigen wird auf > 15% geschätzt, wobei mehr als 60% dieser Patienten zusätzlich eine koronare Herzkrankheit (KHK) aufweisen und nach 5 Jahren 20% der symptomatischen Patienten (Fontaine Stadium II) einen Herzinfarkt oder einen Schlaganfall erleiden, bei einer kardiovaskulären Mortalität von 10-15% (2). Die Langzeitprognose von PAVK-Patienten ist signifikant schlechter als die von KHK Patienten (3). Nach 3 Jahren erleiden 40% der PAVK-Patienten ein kardiovaskuläres Ereignis (Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod oder Rehospitalisation aufgrund eines vaskulären Ereignisses) gegenüber 30% und 28% bei KHK- bzw. CAVK-Patienten (4).
Neben der Revaskularisation sind die Optimierung der vaskulären Hauptrisikofaktoren, von arterieller Hypertonie, Hypercholesterinämie, Diabetes mellitus und Rauchen sowie die antithrombotische Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern und Antikoagulanzien als Teil des «Best Medical Treatment» wichtig (Empfehlungsgrad Ia). Allerdings ist der Anteil der optimal behandelten Patienten mit PAVK deutlich geringer als der von Patienten mit KHK (5).
Die beiden aktuellsten internationalen Leitlinien zu Diagnostik und Therapie der PAVK sind die der American Heart Association (AHA) und des American College of Cardiology (ACC) (6) sowie die der European Society of Cardiology (ESC) (7), welche 2016 bzw. 2017 letztmalig überarbeitet wurden. Erst in der aktuellsten Leitlinie der ESC wurde der antithrombotischen Therapie ein eigenes Kapitel gewidmet.

Thrombozytenaggregationshemmung

In Studien wurden unterschiedliche Substanzen zur Thrombozytenaggregationshemmung bei PAVK-Patienten getestet: der Cyclooxygenase-Inhibitor Acetylsalicylsäure (ASS), die P2Y12 Antagonisten Clopidogrel (Thienopyridinderivat) und Ticagrelor (Cyclopentyl-triazolopyrimidin) sowie der Proteinase-aktivierte Rezeptor-1-Inhibitor Vorapaxar (trizyklisches 3-Phenylpyridin-Derivat) (8).
Die beste Evidenz gibt es für ASS bei Patienten mit symptomatischer PAVK (Fontaine Stadium ≥II) zur Prävention von kardiovaskulären Ereignissen (9). In einer Metaanalyse wurden 18 Studien mit insgesamt 5296 PAVK-Patienten analysiert, welche ASS mit oder ohne Dipyridamol einnahmen. In der Subgruppe von 3019 Patienten, die eine ASS-Monotherapie einnahmen bzw. in der entsprechenden Kontrollgruppe waren, zeigte sich eine nicht signifikante relative Risikoreduktion um 0.75% (95% CI [0.48-1.18]) der kardiovaskulären Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärer Mortalität). Eine signifikante relative Risikoreduktion um 0.64% (95% CI [0.42-0.99]) zeigte sich lediglich für Schlaganfälle (10). Für asymptomatische Patienten mit isolierter PAVK konnte in einer Populationsstudie mit 3350 asymptomatischen Menschen mit einem ABI ≤ 0.95 keine signifikante Reduktion der primären Endpunkte initialer Myokardinfekt oder Schlaganfall oder Revaskularisation (HR 1.03; 95% CI [0.84-1.27]) gezeigt werden (11). Eine post-hoc Analyse der CAPRIE-Studie der 5795 Patienten mit symptomatischer PAVK (Fontaine Stadium ≥II) zeigte, dass Clopidogrel gegenüber ASS eine signifikante Reduktion von Schlaganfällen, Myokardinfarkten und kardiovaskulärer Mortalität brachte (RR 8.7 %; 95% CI [0.3-16.6]; p = 0.043) (12).
Für Ticagrelor konnte im Vergleich mit Clopidogrel in der EUCLID-Studie keine signifikante Verminderung der kardiovaskulären Ereignisrate (kardiovaskuläre Mortalität, Myokardinfarkt und Schlaganfall) (HR 1.02; 95% CI [0.92-1.13]; P = 0.65) oder der Rate akuter Beinischämien gezeigt werden (HR 1.03; 95% CI [0.79-1.33]; P = 0.85) (13).
Es gibt keine Studie, die die Überlegenheit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS und Clopidogrel getestet hat. Lediglich eine post-hoc Analyse der 3096 Patienten mit symptomatischer (Fontaine Stadium ≥ II) und 258 Patienten mit asymptomatischer (Fontaine Stadium = I) PAVK der CHARISMA-Studie zeigte eine Reduktion der Myokardinfarkte (2.3% vs. 3.7%; HR 0.63; 95% CI [0.42-0.96]; P = 0.029) ohne Reduktion anderer vaskulärer Ereignisse bei jedoch erhöhter Rate an leichten Blutungen (16.5% vs. 20.1%; HR 0.81; 95% CI [0.68-0.95]; P = 0.011) (14). Bei Patienten mit bekannter KHK hingegen sollte eine verlängerte duale Thrombozytenaggregationshemmung entsprechend der diesbezüglichen Leitlinien erwogen werden, mit jährlicher Reevaluation (15).Vorapaxar, konnte bei 26449 Patienten mit anamnestischem Myokardinfarkt, Schlaganfall oder PAVK zusätzlich zur Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS oder Clopidogrel zwar keine Verbesserung bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse (kardiovaskuläre Mortalität, Myokardinfekte, Schlaganfälle oder Revaskularisation) zeigen (11.2% vs. 12.4%; HR 0.88; 95% CI [0.82-0.95]; P = 0.001) (16), führte jedoch bei den 3787 Patienten mit symptomatischer PAVK zu einer signifikanten Reduktion des Risikos für akute Beinischämien um 41% (HR 0.58; 95% CI [0.39-0.86]; P = 0.006) (17). Dem gegenüber stand ein Anstieg der moderaten bis schweren Blutungen (4.2% vs. 2.5%; HR 1.66; 95% CI [1.43-1.93]; P< 0.001) mit Verdopplung der intrakraniellen Blutungen (1.0% vs. 0.5%; P< 0.001) (16).
Zusammenfassend fanden somit nur ASS und Clopidogrel Eingang in die aktuellen Leitlinien und werden als gleichwertige Therapieoptionen für alle symptomatischen PAVK-Patienten im Fontaine Stadium ≥ II (Empfehlungsgrad Ia) empfohlen, wobei in der AHA-Leitlinie die Thrombozytenaggregationshemmung bei asymptomatischen PAVK-Patienten, im Fontaine Stadium I, mit einer IIa Empfehlung genannt wird, während sie in der ESC-Leitlinie mit einem Empfehlungsgrad III nicht mehr empfohlen wird.

