Low Density Lipoproteine (LDL) spielen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung der Atherosklerose. Sie sind aber nicht der einzige Treiber in der Atherogenese und damit der Ursache von Herzinfarkt und Schlaganfall. Alter und Geschlecht, die Familienanamnese, Rauchen, Hypertonie und Diabetes sind weitere wichtige Risikofaktoren. Die Erfassung des globalen kardiovaskulären Risikos beinhaltet daher die Bestimmung der Gesamtheit dieser Risikofaktoren. Während das Alter und das Geschlecht, sowie die Familienanamnese nicht veränderbare Risikofaktoren sind, lassen sich die übrigen Risikofaktoren verändern. Der folgende Beitrag befasst sich mit dem Risikofaktor LDL-Cholesterin (LDL-C), mit der Beziehung zwischen LDL-C-Konzentration und kardiovaskulären Erkrankungen und mit den therapeutischen Möglichkeiten der LDL-C-Senkung.

LDL-C und kardiovaskuläres Risiko

Die Therapie erhöhter LDL-C-Werte hat mir der Einführung der Statine erstmals eine Senkung des kardiovaskulären Risikos und sogar des Risikos für Gesamttod gezeigt (1).

Dabei hat sich in Studien mit verschieden intensiver Statintherapie und in Mendel’schen Randomisierungsstudien gezeigt, dass je niedriger der LDL-Cholesterinwert ist, desto niedriger das Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis ist. Sowohl in der Primärprävention als auch in der Sekundärprävention besteht ein linearer Zusammenhang zwischen dem erreichten LDL-C-Wert und dem Risiko ein koronares Ereignis zu erleiden.

Diese Erkenntnis aus klinischen Studien mit Statinen und vor allem aus Mendel’ schen Randomisierungsstudien (2) haben zu neuen Guidelines der ESC geführt, die tiefere LDL-Cholesterinwerte empfahlen (3).

Neben der Höhe des LDL-C-Wertes spielt die Dauer der Exposition an erhöhtes LDL-C, die Anzahl sogenannter Cholesterinjahre eine wesentliche Rolle für die Erfassung des kardiovaskulären Risikos (4). In den verschiedenen Scores wird gewöhnlich das Risiko während der nächsten 10 Jahre erfasst. Entscheidend ist aber die Expositionszeit, über die Zeit, so z. B. bei familiärer Hypercholesterinämie von Geburt an. Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie sollten möglichst früh erfasst und therapiert werden.

Ein weiterer wichtiger Faktor ist die Therapieadhärenz. Die verschiedenen Therapien haben nur eine Wirkung, wenn man sie befolgt.

Zielerreichung durch Kombinationstherapie

Tiefere LDL-Cholesterinwerte bedingen neue Formen der lipidsenkenden Therapie. Die Therapie mit einem hochintensiven Statin kann zu einer LDL-Cholesterinsenkung um ca. 50 % führen. Mit der Verdoppelung der Statindosis lässt sich der LDL-Cholesterinwert lediglich um zusätzliche 6 % senken. Neben den Statinen, die durch Hemmung der HMG CoA Reduktase die Cholesterinsynthese in der Leber hemmen, hat sich Ezetimibe, ein Hemmer der Cholesterinabsorption, etabliert. Ezetimibe senkt LDL-Cholesterin um ca. 20 %, was einer dreifachen Verdoppelung einer Statindosis gleichkommt. Die Kombination einer Statintherapie mit Atorvastatin 10 mg plus 10 mg Ezetimibe entspricht einer LDL-Senkung mit 80 mg Atorvastatin (5).

Ein weiteres Prinzip der LDL-Senkung ist die Therapie mit einem Hemmer von PCSK9. In der Gegenwart von PCSK9 werden die LDL-Rezeptoren in der Leber abgebaut und können nicht auf die Oberfläche rezirkulieren. Wird PCSK9 inhibiert, werden die LDL-Rezeptoren nicht abgebaut und rezirkulieren auf die Zelloberfläche, wo sie LDL binden und in die Leber aufnehmen, wo es abgebaut wird. PCSK9 Hemmer senken LDL-Cholesterin ähnlich wie die Statine um ca. 50 %. Die Kombination Statine plus PCSK9 plus Ezetimibe erlaubt eine ca. 85 %ige LDL-Senkung, wie in den Studien FOURIER und ODYSSEY OUTCOMES gezeigt wurde (6, 7). Während diese beiden Studien mit monoklonalen Antikörpern gegen PCSK9 durchgeführt wurden, ist seit kürzerer Zeit ein PCSK9-Hemmer auf der Basis von siRNA (Inclisiran, LEQVIO®) zugelassen. Mit Leqvio® lässt sich der LDL-Cholesterinwert über ein halbes Jahr mit einer einzigen Injektion um ca. 50 % senken (8).

