Hintergrund

Bei Patienten mit chronisch koronarer Herzkrankheit, die keine Hauptstammstenose oder schwere koronare Dreigefässerkrankung haben, ist eine primär invasive Strategie einer primär medikamentösen Behandlungsstrategie mit einer Intervention nur bei Versagen der medikamentösen Therapie prognostisch nicht überlegen. Die Revaskularisation hat aber immer zu einer symptomatischen Verbesserung geführt. In der 2018 publizierten ORBITA Studie wurde bei Patienten mit Eingefässerkrankung unter maximaler anti-anginöser Therapie untersucht, ob eine perkutane koronare Intervention mit Stenteinlage (PCI), verglichen mit einer Scheinintervention, eine weitere Verbesserung bringt. In der ORBITA-Studie verbesserte die PCI zwar die Ischämie und die Angina pectoris, aber die Leistungsfähigkeit auf dem Fahrradergometer nahm nicht signifikant zu (1, 2). Daraus wurde abgeleitet, dass die PCI einen grossen Placebo-Effekt habe und keinen Vorteil gegenüber einer rein medikamentösen Therapie der KHK bringe. Das gleiche englische Forschungskonsortium hat nun die ORBITA-2 Studie publiziert, welche den Effekt einer PCI bei Patienten untersuchte, welche ohne anti-anginöse Therapie Symptome hatten und bei denen nach einer PCI oder Scheinintervention die anti-anginöse Therapie wieder gestartet wurde. Die Ergebnisse widersprechen der ersten ORBITA-Studie und zeigen, dass die PCI der medikamentösen anti-anginösen Therapie in der Verbesserung der Symptome, der Leistungsfähigkeit und der Lebensqualität überlegen ist (3).

Überraschende Studienanlage

Die ORBITA-2 Studie war eine doppel-blinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie, welche die PCI gegen eine Schein­intervention verglich. Zwei Wochen vor der Randomisation wurden alle anti-anginösen Medikamente abgesetzt, sofern sie nicht wegen einer anderen Indikation wie Vorhofflimmern oder Hypertonie (Beta-blocker, Kalziumantagonisten) gegeben werden mussten. Die cholesterinsenkende und anti-thrombotische Therapie wurde weitergeführt. Im Median nahmen die Patienten ein anti-anginöses Medikament täglich ein, welches sie zwei Wochen vor der Intervention absetzen mussten. Wenn die Patienten in der zweiwöchigen «Run-in»-Phase keine Beschwerden mehr hatten, wurden sie nicht in die Studie aufgenommen. Dies war wichtig, weil in der vorausgegangenen ORBITA Studie mehr als 20% der Patienten keine Beschwerden hatten (1), was in der damaligen Studie die Inter­pretation der Resultate stark erschwerte.

Bereits bei der diagnostischen Koronarografie und der Messung der hämodynamischen Signifikanz der Stenosen (mittels FFR) hörten die Patienten über Kopfhörer laute Musik. Vor der Randomisation erhielten sie zusätzlich Benzodiazepine und Opiate in aufsteigender Dosis, bis sie nicht mehr ansprechbar waren und nicht mehr auf taktile Reize reagierten. Bei den zur PCI randomisierten Patienten wurde eine möglichst vollständige Revaskularisation durchgeführt. Bei den zur Scheinintervention randomisierten Patienten wurde die Sedation für 15 Minuten weitergeführt.
Während der 12-wöchigen Nachbeobachtungszeit wurden, wenn nötig, die anti-anginösen Medikamente wieder eingesetzt. Dabei wurde folgende Sequenz empfohlen: Bisoprolol, Nifedipine MR, Isosorbid Mononitrate, Nicorandil, Ranolazine. Mittels einer App auf dem Smartphone dokumentierten die Patienten das Auftreten von pektanginösen Schmerzen und die nötige Medikamenteneinnahme.

Studienpopulation

Eingeschlossen wurden Patienten, welche in der Koronarangiografie oder im Koronar-CT mindestens eine 70%ige Stenose in einem Kranzgefäss aufwiesen und in dessen Versorgungsgebiet eine Ischämie nachgewiesen worden war. Die wichtigsten Ausschlusskriterien waren eine Hauptstammstenose, ein akutes Koronarsyndrom in den letzten sechs Monaten, ein chronischer Totalverschluss des Gefässes, einer bereits durchgemachten Revaskularisation mittels Bypassoperation, Klappenerkrankungen und eine reduzierte links-ventrikuläre Pumpfunktion. 301 Patienten wurden untersucht (151 PCI, 150 Scheinintervention). Im Mittel waren die Patienten 64 Jahre alt, 79% waren Männer, 63% hatten eine Hypertonie, 28% einen Diabetes, 62% einen aktuellen oder sistierten Nikotin­konsum. Die Angina-Beschwerden wurden wie folgt klassfiziert: 4% CCS I, 58% CCS II, 39% CCS III. 80% der Patienten hatten eine Eingefässerkrankung, 17% eine Zweigefässerkrankung und 2% eine Dreigefässerkrankung.