Antithrombotische Therapie nach Bypass-Chirurgie

In Bezug auf die Offenheitsrate nach peripherer Bypasschirurgie liegen vor allem zu ASS und Vitamin-K-Antagonisten (VKA) Daten vor. Die Datenlage bezüglich der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) ist noch nicht konklusiv. Daten einer Metaanalyse zeigen eine signifikant bessere Offenheitsrate für einfache Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS im Vergleich zu Placebo (18). In der Dutch Bypass Oral Anticoagulants or ASS Study zeigte sich kein Unterschied der Offenheitsraten infrainguinaler Bypässe zwischen ASS und VKA unabhängig der Lokalisation der distalen Anastomose. In Abhängigkeit vom Bypassmaterial ergaben sich jedoch signifikant bessere Offenheitsraten für infragenuale autologe Venenbypässe unter VKA (HR 0.71, 95% CI [0.5-1.02]) und für infragenuale autoplastische Venenbypäasse unter ASS (HR 1.32, 95% CI [0.81-2.15]) (19). Im Vergleich einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung mit einer Kombinationstherapie aus Clopidogrel und VKA, zeigte sich eine signifikant höhere Offenheitsrate unter VKA und Clopidogrel auch im Langzeitverlauf, jedoch ohne Effekt auf die Rate an kardiovaskulären Ereignissen bei deutlich häufigeren Blutungskomplikationen, wenngleich sich eine statistische Signifikanz nur bei Minor-Blutungen zeigte (20). Im CASPAR Trial ergab sich ein signifikant besseres Outcome (Bypassverschluss/-Revaskularisation, Major-Amputationen, Tod) der Patienten mit dualer Thrombozytenaggregationshemmung (Clopidogrel + ASS) gegenüber Patienten mit Monotherapie ASS bei Patienten nach Anlage von infrainguinalen alloplastischen im Vergleich zu autologen Venenbypässen (HR, 0.65; 95% CI, 0.45-0.95; P = .025), ohne signifikanten Anstieg von grösseren Blutungskomplikationen.
In der ESC-Leitlinie wird primär eine einfache Thrombozytenaggregationshemmung nach Bypasschirurgie empfohlen, wobei eine therapeutische Antikoagulation mit VKA erwogen werden kann, insbesondere bei Einsatz von infragenualen autologen Venenbypässen oder Bypässen mit hohem Okklusionsrisiko (1-Gefässversorgung am Unterschenkel) (21) (Abb.1). Die Behandlung infragenualen alloplastischen Venenbypässen erhält eine Grad IIb Empfehlung zur Behandlung mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung.

