Typ 2-Diabetes geht mit erheblichem Risiko für Gefässerkrankungen einher, und Typ 2-Diabetiker sterben zwei- bis viermal häufiger an kardiovaskulären Ereignissen (1). Kardiovaskuläre Erkrankungen sind für 70% der Todesfälle bei Typ 2-Diabetes verantwortlich (2). Die Niere ist in der Regel das erste Endorgan, das durch Diabetes geschädigt wird (3). Dabei spielen zwei in der Praxis einfach zu messende Parameter, welche früh im Krankheitsverlauf erfasst werden sollen, eine prognostisch entscheidende Rolle: Mikroalbumin und Serum-Kreatinin.

Die Mikroalbuminurie (MAU) ist bei Typ 2-Diabetikern primär ein Marker des ubiquitären Endothelschadens, so wie auch bei nicht-diabetischen kardiovaskulären Patienten (4). «Harte» kardiovaskuläre Endpunkte wie Gesamtmortaliät, kardiovaskuläre Mortalität, Myokardinfarkt und Hirnschlag nehmen bei progredient ansteigender MAU kontinuierlich zu (5). Bei Typ 2-Diabetes ist die MAU zudem eng mit den Komponenten des bei Typ 2-Diabetikern häufigen metabolischen Syndroms assoziiert (6).
Eine hohe Albuminurie/Proteinurie ist zudem direkt nephrotoxisch (7). Eine renale Dysfunktion wirkt enorm atherogen und ist mit signifikant erhöhtem kardiovaskulärem Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko assoziiert (zitiert in 7, 8). In einer Studie mit mehr als 1 Million Amerikanern stieg das Mortalitätsrisiko pro 100 Patientenjahre von 0.76 bei einer eGFR > 60 auf 4.76 bei eGFR 30-44 und erreichte 14.1 bei einer eGFR < 15 ml/min./1.73 m2 (9). Damit öffnet uns die Niere über die Parameter Serumkreatinin und MAU den Blick auf das integrale kardiovaskuläre Risiko (Abbildung 1).
In neuerer Zeit sind mit den SGLT2-Hemmern Medikamente zur Therapie des Typ 2-Diabetes verfügbar, welche überwiegend via Nephroprotektion kardioprotektiv wirken und entsprechende «harte» kardiale Endpunkte in randomisierten Studien signifikant vermindern. Die Wirkmechanismen und therapeutischen Effekte werden im Folgenden genauer dargestellt.

SGLT2-Hemmer

Pathophysiologie

SGLT2 steht für Sodium-GLucose-Co-Transporter 2. Diese Transportproteine vermitteln in den proximalen Nierentubuluszellen die Rückresorption von glomerulär filtriertem Natrium und von Glukose (10). Eine entscheidende Wirkung dieser Co-Transporter ist die Beeinflussung der renalen Haemodynamik via tubulo-glomerulären Feedback (TGF). Wie in Abbildung 2A dargestellt, liegen die Zellen der Macula densa im frühen distalen Tubulus dem zuführenden Blutgefäss (afferente Arteriole) der Glomerula direkt an. Sie wirken als Chemorezeptoren, welche die Natrium- und Chloridkonzentration im frühen distalen Tubulus sensen und dementsprechend den Tonus der afferenten Arteriole regulieren. Bei Diabetes mellitus mit konstant vermehrter Filtration von Glukose wird im frühen Stadium SGLT2 hochreguliert, was zu einer gesteigerten Rückresorption sowohl von Glukose als auch Natrium führt (Abbildung 2B). Damit sinkt im frühen distalen Tubulus die Natriumkonzentration, was als «Natriumstau» gesenst wird. Zur Steigerung der Natriumausscheidung wird via TGF der Tonus der afferenten Arteriole gesenkt, so dass der intra-
glomeruläre Druck und die Filtration zunehmen – Hyperfiltration und intraglomeruläre Hypertonie (11, 12). Wie seit den Arbeiten von Brenner et al. (13) bekannt, führt dies langfristig zur Vernarbung/Schädigung der Glomerula mit Zunahme von Niereninsuffizienz und Proteinurie.
SGLT2-Hemmer sind die ersten Antidiabetika, die primär renal wirken. Durch Hemmung der proximal-tubulären Natriumrückresorption wird mehr Natrium nach distal angeliefert. Die Macula densa-Zellen nehmen dies als «Natriumverlust» wahr mit Folgen für den Kreislauf (Blutdruckabfall). Via TGF wird der Tonus der afferenten Arteriole hochreguliert, so dass der intraglomeruläre Druck abgesenkt und die schädigende Wirkung der Hyperfiltration reduziert wird (12).
Die Situation bezüglich Glukose ist in Abbildung 3 dargestellt: normalerweise werden 97% der Glukose proximal-tubulär durch SGLT2, die restlichen 3% weiter distal durch SGLT1 rückresorbiert (11). Unter SGLT2-Hemmung wird die Rückresorption proximal vollständig gehemmt, so dass mehr distal SGLT1 hochreguliert und ca. 40% der filtrierten Glukose rückresorbiert werden. Somit scheiden die Nieren jetzt 60% der filtrierten Glukose aus (11). Anhand eines hypothetischen Fallbeispiels zeigt Abbildung 3 auf, was dies konkret bedeutet und wie die in Studien beobachtete Gewichtsreduktion erklärt werden kann.

Halten randomisierte Studien den pathophysiologischen Erwartungen stand?