Bempedoinsäure – eine sinnvolle Erweiterung der Lipidsenkenden Therapie

Bempedoinsäure ist ein Prodrug, welches in der Leber durch das Enzym Very long chain acyl-CoA-synthetase 1 (ACSVL 1) in seine aktive Form (Bempedoyl-CoA) umgewandelt wird. (9). Dieses Enzym ist im Skelettmuskel nicht aktiv. Die aktivierte Bempedoinsäure hemmt die Adenosintriphosphat-Citrat-Lyase, welche Citrat zu Acetyl-CoA umsetzt und damit ein Schlüsselsenzym der hepatischen Cholesterinsynthese darstellt.

Die LDL-Senkung mit Bempedoinsäure liegt bei 20 bis 30 %. Bempedoinsäure wird als Monotherapie eingesetzt bei Patienten, die entweder eine Statin-Intoleranz aufweisen oder bei denen die Statintherapie kontraindiziert ist und bei denen die LDL-Cholesterin-Zielwerte mit Ezetimibe allein nicht erreicht werden können. Die Fix-Kombination Bempedoinsäure plus Ezetimibe (Nustendi®) erlaubt LDL-Cholesterinsenkungen in der Grössenordnung von 30 bis 40 % (10).

Die häufigste muskelbezogene Nebenwirkung, Myalgie, trat bei 4.7 % bzw. 7.2 % der Patienten auf, die Bempedoinsäure bzw. Placebo erhielten. Eine weitere unerwünschte Nebenwirkung ist das mögliche Auftreten von Gicht. Schlussfolgerungen der Autoren: Bempedoinsäure stellt eine sichere und wirksame orale Therapieoption zur Lipidsenkung bei Patienten dar, die Statine nicht vertragen.
Bempedoinsäure (Nilemdo®) ist in Kombination mit einem Statin oder mit einem Statin und anderen lipidsenkenden Therapieprinzipien zugelassen bei Patienten, die mit einer maximal verträglichen Statintherapie die LDL-Cholesterinzielwerte nicht erreichen. Im Gegensatz zu den PCSK9 Hemmern kann Bempedoinsäure durch den Hausarzt verschrieben werden und unterstützt damit die Zielwerterreichung in einem frühen Stadium. Die Kombination Bempedoinsäure, Ezetimibe plus Atorvastatin hat bei Patienten mit Hypercholesterinämie eine signifikante Senkung des LDL-Cholesterins bewirkt, die bei mehr als 90 % der Patienten die Erreichung des durch die Guidelines empfohlenen LDL-Zielwerts erlaubte (11). Bempedoinsäure hat in verschiedenen klinischen Studien nicht nur eine bedeutende Senkung des LDL-C gezeigt, sondern auch eine Senkung des kardiovaskulären Risikos. In der CLEAR Outcomes Studie wurden über 13000 Patienten mit Statinintoleranz und hohem kardiovaskulärem Risiko mit Bempedoinsäure randomisiert und doppelblind behandelt. Die Therapie war mit einem niedrigeren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder koronare Revaskularisation) vergesellschaftet (12).

Fazit

• LDL-Cholesterin stellt einen wichtigen, kausalen kardiovaskulären Risikofaktor dar. Reduktion erhöhter Werte sind eine effektive Massnahme zur Senkung des Risikos für Herzerkrankungen und Schlaganfälle.

• Neben Lebensstilmassnahmen kann eine medikamentöse Senkung des LDL-Cholesterins notwendig sein, dies insbesondere bei familiärer Hypercholesterinämie, sowie bei hohem und sehr hohem Risiko, wenn die entsprechenden Zielwerte ohne Medikamente nicht erreicht werden.

• Für die medikamentöse LDL-C Senkung empfehlen die Leitlinien der ESC primär den Einsatz von Statinen. Wenn hochpotente Statine in maximal verträglicher Dosierung allein nicht ausreichen, können Ezetimibe, Bempedoinsäure oder ein PCSK9-Hemmer (monoklonaler Antikörper gegen PCSK9 oder PCSK9-siRNA [Inclisiran]) zusätzlich verordnet werden.

• Neben der Höhe des LDL-C-Werts spielt die Dauer der Exposition (Cholesterinjahre) eine wichtige Rolle. Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie müssen daher so frühzeitig wie möglich mit einer effizienten Therapie behandelt werden.