Antithrombotische Therapie nach endovaskulärer Revaskularisation

Postinterventionell wurde in den vorliegenden Studien für 2-12 Monate nach endovaskulärer Revaskularisation eine duale Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS und Clopidogrel durchgeführt (22) (23), wobei eine Empfehlung für eine duale Thrombozytenaggregationshemmung für mindestens einen Monat (stentunabhängig, i.e. «bare metal» oder «drug eluting» Stent) durch die ESC ausgegeben wird (Abb. 1).
Nach infragenualen Interventionen wird häufig über eine variable Dauer eine duale Thrombozytenaggregationshemmung durchgeführt, ohne dass es diesbezüglich spezifische Daten gibt (7).
Ältere Daten zur alleinigen therapeutischen Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten konnten keine verbesserten Offenheitsraten zeigen bei deutlichem Anstieg an Blutungskomplikationen (24, 25, 26). Auch in Bezug auf die Rate an kardiovaskulären Ereignissen (kardiovaskuläre Mortalität, Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskuläre Mortalität, akute koronare oder periphere Ischämien) zeigte sich unter einer Kombinationstherapie von ASS oder Clopidogrel mit Warfarin gegenüber einer Monotherapie mit ASS oder Clopidogrel keine signifikante Verbesserung (15.9% vs. 17.4%, 95% CI [0.74-1.12]; P = 0.37), bei gleichzeitiger Zunahme lebensbedrohlicher Blutungen (4.0% vs. 1.2%; 95% CI [1.84-6.35]; P< 0.001) und tödlicher Blutungen (27).
In der aktuell noch laufenden VOYAGER PAD Studie wird der Effekt einer low-dose Antikoagulation mit dem oralen Faktor-Xa-inhibitor Rivaroxaban 2.5 mg 2 x täglich zusätzlich zur Thrombozytenaggregationshemmung mit ASS bei PAVK-Patienten nach endovaskulärer Revaskularisation untersucht (28).

Antithrombotische Therapie bei Indikation zur langfristigen therapeutischen Antikoagulation

Bei stabiler PAVK besteht bei gesicherter Indikation zur oralen Antikoagulation, z.B. nicht-valvuläres Vorhofflimmern, St. n. mechanischem Herzklappenersatz, stattgehabte venöse Thromboembolien, die Möglichkeit der Monotherapie mit einem oralen Antikoagulans. Hierbei sollten zusätzlich bestehende Indikationen für eine additive Thrombozytenaggregationshemmung, z.B. KHK, kritisch geprüft werden.
Bei Patienten mit erfolgter peripherer endovaskulärer Revaskularisation sollte in Abwägung des Blutungsrisikos eine zusätzliche antithrombotische Therapie mit ASS oder Clopidogrel erfolgen. Dabei sollte die Dauer dieser Kombinationstherapie (Thrombozytenaggregationshemmer + Antikoagulans) so kurz wie möglich sein (1 Monat) (15). Auf eine Thrombozytenaggregationshemmung sollte bei hohem klinischen Blutungsrisiko ggf. verzichtet werden. Eine Tripletherapie (duale Thrombozytenaggregationshemmung + Antikoagulans) sollte aufgrund des hohen Blutungsrisikos – ausser ggf. bei Stenting der Unterschenkelarterien oder komplexen Läsionen mit hohem lokal thrombotischem Risiko und kritischer Abwägung – nach Möglichkeit vermieden werden (29) (Abb. 2).

Ausblick

Während der Erstellung der aktuellen ESC-Leilinien lagen die Ergebnisse der kürzlich beendeten COMPASS-Studie (Cardiovascular OutcoMes for People Using Anticoagulation StrategieS) noch nicht vor und konnten noch nicht berücksichtigt werden (5) (30). In dieser Studie wurden Patienten mit stabiler KHK und/oder PAVK randomisiert zur Behandlung einer Kombinationstherapie aus ASS 100 mg 1 x täglich und Rivaroxaban 2.5 mg 2 x täglich versus Monotherapie mit ASS 100 mg 1 x täglich bzw. Monotherapie mit Rivaroxaban 5 mg 2x täglich. In der Subanalyse der 7470 PAVK-Patienten zeigte sich im Vergleich der Kombinationstherapie mit der ASS-Monotherapie eine signifikante Senkung der kardiovaskulären Ereignisse innerhalb eines kombinierten Endpunktes (Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod) um 28% (HR 0.72, 95% CI 0.57–0.90, p = 0.0047) sowie der schweren ischämischen Extremitätenereignisse (akute Ischämie, chronische Ischämie mit Revaskularisation, Major Amputationen) um 46% (HR 0.54 95% CI 0.35–0.82, p = 0.0037) (31). Zwar zeigte sich eine signifikante Zunahme schwerer Blutungskomplikationen, allerdings nicht der tödlichen oder kritischen Organblutungen. Pro 1000 behandelte Patienten werden im Rahmen des kombinierten Therapieregimes im Vergleich mit der ASS-Monotherapie 27 kardiovaskuläre Ereignisse verhindert auf Kosten einer tödlichen und einer kritischen Organblutung.