Bis März 2019 sind 3 grosse, prospektive, doppelblind-randomisierte Studien zur Therapie mit SGLT2-Hemmern bei Typ 2-Diabetes publiziert worden (14-16). Insgesamt wurden 34322 Typ 2-Diabetiker eingeschlossen, davon 35% Frauen; das Durchschnittsalter in allen Studien betrug 63.5 Jahre (17). Alle Patienten erhielten zusätzlich zur etablierten medikamentösen Therapie entweder Placebo oder einen SGLT2-Hemmer, die mittlere Beobachtungsdauer lag zwischen 2.4 und 4.2 Jahren (17). Der primäre Endpunkt in allen 3 Studien war MACE (major adverse cardiovascular events, d.h. Herzinfarkt, Hirnschlag, kardiovaskulärer Tod).
In der EMPA-REG-Studie (14) wurden 7020 Typ 2-Diabetiker entweder mit 10 oder 25 mg Empagliflozin pro Tag oder Placebo behandelt. Alle Patienten hatten bei Studieneinschluss etablierte kardiovaskuläre Krankheiten, womit eine sekundärpräventive Situation vorlag. Im CANVAS-Studienprogramm (15) wurden 10142 Typ 2-Diabetiker mit 100 oder 300 mg Canagliflozin pro Tag oder Placebo behandelt. Kardiovaskuläre Krankheiten lagen bei 66% vor, so dass die Intervention bei 34% primärpräventiv war (15). In der DECLARE-TIMI 58-Studie (16) wurden 17160 Typ 2-Diabetiker mit Placebo oder 10 mg Dapagliflozin pro Tag behandelt. Bei 41% lag bereits eine kardiovaskuläre Krankheit vor, womit 59% primär-präventiv behandelt wurden (16).
Die Tabelle 1 fasst die untersuchten Endpunkte für alle 3 Studien zusammen. Der primäre MACE-Endpunkt wurde in der DECLARE-TIMI 58 - Studie nur tendenziell vermindert. Eine Meta-Analyse aller 3 Studienprogramme wies nach (17), dass der MACE-Endpunkt nur bei sekundärpräventiv behandelten Typ 2-Diabetikern signifikant reduziert wurde, nicht aber in der primärpräventiven Situation. Der Einschluss von primärpräventiv behandelten Diabetikern erklärt auch, warum Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Mortalität im CANVAS-Programm und in der DECLARE-TIMI 58-Studie im Gegensatz zu EMPA-REG nur tendenziell vermindert wurden.
In allen 3 Studien verminderten SGLT 2-Hemmer die Anzahl Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz, wobei diese Pathologie bei schon stärker fortgeschrittener Niereninsuffizienz (eGFR < 60 ml/min./ 1.73 m2) mit 40% am meisten reduziert wurde (17). Der kombinierte sekundäre renale Endpunkt (Verschlechterung der Nierenfunktion, terminale Niereninsuffizienz, renaler Tod) trat unter SGLT2-Hemmern signifikant weniger häufig auf, am ausgeprägtesten – Reduktion um 56% – bei frühzeitiger Intervention (eGFR > 90 ml/ml/1.73 m2) (17). Die neulich publizierte CREDENCE-Studie an 4401 Typ 2-Diabetikern mit manifest proteinurischer Nephropathie (eGFR 30-90 ml/min./1.73 m2) wies erstmals nach, dass der kombinierte primäre, spezifisch renale Endpunkt (terminale Niereninsuffizienz, Verdoppelung des Serumkreatinins, renaler Tod) durch Canagliflozin um 34% gesenkt werden kann (18). Eine jüngst publizierte, auf den Wirkmechanismus ausgerichtete Analyse von Blutproben eines früheren Trials wies nach, dass Canagliflozin im Vergleich zum Sulfonylharnstoff Glimepirid zu einer signfikanten Senkung proinflammatorischer (TNF1-Rezeptor, Interleukin-6) und fibrotischer (Matrix-Metalloproteinase 7, Fibronectin 1) Marker führt (19), so dass auch direkte molekulare Effekte zur Nephroprotektion beizutragen scheinen.
In EMPA-REG, CANVAS und DECLARE (14-16) waren als schwer beurteilte Nebenwirkungen unter SGLT2-Hemmern seltener als unter Placebo. Signifikant gehäuft gegenüber Placebo waren demgegenüber Genitalinfekte bei Männern und Frauen, nicht aber Harnwegsinfekte (14-16). Seltener als unter Placebo waren Episoden von akuter Niereninsuffizienz (14-16).

Fazit SGLT2-Hemmer

Die Effekte von SGLT2-Hemmern lassen sich wie folgt zusammenfassen:
• in grossen prospektiven, doppelblind-randomisierten Studien reduzieren SGLT2-Hemmer den primären Endpunkt (MACE) bei Typ 2-Diabetikern mit etablierten kardiovaskulären Krankheiten (Sekundärprävention), nicht aber ohne etablierte
kardiovaskuläre Krankheiten (primäre Prävention) (17).
• SGLT2-Hemmer sind im Vergleich zu andern oralen Antidiabetika besonders geeignet bei Typ 2-Diabetikern mit Herzinsuffizienz und bei bestehender Albuminurie/Nephropathie (20). Canagliflozin reduziert spezifisch bei vorbestehender proteinurischer Nephropathie das Risiko von terminaler Niereninsuffizienz und renalem Tod (18).
• Gemäss Verma et al. (19) sollten SGLT2-Hemmer sogar grossmehrheitlich bei Typ 2-Diabetikern nach Metformin als First-Line-Therapie eingesetzt werden, unabhängig vom Vorhandensein von Atherosklerose, chronischer Nephropathie oder Herzinsuffizienz.