Verblindung und Intervention

Neben der Verblindung der Patienten wurden auch die nachbetreuenden Teams (Pflege und Ärzte) im Spital und die nachbehandelnden Teams nicht informiert, ob eine Intervention durchgeführt wurde. Sie waren also ebenso verblindet, wie die Patienten. In der Interventionsgruppe wurde im Median zwei medikamentös beschichtete Stents mit einer Stentlänge von 42 mm eingesetzt. In 69% wurde ein intravaskuläres Imaging durchgeführt. Bis auf zwei der 151 Patienten konnte eine vollständige Revaskularisation erreicht werden. Bei den beiden nicht behandelten Patienten fand sich eine diffuse Sklerose des Kranzgefässes. Sie wurden medikamentös weiterbehandelt.

Resultate

Der primäre Endpunkt der Studie war ein Angina-Score, der zum einen die Anzahl von Angina-Episoden, zum anderen die Anzahl von neu eingesetzten anti-anginösen Medikamenten und auch das Auftreten eines akuten Koronarsyndroms einschloss. Dieser Angina-Score war signifikant niedriger in der PCI-Gruppe, als in der Gruppe der Scheinintervention (2,9 vs. 5,6, OR 2.21 (95% Konfidenzintervall 1,41-3,47;P<0.001)). Alle sekundären Endpunkte wie die Anzahl Angina Episoden, die Ergometriezeit, die CCS Klasse, die Lebensqualität, die Leistungsfähigkeit waren zum Teil hochsignifikant verbessert in der PCI-Gruppe. Nicht überraschend hatte auch die Ischämie in der PCI-Gruppe deutlich abgenommen, während die anti-anginöse Therapie auf den Ischämie-Score praktisch keinen Effekt hatte. Die PCI ging bei vier Patienten einher mit einem peri-interventionellen Myokardinfarkt. In der Gruppe der Scheinintervention erlitten sechs Patienten im Verlauf der zwölf Wochen einen spontanen Myokardinfarkt. In der PCI-Gruppe trat kein Spontaninfarkt auf. In beiden Gruppen verstarb kein Patient.

Konklusion

In der stabilen koronaren Herzkrankheit verbesserte die PCI die Angina-Symptome und den Gesundheitszustand der Patienten verglichen mit einer Placebo-Intervention.

Interpretation und Kommentar

Die ORBITA-2 Studie fokussierte auf die Verbesserung der Symptome und der Lebensqualität und konnte zeigen, dass die PCI kein Placebo ist, sondern einen vorteilhaften Effekt bietet. Die PCI ist eine gute Therapie der Angina pectoris bei Vorliegen einer Koronarischämie. Damit setzen die Resultate der ORBITA-2 Studie die Richtlinien der Fachgesellschaften in Frage, welche eine Revaskularisation nur nach maximalem Ausbau der medikamentösen Therapie empfehlen (4, 5). Das Vorenthalten einer wirksamen Therapie gegen pektanginöse Beschwerden ist in der Tat medizinisch schwer vertretbar. Ein Umdenken haben nicht zuletzt Patientenorganisationen gefordert, welche den alleinigen Fokus auf prognostische Faktoren bemängelten und ein stärkeres Gewicht der Effekte einer Intervention auf die für Patienten wichtigen Symptome und Lebensqualität forderten (6). Die Entscheidung über einen Ausbau der anti-anginösen Therapie versus einer invasiven Abklärung und eventuelle PCI sollte auf jeden Fall zusammen mit dem Patienten gefällt werden.

Bei all dem Enthusiasmus über die Resultate der ORBITA-2 Studie darf nicht vergessen werden, dass die koronare Herzkrankheit mehr ist als einfach eine Stenose in einer Kranzarterie, die behoben werden kann. Neben diskreten behandelbaren Stenosen liegt häufig auch eine diffuse Koronarsklerose und andere Störungen der Vasomotion und der kleinen Gefässe vor, welche dazu beitragen, dass auch nach erfolgreicher PCI Symptome verbleiben. Eine PCI ergänzt, aber ersetzt nicht die medikamentöse Therapie.